Calpastatin-mediated inhibition of calpains in the mouse brain prevents mutant ataxin 3 proteolysis, nuclear localization and aggregation, relieving Machado-Joseph disease.

Machado-Joseph disease is the most frequently found dominantly-inherited cerebellar ataxia. Over-repetition of a CAG trinucleotide in the MJD1 gene translates into a polyglutamine tract within the ataxin 3 protein, which upon proteolysis may trigger Machado-Joseph disease. We investigated the role of calpains in the generation of toxic ataxin 3 fragments and pathogenesis of Machado-Joseph disease. For this purpose, we inhibited calpain activity in mouse models of Machado-Joseph disease by overexpressing the endogenous calpain-inhibitor calpastatin. Calpain blockage reduced the size and number of mutant ataxin 3 inclusions, neuronal dysfunction and neurodegeneration. By reducing fragmentation of ataxin 3, calpastatin overexpression modified the subcellular localization of mutant ataxin 3 restraining the protein in the cytoplasm, reducing aggregation and nuclear toxicity and overcoming calpastatin depletion observed upon mutant ataxin 3 expression. Our findings are the first in vivo proof that mutant ataxin 3 proteolysis by calpains mediates its translocation to the nucleus, aggregation and toxicity and that inhibition of calpains may provide an effective therapy for Machado-Joseph disease.

[Illustrations de Architectura privata] / Matthias Rembold, grav. ; Joseph Furttenbach, aut. du texte

Comprend : [pl.2 double après p.6 : cinq modèles de fenêtres. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.3 double après p.6 : six modèles de fenêtres. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.4 double après p.6 : six modèles de fenêtres. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.5 double dépl. après p.6 : trois modèles de portes ou portails. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.6 double dépl. après p.6 : plan d'une maison. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.7 double dépl. après p.10 : plan d'une maison. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.8 double dépl. après p.14 : plan d'une maison. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.9 double dépl. après p.16 : plan d'une maison. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.910double dépl. après p.18 : plan d'un monastère? Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.11 double dépl. après p.60 : coupe d'une fontaine-grotte rocaille. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.12 double dépl. après p.64 : dessin de la voûte d'une fontaine-grotte rocaille. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.13 double dépl. après p.68 : coupe et plan d'une fontaine-grotte rocaille avec vue du sytème hydraulique. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209] ; [pl.14 double dépl. après p.74 : plans du système hydraulique alimentant une fontaine. Principes d'architecture.] [Cote : V 4282/Microfilm R 122 209]

Catalogue d'une collection de tableaux peints par M. J. [Joseph] Beaume...

[Vente. Art. 1860-03-20. Paris]