Genomewide association study of atazanavir pharmacokinetics and hyperbilirubinemia in AIDS Clinical Trials Group protocol A5202.

BACKGROUND: Atazanavir-associated hyperbilirubinemia can cause premature discontinuation of atazanavir and avoidance of its initial prescription. We used genomewide genotyping and clinical data to characterize determinants of atazanavir pharmacokinetics and hyperbilirubinemia in AIDS Clinical Trials Group protocol A5202. METHODS: Plasma atazanavir pharmacokinetics and indirect bilirubin concentrations were characterized in HIV-1-infected patients randomized to atazanavir/ritonavir-containing regimens. A subset had genomewide genotype data available. RESULTS: Genomewide assay data were available from 542 participants, of whom 475 also had data on estimated atazanavir clearance and relevant covariates available. Peak bilirubin concentration and relevant covariates were available for 443 participants. By multivariate analysis, higher peak on-treatment bilirubin levels were found to be associated with the UGT1A1 rs887829 T allele (P=6.4×10), higher baseline hemoglobin levels (P=4.9×10), higher baseline bilirubin levels (P=6.7×10), and slower plasma atazanavir clearance (P=8.6×10). For peak bilirubin levels greater than 3.0 mg/dl, the positive predictive value of a baseline bilirubin level of 0.5 mg/dl or higher with hemoglobin concentrations of 14 g/dl or higher was 0.51, which increased to 0.85 with rs887829 TT homozygosity. For peak bilirubin levels of 3.0 mg/dl or lower, the positive predictive value of a baseline bilirubin level less than 0.5 mg/dl with a hemoglobin concentration less than 14 g/dl was 0.91, which increased to 0.96 with rs887829 CC homozygosity. No polymorphism predicted atazanavir pharmacokinetics at genomewide significance. CONCLUSION: Atazanavir-associated hyperbilirubinemia is best predicted by considering UGT1A1 genotype, baseline bilirubin level, and baseline hemoglobin level in combination. Use of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer may have abrogated genetic associations with atazanavir pharmacokinetics.

No variation of physical performance and perceived exertion after adrenal gland stimulation by synthetic ACTH (Synacthen) in cyclists.

There is anecdotal evidence that athletes use the banned substance Synacthen because of its perceived benefit with its associated rise in cortisol. To test the performance-enhancing effects of Synacthen, eight trained cyclists completed two, 2-day exercise sessions separated by 7-10 days. On the first day of each 2-day exercise session, subjects received either Synacthen (0.25 mg, TX) or placebo (PLA) injection. Performance was assessed by a 20-km time trial (TT) after a 90-min fatigue period on day 1 and without the fatiguing protocol on day 2. Plasma androgens and ACTH concentrations were measured during the exercise bouts as well as the rate of perceived exertion (RPE). Spot urines were analyzed for androgens and glucocorticoids quantification. Basal plasma hormones did not differ significantly between PLA and TX groups before and 24 h after the IM injection (P > 0.05). After TX injection, ACTH peaked at 30 min and hormone profiles were significantly different compared to the PLA trial (P < 0.001). RPE increased significantly in both groups as the exercise sessions progressed (P < 0.001) but was not influenced by treatment. The time to completion of the TT was not affected on both days by Synacthen treatment. In the present study, a single IM injection of synthetic ACTH did not improve either acute or subsequent cycling performance and did not influence perceived exertion. The investigated urinary hormones did not vary after treatment, reinforcing the difficulty for ACTH abuse detection.

Low-dose radiotherapy (2x2 Gy) in indolent lymphoma

Dans la prise en charge des maladies oncologiques, la priorité est évidemment d'assurer le contrôle de la maladie (soit le taux de récidive local et la survie globale), surtout lorsque celle-ci est diagnostiquée tôt, à un stade précoce. Cependant, lorsque la maladie est plus avancée et que ce contrôle ne peut être assuré de façon raisonnable, l'accent de la prise en charge est surtout axé sur le confort du patient. Le principe est de fournir à celui-ci, dans la mesure du possible, une qualité de vie acceptable, avec notamment des douleurs bien contrôlées.Dans le cadre de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la prise en charge palliative des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de bas grade. La survie de ces patients peut être relativement longue (de 5 à 10 ans selon les séries), cependant, le traitement est rarement à visée curative, contrairement aux lymphomes de haut grade, dont la survie est bien moindre, mais avec une chance de guérison après un traitement intensif.Plusieurs études cliniques, à la fois prospectives et rétrospectives, ont démontré l'intérêt d'une irradiation à faible dose {2x2 Gy) lors d'atteintes tymphomateuses à l'origine de symptômes gênants (douleurs, compression par une masse, dyspnée, entre autres). Etant donné la facilité d'administration de ce traitement (seulement 2 séances de radiothérapie sont nécessaires), et sa quasi absence de survenue d'effets secondaires avec cette faible dose totale (4 Gy), nous avons voulu y apporter une contribution suisse.Notre étude rétrospective a permis d'inclure 43 patients entre le CHUV et les HUG. Les résultats que nous avons obtenus sont également dans la ligne des autres études parues, avec un excellent contrôle local, soit un soulagement rapide et durable des symptômes dans la majorité des cas.Nous espérons que ce travail de thèse, publié sous forme d'un article dans « International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics », permettra une prise en charge plus optimale des ces patients en leur apportant un traitement facile à administrer, efficace, sans effets secondaires dans la majorité des cas, et pouvant être répété un grand nombre de fois si nécessaire.

Kalkkilaastin ajoitusmenetelmä - arvio epäuskottavuudesta vahvistuu

Kirjoitus on vastine Åsa Ringbomin vastineeseen TT-lehdessä 5/2004

Didaktinen matematiikka II

Kirjoitus on vastine Timo Tossavaisen kirjoitukseen TT -lehdessä 3/2004 ja viittaa kirjoittajan omaan artikkeliin TT -lehdessä 2/2004

Wien, Cambridge, Königsberg: filosofisia tapahtumia 1929-1930

Kirjoittaja on Oulun yliopiston aatehistorian professori. Kirjoittajalta on aiemmin julkaistu Tieteessä tapahtuu -lehdessä Wienin piiriä sivuavat artikkelit "Eino Kaila ja tie Wienin piiriin" (TT 2/ 2002), "Kaila ja kahden tunnistamistavan ero" (TT 4/2002), "Realisti Wienin piirin väittelyissä" (TT 7/2002) ja "Positivismin kriitikosta positivistiksi"(TT 8/2002).

Evoluutiopsykologien ja kaksostutkijoiden poliittisista motiiveista

Artikkeli on vastine perinnöllisyystieteilijä Petter Portinin vastineeseen kirjoittajan artikkelista TT -lehdessä 3/2004.

Ihmisapinoiden älykkyys ja testit

Kirjoittaja kiittää Markku Javanaista TT-lehdessä 5/2004 olleesta artikkelista "Gorillan älykkyysosamäärä 70-95" -tieteellinen myytti?

Moraalinen valinta ei selity luonnonvalinnalla

Vastine TT -lehden artikkeliin 1/2004, jossa Heikki Sarjama, J.P. Roos ja Hannu Virtanen kritisoivat kirjoittajan artikkelia TT -lehdessä 8/2003

DNA ja koulukirjat vielä kerran

Kirjoitus on lisäys professorien Olli Halkan ja Veikko Sorsan artikkeleihin TT -lehdessä 2 ja 3/2004.

Siihen aikaan kun DNA lukion biologian kirjoihin tuli

Vastine Olli Halkan kirjoitukseen TT -lehdessä 2/2004

Darwinismista kielitieteessä

Vastine Anna Rotkirchin kirjoitukseen TT 1/2004

Kivikirkkojen ajoittamisen vaikeus

Vastine Henrik Liliuksen arvostelemaan Markus Hiekkasen teokseen Suomen kivikirkot keskiajalla (2003) TT -lehdessä 1/2004.

DNA ja Helsingin geneetikot

Vastine TT -lehden numerossa 8/2003 olleeseen Jani Rydmanin kommenttiin Pekkan Nuortevan Luonnon tutkijassa olleeseen artikkeliin

Se ei edelleenkään pyöri

Vastine Sami Pihlströmin artikkeliin "Heidegger ja suomalainen analyyttinen filosofia" (TT 2/2004)