The cost of inappropriateness of coagulation testing [I costi dell'inappropriatezza in coagulazione]

Background. Laboratory utilization has steadily increased with a corresponding increase in overall costs; several authors have attempted to measure the impact of inappropriateness on clinical outcomes but data are insufficient. The aim of the study is to assess the cost of inappropriateness of test-ordering behaviour for second-level coagulation tests (hemorrhagic diathesisand thrombophilia). Methods. We reviewed all second-level coagulation testrequests received by our department during a six months period. Clinicians must fill out a specific order form for these kind of tests, containing all informations deemed necessary for the laboratory specialist to evaluatethe appropriateness of the request. We identified all inappropriate requests and counted the numbers and types of all coagulation tests that were not performed during the period. An analysis of the laboratory activity costs was done in order to calculate the global costof each test in our department and to estimate the savings achieved. Results. On a total of 1664 second-level coagulationtest requests, we estimated 150 as completely inappropriate. We found an overall of 295 inappropriate testswhich were not performed. This resulted in an economic saving of 20.000 euro in 6 months. Conclusions. The analysis of cost of our intervention shows the urgent need for a definite and sustained reduction in inappropriate requests of second-level coagulation tests. Even though we estimated only the economic aspect of inappropriate testing, this is also associated with the overuse of diagnostic tests which entailsthe risk of generating erroneous results with potentialnegative consequences on patients' health.

NOTCH1 can initiate NF-κB activation via cytosolic interactions with components of the T cell Signalosome.

T cell stimulation requires the input and integration of external signals. Signaling through the T cell receptor (TCR) is known to induce formation of the membrane-tethered CBM complex, comprising CARMA1, BCL10, and MALT1, which is required for TCR-mediated NF-κB activation. TCR signaling has been shown to activate NOTCH proteins, transmembrane receptors also implicated in NF-κB activation. However, the link between TCR-mediated NOTCH signaling and early events leading to induction of NF-κB activity remains unclear. In this report, we demonstrate a novel cytosolic function for NOTCH1 and show that it is essential to CBM complex formation. Using a model of skin allograft rejection, we show in vivo that NOTCH1 acts in the same functional pathway as PKCθ, a T cell-specific kinase important for CBM assembly and classical NF-κB activation. We further demonstrate in vitro NOTCH1 associates physically with PKCθ and CARMA1 in the cytosol. Unexpectedly, when NOTCH1 expression was abrogated using RNAi approaches, interactions between CARMA1, BCL10, and MALT1 were lost. This failure in CBM assembly reduced inhibitor of kappa B alpha phosphorylation and diminished NF-κB-DNA binding. Finally, using a luciferase gene reporter assay, we show the intracellular domain of NOTCH1 can initiate robust NF-κB activity in stimulated T cells, even when NOTCH1 is excluded from the nucleus through modifications that restrict it to the cytoplasm or hold it tethered to the membrane. Collectively, these observations provide evidence that NOTCH1 may facilitate early events during T cell activation by nucleating the CBM complex and initiating NF-κB signaling.

New reference tables and user-friendly Internet application for predicted heart weights.

BACKGROUND: Knowledge of normal heart weight ranges is important information for pathologists. Comparing the measured heart weight to reference values is one of the key elements used to determine if the heart is pathological, as heart weight increases in many cardiac pathologies. The current reference tables are old and in need of an update. AIMS: The purposes of this study are to establish new reference tables for normal heart weights in the local population and to determine the best predictive factor for normal heart weight. We also aim to provide technical support to calculate the predictive normal heart weight. METHODS: The reference values are based on retrospective analysis of adult Caucasian autopsy cases without any obvious pathology that were collected at the University Centre of Legal Medicine in Lausanne from 2007 to 2011. We selected 288 cases. The mean age was 39.2 years. There were 118 men and 170 women. Regression analyses were performed to assess the relationship of heart weight to body weight, body height, body mass index (BMI) and body surface area (BSA). RESULTS: The heart weight increased along with an increase in all the parameters studied. The mean heart weight was greater in men than in women at a similar body weight. BSA was determined to be the best predictor for normal heart weight. New reference tables for predicted heart weights are presented as a web application that enable the comparison of heart weights observed at autopsy with the reference values. CONCLUSIONS: The reference tables for heart weight and other organs should be systematically updated and adapted for the local population. Web access and smartphone applications for the predicted heart weight represent important investigational tools.

Fatal metformin overdose: case report and postmortem biochemistry contribution.

Metformin is an oral antihyperglycemic agent used in the management of type 2 diabetes mellitus. Lactic acidosis from metformin overdose is a rare complication of metformin therapy and occurs infrequently with therapeutic use. Fatal cases, both accidental and intentional, are extremely rare in clinical practice. Metformin is eliminated by the kidneys, and impaired renal function can result in an increased plasma concentration of the drug. In this report, we describe an autopsy case involving a 70-year-old woman suffering from diabetes mellitus and impaired renal function who received metformin treatment. Metformin concentrations in the peripheral blood collected during hospitalization and femoral blood collected during autopsy were 42 and 47.3 µg/ml, respectively. Lactic acidosis (29.10 mmol/l) was objectified during hospitalization. Furthermore, postmortem biochemistry allowed ketoacidosis to be diagnosed (blood β-hydroxybutyrate, 10,500 µmol/l). Death was attributed to lactic acidosis due to metformin intoxication. Increased plasma concentrations of the drug were attributed to severely impaired renal function. The case emphasizes the usefulness of performing exhaustive toxicology and postmortem biochemistry towards the more complete understanding of the pathophysiological mechanisms that may be involved in the death process.

MELANGES littéraires et généalogiques.

Contient : Lettre de Mlle de Seine (corrigez de Soins) à Mrs de l'Académie française, de Bruxelles, le 7 mars 1735, signée ; « De Seine, femme de Quinaut du Fresne. » ; « Principes de Déisme, ou examen des livres attribués à Moyse » ; Lettre de Louis d'Orléans, [duc de Chartres] à l'abbé Sallier (s. d.) ; Quatre lettres de Balzac à [René de Voyer] d'Argenson (26 décembre 1645-1er mai 1653) ; Lettre d'un prince hindou en faveur des négociants français (s. d.) ; Ordre donné par Gaston d'Orléans au gouverneur de la Bastille de tirer sur les troupes royales (2 juillet 1662) ; original (fac. sim. dans La Bibliothèque nationale, t. I, p. 104 ; Lettre de Voiture [au prince de Condé] (s. d.) ; Analyse de l'indult donné par Paul III au cardinal Charles de Lorraine, le 20 mai 1543 ; « Manière de se servir des pièces artificielles de l'organe de l'ouïe et de la vue faites par le sr Mastiani, médecin sicilien » (incomplet de la fin) ; « Extrait d'un mémoire remis à la Porte par le comte de Bonneval, par ordre du Sultan, le 4 février 1741. » ; Remarques sur la régence de Philippe, duc d'Orléans ; Note sur un ms. du Roman de Rou copié par A. Duchesne [collection Duchesne, t. 79] ; Note sur Jean le Bon, considéré comme protecteur des lettres ; Note, en italien, sur une pierre gravée à légende grecque (avec un dessin de la pierre) ; Notes sur les présidents des enquêtes et des requêtes du Parlement de Paris ; Notice des privilèges concédés par Gaston, comte de Foix, aux seigneurs de Loos (1376), en béarnais ; copie authentique de 1577 ; Bulle de Sixte IV pour l'église de Notre-Dame-de-Noyon (7 octobre 1474) ; Notice historique sur la ville de Cambrai ; Note historique sur la ville d'Auxerre, et récit des dévastations des Calvinistes dans ladite ville et aux environs ; Généalogie de la maison de Pons-Saint-Maurice, tirée du cabinet de Clairambault ; Généalogie de la famille Boucherat ; Note sur les droits de l'Université de Paris à la foire du Lendit ; Lettre de Colbert à Mazarin (26 juillet 1653) ; Notes sur la généalogie de la maison de Noailles, parmi lesquelles (f. 175) une notice autographe de Du Bouchet sur Antoine de Noailles (1520-1563) et (f. 179) une lettre de M. de Gordon-Mirabel [à Baluze] (28 juin 1716) ; Généalogie de la famille de Salagnat ; Notice sur les origines de la famille Séguier, de la main de Du Bouchet ; Lettres de Bertrand, évêque de la Sabine (1354) et bulle de Grégoire XIII (11 janvier 1573), extraites des archives du chapitre de Rodez ; Généalogie de la famille de Bonneval ; placard imprimé, et notes diverses sur l'histoire de cette famille ; Inventaire de titres concernant Nogent-le-Rotrou (1102-1401) ; Notice sur Jean de Selve (+ 1529), et notes sur l'histoire de sa famille ; Lettre de Gilles La Carry, S. J., au cardinal de Bouillon (Clermont en Auvergne, 7 juillet 1678), accompagnant une mémoire du même sur les anciens comtes de Bourges et d'Auvergne ; Mémoire sur les cartulaires de l'église de Brioude ; Lettres de Jean, comte de Boulogne et d'Auvergne, portant fondation de divers anniversaires en la chapelle de Vic-le-Comte, d'après une inscription de la dite chapelle, copie de 1703 ; Notes sur diverses pièces à produire pour la généalogie de M. de Noailles ; Deux lettres de Guillaume de Saint-Laurent à Baluze (avriljuillet 1698) ; Lettre d'Alexandre IV à saint Louis, en faveur de l'église de Brioude (5 août 1259) ; Notices de donations faites à l'église de Clermont ; Généalogie de la famille de l'Estang ; Extrait du testament de Guillaume de Chanac, patriarche d'Alexandrie, envoyé à Mabillon, et notes diverses sur ce personnage et la famille de Chanac ; Inventaire des titres concernant la maison de Licques (1455-1712) ; Volumes de la Byzantine existant à la bibliothèque du « Metoque » [à Constantinople] ; Notes sur le texte de Platon ; Extraits des archives de Montauban concernant Arnaud, patriarche d'Alexandrie ; Généalogie de la maison de Jugé ; Lettre de A. de la Forestie à M. de Jugé, « secrétaire de la Chambre du roy » (Bordeaux, 13 janvier 1596) ; original ; Lettres royaux nommant Sébastien de Jugé en l'office de secrétaire de la Chambre du roi (31 décembre 1580) ; Trois lettres de M. Duverdier à Baluze (Tulle, 20 mai 1694-14 avril 1695) ; Factum pour M. Pierre de la Garde, contre Jeanne de Bivezac et Marie de Cosnac, imprimé de 4 pages in-8° ; Notice de titres concernant la famille Dixmier (1492-1707) ; Lettre de Jean, évêque d'Aix, à Blanche, veuve de Philippe de Valois [1387] ; Généalogie de la famille Fouchier de Sainte-Fortunade ; Testament de Gui de Maillesec, évêque de Preneste (12 septembre 1407) ; Testament de Pierre de B[enac,] cardinal-prêtre du titre de Saint-Laurent in Damaso ; Lettre de J. Collin à Baluze, lui annonçant l'envoi du document précédent (Limoges, 16 mars 1660) ; Note sur la famille Roux ; Bulle de Clément pour Manuel de Puget (9 août 1349) ; Extrait d'un catalogue des évêques de Chartres ; Testament du cadinal Guillaume Godin (1335) ; Deux lettres de Jean-Baptiste Fradilhon à Baluze (26 août 1694-5 janvier 1695) ; Lettre de R[ené] Ouvrard à Baluze (Tours, 1er mars 1690) ; Notes généalogiques diverses, en particulier sur la famille de Selve ; Tablettes de cire, papyrus et chartes, planches gravées, extraites du Nouveau traité de diplomatique, des Benédictins

Titres faux de SOUVIGNY. — Mélanges de GENEALOGIE et d'HISTOIRE ECCLESIASTIQUE.

Contient : Pièces relatives aux titres faux de Souvigny (sur ces titres, cf. M.-A. Chazaud, Étude sur la chronologie des sires de Bourbon, Moulins, 1866, in-8°, p. 33-80) : ; Notes sur les chartes de Souvigny envoyées à M. de Barville (Chazaud, op. cit., p. 47) ; Note de Mabillon sur la charte de Childebrand II (ibid., p. 44) ; Testaments d'Aimon et d'Aimar de Bourbon, prétendus originaux en parchemin ; Note, de la main de Baluze, attribuant la fabrication de ces pièces au duc d'Epernon (ibid., p. 38) ; Rapport de Mabillon et de Baluze sur les titres de Souvigny (ibid., p. 36) ; Minute, de la main de Baluze, du procès-verbal d'examen du cartulaire de Sauxillange, par Baluze, Mabillon, Ruinart et Ch. d'Hozier (19 août 1696) ; Note, de la main de Baluze, sur P. de Bar ; Procès-verbal d'examen des titres fournis par P. de Bar au duc de Bouillon, signé de Baluze, Mabillon et Ruinart ; Lettres d'érection du marquisat de Montausier en duché et pairie (août 1664) ; Mémoires sur les droits de la terre de Chevreuse du titre de duché ; Note sur l'état de la seigneurie de Vitry-sur-Seine ; Mémoires concernant les ducs d'Atrie (Atri) et princes de Melfe (Melfi) et les maisons d'Acquaviva et « Diaceto », parmi lesquels une Remonstrance à Monseigneur le chancellier par Anne et Charlotte de Melphe d'Aquin, impr. s. d. de 4 p. in-4° (f. 44), une Descendance de Messire Scipion d'Aquavive, duc d'Atrye, placard impr. s. d. (f. 48), une Lettre envoyée et présentée au Roy de la part du comte de Chasteauvillain, impr. de 12 p. in-4°, Cambrai, 1624 (f. 49), une lettre de M. de Cadenet, lieutenant d'une compagnie de M. de Montmorency, d'Aire, 20 mai 1579 (f. 60) ; Notice généalogique sur la maison d'Albert ; Contrat de mariage d'Honoré d'Albert de Luynes et d'Anne de Rodulph (6 mars 1573) ; Lettres originales, des XVIe et XVIIe siècles, relatives à la famille de Luynes, écrites par divers personnages : ; [Richelieu], évêque de Luçon, au connétable de Luynes, s. d. ; minute ; Le même au même, s. d. ; minute originale ; La reine mère [Marie de Médicis] à M. de Luynes ; minute ; La même au même, minute ; Le cardinal G[eorges] d'Armagnac à la reine (Avignon, 13 septembre 1570) ; M. de Clermont-Lodève au roi (Toulouse, 2 septembre 1570) ; Le même au duc d'Anjou (même date) ; Instructions données par le maréchal de Montmorency d'Anville à M. de Luynes (1570) ; Lettre du même au duc d'Anjou (Nîmes, 12 septembre 1570) ; Le même à la reine (même date) ; Pièces relatives au conflit de juridiction entre François, évêque de Verdun, et Jean Gillet, lieutenant-général en la justice royale de la dite ville (31 décembre 1626-13 février 1627) ; Extraits des registres du Conseil d'État (22 juin-15 juillet 1670) relatifs à l'assemblée du clergé, avec une lettre de Du Mez à Baluze lui annonçant l'envoi desdits extraits (f. 101) ; Requête adressée au roi par le comte de Coligny ; « Relation du conclave où le pape Alexandre VII a esté esleu, composée à ce qu'on croit par M. l'abbé Charrier » [1655] ; Lettres d'Alexandre VII relatives à l'insulte faite au duc de Créquy (28 août 1662) ; « Oratio habita a... Clemente IX in concilio habito ad cardinales circa nuncium pacis inter reges Christianum, et Catholicum » ; Lettre de Clément X à l'amiral d'Estrées (22 août 1672) ; Lettres d'Innocent XI adressées à Louis XIV (27 décembre 1679), à Henri [Cauchon], évêque d'Evreux, du 21 janvier 1680 (f. 146), à Joseph [de Montpezat], archevêque de Toulouse, du 2 octobre 1680 (f. 147), aux religieuses de Charonne, du 7 août 1680 et du 15 octobre 1680 (f. 148 et 149) ; Mémoire de [C.-M. Le Tellier], coadjuteur de Reims, sur les conciles provinciaux (1670) ; Mémoire sur la régale (en italien), et documents divers, en italien, sur le même sujet, à propos de l'affaire de l'évêché de Pamiers ; Mémoire de l'ambassadeur de France au collège des cardinaux (s. d.) ; Historique des événements survenus à l'occasion de la régale de Pamiers, de 1673 à 1680 ; « Lettera d'un curiale di Roma a un suo amico in Parigi » (11 novembre 1680) ; Autre lettre d'un « curiale di Roma » (s. d.) ; « Lettera di monsieur N. scritta al sig. cardinale N., a di 16 febr. 1681. »

TESTAMENTS. — Pièces diverses. — POESIES françaises et latines.

Contient : Lettre de M. Le Camus, avocat au Parlement (Rouen, 22 août 1628) ; Lettres écrites à Mathieu Molé, procureur général, par un de ses cousins (s. d.) ; Testament de Hugues, comte de Rodez (8 octobre 1176) ; Charte de Hugues, comte de Rodez, extraite du cartulaire de l'abbaye de Conques (1195) ; Note de Madame de la Reynie, annonçant à Baluze l'envoi de la pièce suivante (22 avril 1711) ; Testament de Jean de Pins, évêque de Rieux (27 avril 1537) ; Testament de Gabriel de Chazeron, gentilhomme ordinaire de la chambre du roi (31 mars 1624) ; Testament d'Anne-Marie-Louise d'Orléans, duchesse de Montpensier (27 février 1685) ; Testament de Charlotte-Marguerite de Montmorency, princesse douairière de Condé (9 août 1659) ; Testament de Guillaume de Lamoignon (20 octobre 1676) ; Testament de Perrot d'Ablancourt (5 octobre 1664) ; Testament de Henri de Sponde, évêque de Pamiers (11 mai 1643) ; Testament du P. Maimbourg (28 décembre 1685), accompagné d'une note autographe du même (8 février [1686]) ; Accord entre Charles, comte de Ventadour, et les seigneurs de Soudeille (31 octobre 1429) ; Extrait de l'inventaire des titres de Ventadour ; Note sur la fondation d'une vicairie dans l'église de Saint-Exupery en 1442 ; Lettre de Dupuy, archiprêtre de Saint-Exupery, à Baluze (28 juillet 1692), et copie d'une lettre du curé dudit lieu ; « Les Muses françoises à la Reyne, » recueil de huit sonnets anonymes ; « Prière aux Muses en faveur de Monsieur l'abbé de Saint-Vincent » [de Senlis, J.-P. Berthier], sonnet, par G. Colletet (26 août 1658) ; autographe ; Recueil de pièces de vers latins en l'honneur du même J.-P. Berthier (1er janvier 1664) ; Anagrammes latines sur le même nom, signées T. Billon ; Extrait d'un arrêt de 1655 relatif aux droits des curés sur les dîmes inféodées ; « Carta de parabien a los señalados señores de la esplendida Camara de Justicia, » par le sieur Lagravete, suivie de la liste et de l'éloge des membres du Parlement, par le même ; Vie de l'impératrice Adelaïde, par saint Odilon de Cluny (Migne, Patr. lat., t. CXLII, col. 967) ; Lettre du P. L. Frizon à Baluze (Bordeaux, 18 septembre 1680), et distiques sur le Louvre, envoyés par le même à Colbert (Cf. Sommervogel, Biblioth. de la Compagnie de Jésus, t. III, col. 1012)

Positive and negative regulation of T cell responses by fibroblastic reticular cells within paracortical regions of lymph nodes.

Fibroblastic reticular cells (FRC) form the structural backbone of the T cell rich zones in secondary lymphoid organs (SLO), but also actively influence the adaptive immune response. They provide a guidance path for immigrating T lymphocytes and dendritic cells (DC) and are the main local source of the cytokines CCL19, CCL21, and IL-7, all of which are thought to positively regulate T cell homeostasis and T cell interactions with DC. Recently, FRC in lymph nodes (LN) were also described to negatively regulate T cell responses in two distinct ways. During homeostasis they express and present a range of peripheral tissue antigens, thereby participating in peripheral tolerance induction of self-reactive CD8(+) T cells. During acute inflammation T cells responding to foreign antigens presented on DC very quickly release pro-inflammatory cytokines such as interferon γ. These cytokines are sensed by FRC which transiently produce nitric oxide (NO) gas dampening the proliferation of neighboring T cells in a non-cognate fashion. In summary, we propose a model in which FRC engage in a bidirectional crosstalk with both DC and T cells to increase the efficiency of the T cell response. However, during an acute response, FRC limit excessive expansion and inflammatory activity of antigen-specific T cells. This negative feedback loop may help to maintain tissue integrity and function during rapid organ growth.

Neurobiology of suicide: do biomarkers exist?

Clinical risk factors have a low predictive value on suicide. This may explain the increasing interest in potential neurobiological correlates and specific heritable markers of suicide vulnerability. This review aims to present the current neurobiological findings that have been shown to be implicated in suicide completers and to discuss how postmortem studies may be useful in characterizing these individuals. Data on the role of the main neurobiological systems in suicidality, such as the neurotransmitter families, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neurotrophic factors, and polyamines, are exposed at the different biochemical, genetic, and epigenetic levels. Some neuroanatomic and neuropathological aspects as well as their in vivo morphological and functional neuroimaging correlates are also described. Except for the serotoninergic system, particularly with respect to the polymorphism of the gene coding for the serotonin transporter (5-HTTLPR) and brain-derived neurotrophic factor, data did not converge to produce a univocal consensus. The possible limitations of currently published studies are discussed, as well as the scope for long-term prospective studies.