CD40 signalling in platelet function

Le CD40 est un membre de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale ("Tumour necrosis factor", TNF), initialement identifié sur des cellules de carcinome de la vessie. L'interaction du CD40 avec son ligand (CD40L) est d'une importance cruciale pour le développement des cellules B et de la commutation d'isotype au cours de la réponse immunitaire acquise. L'expression du complexe CD40/CD40L était initialement cru d'être limiter aux cellules du système immunitaire, mais aujourd'hui il est bien connu que ce complexe est également exprimé sur les cellules du système circulatoire et vasculaire, et est impliqué dans diverses réactions inflammatoires; de sorte que le CD40L est maintenant considéré comme une molécule thrombo-inflammatoire prédictive des événements cardiovasculaires. Les plaquettes expriment constitutivement le CD40, alors que le CD40L n'est exprimé que suite à leur l'activation. Il est ensuite clivé en sa forme soluble (sCD40L) qui représente la majorité du sCD40L en circulation. Il fut démontré que le sCD40L influence l'activation plaquettaire mais son effet exact sur la fonction plaquettaire, ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à son action demeurent inconnus. Ainsi, ce projet a été entrepris dans le but d’adresser les objectifs spécifiques suivants: 1) évaluer les effets in vitro du sCD40L sur l'activation et l'agrégation plaquettaire; 2) identifier les récepteurs plaquettaires impliqués dans l’action du sCD40L; 3) élucider les voies signalétiques intracellulaires induits par le sCD40L; 4) évaluer les effets du sCD40L sur la formation de thrombus in vivo. Nous avons trouvé que le sCD40L augmente fortement l'activation et l'agrégation des plaquettes en réponse à de faibles concentrations d'agonistes. Les plaquettes humaines traitées avec une forme mutante du sCD40L qui n'interagit pas avec le CD40, et les plaquettes de souris déficientes en CD40 ne furent pas en mesure d'induire de telles réponses, indiquant que le récepteur principal du sCD40L au niveau des plaquettes est le CD40. En plus, nous avons identifié la présence de plusieurs membres de la famille du facteur associé du récepteur du TNF ("TNF receptor-associated factor", TRAF) dans les plaquettes et nous avons montré que seulement le TRAF2 s'associe avec le CD40 suite à la stimulation par le sCD40L. Nos résultats indiquent aussi que le sCD40L agisse sur les plaquettes au repos par l'entremise de deux voies signalétiques distinctes. La première voie implique l'activation de la petite GTPase Rac1 et de sa cible en aval, soit la protéine kinase p38 activée par le mitogène ("p38 mitogen-activated protein kinase", p38 MAPK ), menant au changement de forme plaquettaire et à la polymérisation de l'actine; alors que la deuxième voie implique l'activation de la cascade signalétique du NF-kB. Par ailleurs, à la suite d'une lésion artérielle induite par le chlorure de fer, le sCD40L exacerbe la formation de thrombus et l'infiltration leucocytaire au sein du thrombus dans les souris du type sauvage, mais pas chez les souris déficientes en CD40. En conclusion, ce projet a permis d'identifier pour la première fois deux voies signalétiques distinctes en aval du CD40 plaquettaire et a permis d'établir leur implication dans l'activation et l'agrégation plaquettaire en réponse au sCD40L. De manière plus importante, ce projet nous a permis d'établir un lien direct entre les niveaux élevés du sCD40L circulant et la formation de thrombus in vivo, tout en soulignant l'importance du CD40 dans ce processus. Par conséquent, l'axe CD40/CD40L joue un rôle important dans l'activation des plaquettes, les prédisposant à une thrombose accrue en réponse à une lésion vasculaire. Ces résultats peuvent expliquer en partie la corrélation entre les taux circulants élevés du sCD40L et l'incidence des maladies cardiovasculaires.

Évolution des projets de formation de futurs enseignants du primaire au contact de situations probabilistes

Il semble y avoir des attentes réciproques non comblées en formation initiale à l’enseignement des mathématiques. Cherchant à comprendre la genèse de ces attentes, nous nous sommes intéressée à la vision que les étudiants nourrissent des phénomènes d’enseignement. Ayant postulé que les étudiants ont une vision déterministe de ces phénomènes, et considérant que leur anticipation oriente leur projet de formation, nous nous sommes attaquée au problème de la rencontre des projets des étudiants et des formateurs. Deux objectifs généraux ont été formulés : le premier concerne la description des projets de formation des étudiants tandis que le second concerne l’expérimentation d’une séquence de situations susceptible de faire évoluer leurs projets. Cette recherche a été menée auprès de 58 étudiants du baccalauréat en enseignement en adaptation scolaire et sociale d’une même université, lesquels entamaient leur formation initiale à l’enseignement des mathématiques. Afin d’explorer les projets qu’ils nourrissent a priori, tous les étudiants ont complété un questionnaire individuel sur leur vision des mathématiques et de leur enseignement et ont participé à une première discussion de groupe sur le sujet. Une séquence de situations probabilistes leur a ensuite été présentée afin d’induire une complexification de leur projet. Enfin, cette expérimentation a été suivie d’une seconde discussion de groupe et complétée par la réalisation de huit entretiens individuels. Il a été mis en évidence que la majorité des étudiants rencontrés souhaitent avant tout évoluer en tant qu’enseignant, en développant leur capacité à enseigner et à faire apprendre ou comprendre les mathématiques. Bien que certaines visées se situent dans une perspective transmissive, celles-ci ne semblent pas représentatives de l’ensemble des projets "visée". De plus, même si la plupart des étudiants rencontrés projettent de développer des connaissances relatives aux techniques et aux méthodes d’enseignement, la sensibilité à la complexité dont certains projets témoignent ne permet plus de réduire les attentes des étudiants à l’endroit de leur formation à la simple constitution d’un répertoire de techniques d’enseignement réputées efficaces. En ce qui a trait aux modes d’anticipation relevés a priori, nos résultats mettent en relief des anticipations se rattachant d’abord à un mode adaptatif, puis à un mode prévisionnel. Aucune anticipation se rattachant à un mode prospectif n’a été recensée a priori. La séquence a permis aux étudiants de s’engager dans une dialectique d’action, de formulation et de validation, elle les a incités à recourir à une approche stochastique ainsi qu’à porter un jugement de probabilité qui prenne en compte la complexité de la situation. A posteriori, nous avons observé que les projets "visée" de certains étudiants se sont complexifiés. Nous avons également noté un élargissement de la majorité des projets, lesquels considèrent désormais les autres sommets du triangle didactique. Enfin, des anticipations se rattachant à tous les modes d’anticipation ont été relevées. Des anticipations réalisées grâce à un mode prospectif permettent d’identifier des zones d’incertitude et de liberté sur lesquelles il est possible d’agir afin d’accroître la sensibilité à la complexité des situations professionnelles à l’intérieur desquelles les futurs enseignants devront se situer.

Enforcing dendritic cell vaccines by manipulating the MHC II antigen presentation pathway

Les vaccins à base de cellules dendritiques (DCs) constituent une avenue très populaire en immunothérapie du cancer. Alors que ces cellules peuvent présenter des peptides exogènes ajoutés au milieu, l’efficacité de chargement de ces peptides au le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II est limitée. En effet, la majorité des molécules du CMH II à la surface des DCs sont très stable et l’échange de peptide spontané est minime. Confinée aux vésicules endosomales, HLA-DM (DM) retire les peptides des molécules du CMH II en plus de leur accorder une conformation réceptive au chargement de peptides. Il est possible, cependant, de muter le signal de rétention de DM de façon à ce que la protéine s’accumule en surface. Nous avons émis l’hypothèse que ce mutant de DM (DMY) sera aussi fonctionnel à la surface que dans la voie endosomale et qu’il favorisera le chargement de peptides exogènes aux DCs. Nous avons utilisé un vecteur adénoviral pour exprimer DMY dans des DCs et avons montrer que la molécule augmente le chargement de peptides. L’augmentation du chargement peptidique par DMY est autant qualitatif que quantitatif. DMY améliore la réponse T auxiliaire (Th) du coté Th1, ce qui favorise l’immunité anti-cancer. Du côté qualitatif, le chargement de peptides résulte en des complexes peptide-CMHII (pCMH) d’une conformation supérieure (conformère). Ce conformère (Type A) est le préféré pour la vaccination et DMY édite avec succès les complexes pCMH à la surface en éliminant ceux de type B, lesquels sont indésirables. La fonction de DM est régulée par HLA-DO (DO). Ce dernier inhibe l’habilité de DM à échanger le peptide CLIP (peptide dérivée de la chaîne invariante) en fonction du pH, donc dans les endosomes tardifs. Mes résultats indiquent que la surexpression de DO influence la présentation des superantigènes (SAgs) dépendants de la nature du peptide. Il est probable que DO améliore indirectement la liaison de ces SAgs au pCMH dû à l’accumulation de complexe CLIP-CMH, d’autant plus qu’il neutralise la polarisation Th2 normalement observée par CLIP. Ensemble, ces résultats indiquent que DMY est un outil intéressant pour renforcer le chargement de peptides exogènes sur les DCs et ainsi générer des vaccins efficaces. Un effet inattendu de DO sur la présentation de certains SAgs a aussi été observé. Davantage de recherche est nécessaire afin de résoudre comment DMY et DO influence la polarisation des lymphocytes T auxiliaires. Cela conduira à une meilleure compréhension de la présentation antigénique et de son étroite collaboration avec le système immunitaire.

Quête spirituelle et réconciliation identitaire : une ethnographie de la Communauté des druides du Québec

Au cours du vingtième siècle, le Québec a connu un bouleversement identitaire et religieux lorsqu’une majorité de Québécois a délaissé les prescriptions doctrinales catholiques, la religion identitaire du Québec, qui encadrait leur vie et s’imposait en tant que détentrice du « code exclusif du sens » (Hervieu-Léger 1993 : 155). Pour combler la perte de repères (Lemieux 2008) engendrée par les bouleversements décrits précédemment, plusieurs individus se tournèrent vers d’autres formes de spiritualité, soit en se convertissant à un nouveau système religieux ou en s’engageant dans une quête spirituelle. Certains Québécois, au cours de leur quête, ont alors découvert le druidisme, une spiritualité fondée sur le désir de retour à l’ancienne religion païenne des Celtes, et l’ont intégré en tant que composante principale ou secondaire de leur spiritualité. Le but de ce mémoire sera d’apporter quelques éléments d’explication à la présence du druidisme au Québec. Nous soulignerons l’importance du contexte moderne dans la quête de sens amorcée par l’adepte de paganisme celte, car ce contexte semble avoir servi de catalyseur dans le processus de découverte du druidisme pour ces Québécois. Puis, nous mettrons l’accent sur les raisons identitaires mises de l’avant par la CDQ pour justifier leur choix d’intégrer le druidisme à leur cheminement spirituel. Nous verrons que pour le druidisant, cette religion vient à la fois répondre à des besoins spirituels et combler un vide identitaire.

Exploring the politics of intergroup accommodation in Kenya’s vernacular radios during the 2007/08 conflicts

Depuis des années, le Kenya avait donné l’impression d’être un pays relativement stable dans la région d’Afrique sub-saharienne, régulièrement secouée par les conflits, et un « centre » autour duquel la communauté internationale coordonne ses missions vers certains pays d’Afrique comme ceux faisant partie de la Région des Grandes Lacs (Burundi, Rwanda, Ouganda, République démocratique du Congo, Kenya et Tanzanie) et ceux de la Corne de l’Afrique (Kenya, Somalie, Éthiopie, Djibouti et Ouganda). Toutefois, les élections présidentielles très contestées en 2007 et les conflits qui se sont enchaînés ont entrainé de nombreuses préoccupations en ce qui concerne la stabilité du Kenya à l’ère de l’insécurité globale. Alors que le rétablissement de la paix continue, la coexistence entre groupes est toujours délicate car le Kenya compte au moins quarante-deux ethnies qui sont toutes distinctes les unes par rapport aux autres. Par ailleurs, l’ouverture d’une enquête judiciaire, par la Cour Pénale Internationale (CPI), contre quatre des six personnes présumées être les principaux auteurs des violences postélectorales de 2007/08, s’ajoute aux problèmes liés à la coexistence pacifique entre les différents groupes avant les prochaines élections. Cette thèse examine les politiques relatives à l’accommodation des différents groupes à travers les radios vernaculaires et comment ces politiques ont influencé les relations entre les groupes lors des conflits de 2007/08 au Kenya. Partant du constat qu’un conflit est un processus communicatif, elle intègre le concept d’encadrement médiatique à la théorie de Protracted Social Conflict (PSC) définie par Azar (1990) pour tracer non seulement les changements dans les discours d’encadrement de ces conflits, mais aussi pour illustrer les mutations des attitudes à l’égard des relations entre groupes survenues avant, durant et après ces conflits. Cette étude emploie principalement les méthodes qualitatives pour rassembler les données issues des trois régions au Kenya qui sont ethniquement et linguistiquement divergentes: Nyeri (la majorité Kikuyu), Kisumu (la majorité Luo) et Eldoret (la majorité Kalenjin). L’argument central de cette thèse est que l’encadrement des relations entre groupes, notamment lors des conflits, est soit différencié soit concerté dépendamment du stade auquel le conflit se manifeste. Alors que dans l’encadrement différencié, les discours médiatiques sont articulés de façon à ce que ceux-ci soient susceptibles d’entrainer une polarisation entre groupes, l’encadrement concerté décrit les discours médiatiques négociés de manière à ce que ceux-ci reflètent les valeurs partagées au travers des différents groupes, et donc sont susceptibles d’engendrer une coopération entre groupes. J’argumente que les changements dans le discours des radios vernaculaires prennent effet lorsque de nouveaux éléments sont ajoutés aux discours caractérisant un conflit déjà existant, et les « nouveaux significations » que ces éléments apportent à la compréhension du conflit en question. J’argumente également que le changement du l’encadrement différentiée à l’encadrement concerté (et vice-versa) dépende du degré de résonance de ces discours avec la population cible. De façon générale, cette étude suggère que le langage de diffusion et la proximité culturelle induisent l’encadrement entre groupes à travers les radios vernaculaires au Kenya. La force de cette thèse se trouve donc dans les perspectives analytiques qu’elle propose pour localiser les discours changeants lors des conflits, plus particulièrement dans les états multiethniques où les politiques d’accommodation entre les différents groupes demeurent toujours fragiles et conditionnelles.

The role of ubiquitination and deubiquitination in the regulation of BRCA1 function during genotoxic stress

BRCA1 est un suppresseur de tumeur majeur jouant un rôle dans la transcription, la réparation de l’ADN et le maintien de la stabilité génomique. En effet, des mutations dans le gène BRCA1 augmentent considerablement le risque de cancers du sein et de l’ovaire. BRCA1 a été en majorité caractérisé pour son rôle dans la réparation de l’ADN par la voie de recombinaison homologue (HR) en présence de bris double brins, par example, induits par l’irradiation gamma (IR). Cependant, la fonction de BRCA1 dans d’autres voies de réparation de l’ADN, comme la réparation par excision de nucléotides (NER) ou par excision de base (BER), demeurent toutefois obscures. Il est donc important de comprendre la régulation de BRCA1 en présence d’agents génotoxiques comme le méthyle méthanesulfonate (MMS) ou l’UV, qui promouvoient le BER et le NER respectivement. Nos observations suggèrent que BRCA1 est dégradée par le protéasome après traitement avec le MMS ou les UV, et non avec l’IR. Par ailleurs, cette dégradation semble compromettre le recrutement de Rad51, suggérant que la voie de HR est inhibée. Nos résultats suggèrent que la HR est inhibée afin d’éviter l’activation simultanée de multiples voies de réparation. Nous avons aussi observé que la dégradation BRCA1 est réversible et que la restauration des niveaux de BRCA1 coïncide avec le recrutement de Rad51 aux sites de dommages. Cela suggère que la HR est réactivée tardivement par les bris double brins générés suite à l’effondrement des fourches de réplication. Ayant observé que BRCA1 est hautement régulé par l’ubiquitination et est ciblé par le protéasome pour dégradation, nous avons émis une hypothèse que BRCA1 est régulé par des déubiquitinases. Cela amène à caractériser plus en profondeur par un criblage en déplétant les déubiquitinases individuellement par RNAi et en observant leur effet sur le recrutement de BRCA1 et des protéines reliées à cette voie. Un criblage préliminaire nous a permi d’identifié candidats potentiels tel que BAP1, CXORF53, DUB3, OTUB1 et USP36.

Étude exploratoire des réflexions et dilemmes éthiques auxquels sont confrontés les psychiatres, au regard de la problématique du consentement éclairé aux soins des patients souffrant de troubles mentaux graves

La problématique du consentement éclairé en santé mentale demeure au coeur des préoccupations des cliniciens, médecins spécialistes et médecins experts. Le travail auprès des cérébrolésés ou des patients souffrant de troubles mentaux graves, tout comme les questions qui me sont adressées depuis près de 20 ans par les médecins spécialistes, juristes ou résidents en psychiatrie, m’ont amenée à y réfléchir davantage. J’ajouterais que le constat personnel d’une compréhension des comportements, attitudes, motivations et jugements des patients vulnérables qui s’est modifiée au fil des ans, et le constat de l’importance de la notion du consentement vs le flou de sa définition et la fragilité des paramètres établis pour l’évaluer et la définir ont ravivé cette réflexion. La présente étude n’a aucunement pour but d’élaborer quelque règle de conduite que ce soit, ni de définir ce que devrait être le consentement éclairé en psychiatrie, mais plutôt d’explorer les dilemmes éthiques et les questionnements cliniques auxquels sont confrontés les médecins psychiatres afin de raviver une réflexion éthique qui semble s’estomper au profit de procédures juridiques et administratives.

Définition des interactions entre l’immunité innée et adaptative pendant l’infection aiguë par le virus de l’hépatite C (VHC)

La majorité des individus exposés au virus de l’hépatite C (VHC) développent une infection chronique. Une réponse immunitaire adaptative forte et soutenue est associée avec la guérison spontanée du VHC, mais les mécanismes sous-jacents demeurent mal définis. Le rôle des cellules NK et des cellules dendritiques (DC) dans la guérison spontanée du VHC est encore méconnu. Les cellules NK sont la population effectrice la plus importante de l’immunité innée car elles tuent les cellules infectées et sécrètent diverses cytokines. Les DC reconnaissent des agents infectieux et elles sont les premières à initier et réguler l’immunité adaptative. Les cellules NK et les DC interagissent également entre elles afin de réguler l’immunité innée et adaptative. L’hypothèse du projet de doctorat est que l'activité des cellules NK pendant la phase aiguë de l'infection par le VHC module la fonction des DC afin que ces dernières puissent générer une réponse immunitaire adaptative capable d'éliminer le VHC. Le premier objectif était d’établir une corrélation entre l'activité des cellules NK et l'évolution de l'infection au VHC. Nous avons observé une augmentation de la cytotoxicité, mais une diminution de la sécrétion de cytokines par les cellules NK chez les patients chroniques et qui ont résolu spontanément pendant la phase aiguë en comparaison aux contrôles non infectés, démontrant alors une dissociation entre ces deux fonctions. Nos résultats suggèrent que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë indépendamment de l’évolution de l’infection. Le deuxième objectif était d’établir une corrélation entre le phénotype et la fonction des DC, et l'évolution de l'infection. Nous avons d’abord observé que les DC plasmacytoïdes de tous les patients infectés ont un phénotype plus immature que les contrôles, et que ce phénotype est plus prononcé chez les patients ayant résolu spontanément. De plus, en réponse à des stimulations, nous avons observé que pendant la phase aiguë précoce, les DC myéloïdes (mDC) de tous les patients infectés indépendamment de l’évolution de l’infection produisent davantage de cytokines en comparaison aux contrôles. Cependant, cette hyperréactivité n’est pas soutenue au cours de l’évolution chronique. Le troisième objectif était d’établir une corrélation entre les interactions NK/DC et l’évolution de l’infection. Nous avons étudié la capacité des cellules NK à lyser les DC potentiellement tolérogéniques, ainsi que la capacité des DC matures à activer les cellules NK, et nous avons observé aucune différence entre les patients infectés et les contrôles. Finalement, nous avons démontré pour la première fois la capacité des DC immatures à inhiber la fonction des cellules NK. En conclusion, nous avons démontré que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë de l’infection par le VHC indépendamment de l’évolution de l’infection. De plus, la capacité des cellules NK à éliminer les DC potentiellement tolérogéniques est intacte. Finalement, les mDC sont hyperréactives pendant la phase aiguë de l’infection, mais cette hyperréactivité n’est pas soutenue avec la persistance de l’infection. Cette perte d’hyperréactivité des mDC ne semble pas affecter la capacité des DC à activer les cellules NK, mais elle pourrait jouer un rôle dans l’inefficacité de l’immunité adaptative à éliminer le VHC.

A proteome-wide strategy reveals a novel mechanism of control of cell cycle progression through modulation of cyclin mRNA stability

La quantité de données générée dans le cadre d'étude à grande échelle du réseau d'interaction protéine-protéine dépasse notre capacité à les analyser et à comprendre leur sens; d'une part, par leur complexité et leur volume, et d'un autre part, par la qualité du jeu de donnée produit qui semble bondé de faux positifs et de faux négatifs. Cette dissertation décrit une nouvelle méthode de criblage des interactions physique entre protéines à haut débit chez Saccharomyces cerevisiae, la complémentation de fragments protéiques (PCA). Cette approche est accomplie dans des cellules intactes dans les conditions natives des protéines; sous leur promoteur endogène et dans le respect des contextes de modifications post-traductionnelles et de localisations subcellulaires. Une application biologique de cette méthode a permis de démontrer la capacité de ce système rapporteur à répondre aux questions d'adaptation cellulaire à des stress, comme la famine en nutriments et un traitement à une drogue. Dans le premier chapitre de cette dissertation, nous avons présenté un criblage des paires d'interactions entre les protéines résultant des quelques 6000 cadres de lecture de Saccharomyces cerevisiae. Nous avons identifié 2770 interactions entre 1124 protéines. Nous avons estimé la qualité de notre criblage en le comparant à d'autres banques d'interaction. Nous avons réalisé que la majorité de nos interactions sont nouvelles, alors que le chevauchement avec les données des autres méthodes est large. Nous avons pris cette opportunité pour caractériser les facteurs déterminants dans la détection d'une interaction par PCA. Nous avons remarqué que notre approche est sous une contrainte stérique provenant de la nécessité des fragments rapporteurs à pouvoir se rejoindre dans l'espace cellulaire afin de récupérer l'activité observable de la sonde d'interaction. L'intégration de nos résultats aux connaissances des dynamiques de régulations génétiques et des modifications protéiques nous dirigera vers une meilleure compréhension des processus cellulaires complexes orchestrés aux niveaux moléculaires et structuraux dans les cellules vivantes. Nous avons appliqué notre méthode aux réarrangements dynamiques opérant durant l'adaptation de la cellule à des stress, comme la famine en nutriments et le traitement à une drogue. Cette investigation fait le détail de notre second chapitre. Nous avons déterminé de cette manière que l'équilibre entre les formes phosphorylées et déphosphorylées de l'arginine méthyltransférase de Saccharomyces cerevisiae, Hmt1, régulait du même coup sont assemblage en hexamère et son activité enzymatique. L'activité d'Hmt1 a directement un impact dans la progression du cycle cellulaire durant un stress, stabilisant les transcrits de CLB2 et permettant la synthèse de Cln3p. Nous avons utilisé notre criblage afin de déterminer les régulateurs de la phosphorylation d'Hmt1 dans un contexte de traitement à la rapamycin, un inhibiteur de la kinase cible de la rapamycin (TOR). Nous avons identifié la sous-unité catalytique de la phosphatase PP2a, Pph22, activé par l'inhibition de la kinase TOR et la kinase Dbf2, activé durant l'entrée en mitose de la cellule, comme la phosphatase et la kinase responsable de la modification d'Hmt1 et de ses fonctions de régulations dans le cycle cellulaire. Cette approche peut être généralisée afin d'identifier et de lier mécanistiquement les gènes, incluant ceux n'ayant aucune fonction connue, à tout processus cellulaire, comme les mécanismes régulant l'ARNm.

Analyse de la distribution des génotypes du virus du papillome humain dans les néoplasies anogénitales et de la tête et du cou en Afrique comparativement au reste du monde

Le virus du papillome humain (HPV) est l’infection sexuellement transmise la plus fréquente au monde. Plusieurs études ont établi son implication dans l’étiologie de pratiquement tous les cancers du col de l’utérus, une maladie qui constitue un problème de santé majeur dans les pays pauvres. Le HPV est également responsable de 90% des cancers de l’anus, 40-50% des cancers du pénis, de la vulve et du vagin, et 30% des cancers de la tête et du cou. L’objectif général de cette thèse est de combler les lacunes relatives aux connaissances sur la distribution génotypique du HPV dans les lésions néoplasiques cervicales utérines et de la tête et du cou, plus particulièrement en Afrique. Les objectifs spécifiques sont les suivants: 1) analyser la distribution génotypique du HPV dans les cancers du col de l’utérus et faire une analyse comparative de cette distribution dans cinq pays africains en fonction de la prévalence du VIH; 2) évaluer la présence du HPV dans les cancers de la tête et du cou au Sénégal; 3) faire une revue de la littérature et une méta-analyse sur la distribution du HPV dans les cancers de la tête et du cou dans toutes les régions du monde. Pour le premier et le second objectifs, qui découlent d’un large projet international coordonné par l’Institut Catalan d’Oncologie pour l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), une étude transversale multicentrique a été menée au Mali et au Sénégal pour collecter des blocs de paraffine de patientes diagnostiquées entre 2001 et 2010 du cancer invasif du col et des cancers de la tête et du cou. Pour le troisième objectif, une revue exhaustive de la littérature a permis d’identifier tous les articles qui ont été publiés sur les cancers de la tête et du cou dans tous les pays du monde et d’effectuer une méta-analyse sur la prévalence de l’ADN du HPV selon le site du cancer et la région géographique. Notre analyse montre que les principaux types de HPV ciblés dans les vaccins prophylactiques (HPV16/18) représentent la majorité des types de HPV détectés dans le cancer invasif du col de l’utérus en Afrique subsaharienne. Par contre, le HPV45 vient au second rang dans certains pays d’Afrique, dont le Mali et le Sénégal. Nos données suggèrent également que le VIH aurait un rôle dans la contribution relative du HPV18 et HPV45 dans le développement du cancer du col de l’utérus. Au Sénégal, notre étude montre que la prévalence du HPV dans les cancers de la tête et du cou est très faible et ne semble pas jouer un rôle important dans l’oncogenèse. Finalement, la méta-analyse a mesuré la prévalence des HPV dans les cancers de la cavité orale, de l’oropharynx, du larynx et de l’hypopharynx, et confirme l’importante contribution relative du HPV16 dans ces cancers. Globalement, cette thèse permet de mieux comprendre l’impact potentiel des vaccins prophylactiques sur l’incidence des cancers associés au HPV.

Analyse d’implantation du programme de prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant au Bénin

Problématique : Implanté en 2004 au Bénin, le programme national de prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant (PTME) semble globalement bien implanté. Toutefois une enquête, en 2005, révèle certaines difficultés, particulièrement au niveau de la couverture du programme: seulement 70 à 75 % des femmes enceintes vues en consultations prénatales ont été dépistées et 33 % des 1150 femmes dépistées séropositives ont accouché suivant le protocole de PTME. En outre, d’un site à un autre, on relève une grande variation dans la couverture en termes de dépistage et de suivi des femmes enceintes infectées. Cette faiblesse dans la couverture nous a amené à questionner le contexte organisationnel dans lequel le programme est implanté. Objectif : L’objectif général de cette thèse est d’analyser l'implantation de la PTME au Bénin. Le premier objectif spécifique consiste à identifier et comprendre les enjeux reliés à la façon de rejoindre les femmes enceintes dans le cadre du dépistage. Le second consiste à comprendre le contexte d’implantation et son influence sur la mise en œuvre de la PTME. Méthodologie : Cette recherche évaluative s’appuie sur une étude de cas. Six maternités ont été sélectionnées avec le souhait de représenter les différents contextes d’organisation des services. Les données ont été collectées par observation non participante, entrevues semi-dirigées (n=41) réalisées avec des prestataires de services, analyse documentaire des rapports d’activités des maternités et par questionnaires administrés aux femmes enceintes en consultations prénatales (n=371). Résultats : Le premier article a permis d'apprécier le caractère libre et éclairé du consentement au dépistage. Une majorité des femmes enceintes, suivies dans les centres privés, ont été dépistées sans être effectivement informées de la PTME alors que les femmes fréquentant les autres maternités connaissent mieux les composantes de la PTME. Le caractère volontaire du consentement des femmes est généralement respecté sur tous les sites. Le deuxième article porte sur l'analyse de la qualité du conseil pré-test. Seulement 54% des femmes enceintes ont participé à un conseil en groupe et 80% à un conseil individuel. Dans les centres où sont dispensées des séances d'information de groupe, la qualité est meilleure que dans les centres qui dispensent un conseil individuel exclusif. Le troisième article analyse l'influence du contexte d'implantation sur la mise en œuvre du programme. Parmi les facteurs qui contribuent favorablement à la mise en œuvre on relève la proximité d’un centre de référence et la coordination des activités de PTME dans une zone géographique, la responsabilisation du prestataire dédié à la PTME, la supervision formative régulière accompagnée de séances de discussion collective et l’implication des médiatrices dans la recherche active des perdues de vues. A l’opposé, la responsabilisation des médiatrices pour la réalisation du conseil individuel et du dépistage ne favorise pas une bonne mise en œuvre de la PTME. Conclusion : Nos résultats montrent qu'il est possible de jouer sur l'organisation des services de santé dans le cadre du programme du PTME pour améliorer la façon dont le programme est implanté tant dans les centres privés que publics, sans que cela ne représente un ajout net de ressources. C'est le cas de l’amélioration de la qualité du conseil et du dépistage, de l’implantation du processus interne d’apprentissage organisationnel et de la coordination des services.

Construction et validation de filtres de recherche bibliographique pour soutenir la prise de décisions basée sur les évidences : le cas de la sécurité des patients.

Les filtres de recherche bibliographique optimisés visent à faciliter le repérage de l’information dans les bases de données bibliographiques qui sont presque toujours la source la plus abondante d’évidences scientifiques. Ils contribuent à soutenir la prise de décisions basée sur les évidences. La majorité des filtres disponibles dans la littérature sont des filtres méthodologiques. Mais pour donner tout leur potentiel, ils doivent être combinés à des filtres permettant de repérer les études couvrant un sujet particulier. Dans le champ de la sécurité des patients, il a été démontré qu’un repérage déficient de l’information peut avoir des conséquences tragiques. Des filtres de recherche optimisés couvrant le champ pourraient s’avérer très utiles. La présente étude a pour but de proposer des filtres de recherche bibliographique optimisés pour le champ de la sécurité des patients, d’évaluer leur validité, et de proposer un guide pour l’élaboration de filtres de recherche. Nous proposons des filtres optimisés permettant de repérer des articles portant sur la sécurité des patients dans les organisations de santé dans les bases de données Medline, Embase et CINAHL. Ces filtres réalisent de très bonnes performances et sont spécialement construits pour les articles dont le contenu est lié de façon explicite au champ de la sécurité des patients par leurs auteurs. La mesure dans laquelle on peut généraliser leur utilisation à d’autres contextes est liée à la définition des frontières du champ de la sécurité des patients.

Le bon air et la bonne grâce : attitudes et gestes de la figure noble dans l’art européen (1661-1789)

Cette thèse porte sur les gestes et attitudes qui ont caractérisé la figure aristocratique dans l’art européen entre 1661 et 1789. Cet intervalle correspond à la durée de vie d’un paradigme corporel noble appelé « le bon air et la bonne grâce », de son élaboration à la cour de Louis XIV et de sa diffusion hégémonique en Europe, jusqu’à son rejet définitif à la Révolution française. La société d’Ancien Régime a déployé tout un arsenal de moyens (exercices, instruments orthopédiques,…) pour intérioriser une grâce qui devait paraître innée et prouver la noblesse. Le maître à danser détenait le monopole de l’inculcation de cette grâce et de son élaboration suivant des critères hautement esthétiques. Les gestes et positions inventoriés ici, sont décrits et associés à leurs connotations d’origine, montrant qu’une connaissance approfondie et minutieuse de la gestuelle peut affiner notre compréhension d’un large pan de l’art des XVIIe et XVIIIe siècles. L’auteur démontre que cette hexis corporelle contemporaine transcende tous les domaines concernés par le corps noble (éducation, théâtre, danse, opéra, arts martiaux, etc.) et en vient à infiltrer la majorité des genres picturaux, bousculant les traditions artistiques déjà en place et s’affichant comme une alternative moderne à la grâce des Anciens. Le portrait, la gravure de mode, les figurines de porcelaine, les vues de villes et de jardins sont les plus touchés par ce phénomène. La bonne grâce s’affirme ainsi dans une culture visuelle qui, par ricochet, en vient à renforcer les pratiques sociales dont elle était le reflet. Cet aller-retour des attitudes aristocratiques entre l’art et la vie occasionne la standardisation de la figure et du corps aristocratiques. Dans la pastorale, la peinture d’histoire et la scène de genre, l’idéal aristocratique se manifeste, tantôt en négatif dans la figure du paysan, du Pierrot et de l’Arlequin, tantôt de manière idéalisée dans celles du berger et du héros galants. La substitution de gestes emphatiques et d’expressions faciales explicites par une gestuelle fondée sur la retenue et la dissimulation des passions, fondera une nouvelle historia moins lisible que la traditionnelle, mais plus subtile et insinuée, répondant ainsi mieux au goût et à la sensibilité aristocratique.

Impact de l’expression de l’isoforme p35 de la chaîne invariante humaine chez des souris déficientes en CD74 endogène

La chaîne invariante (Ii ; CD74) est une protéine membranaire de type II qui joue un rôle majeur dans la présentation antigénique. Dans le réticulum endoplasmique (RE), Ii favorise l’assemblage du CMH II et prévient la liaison indésirable de polypeptides. Grâce à son motif di-leucine, la chaîne invariante cible le CMH II dans les endosomes. Une fois dans ces compartiments acides, Ii est dégradé, permettant la liaison de peptides de forte affinité qui seront ensuite présentés aux cellules T CD4+. Chez les souris déficientes en Ii murin (mIi), le CMH II présente une conformation non compacte typique des molécules vides ou liées faiblement à un peptide. Le transport du CMH II est aberrant ce qui conduit à une réduction de son expression en surface ainsi qu’à un défaut de présentation antigénique. De plus, Ii diversifie le répertoire de peptides et assure la sélection thymique des cellules T CD4+. Enfin, il a un rôle dans la maturation des cellules B et les souris déficientes en Ii présentent des nombres réduits de cellules B matures folliculaires (FO). L’isoforme mineure humaine p35 (Iip35) n’existe pas chez la souris et possède une extension cytoplasmique de 16 acides aminés contenant un motif R-x-R de rétention dans le RE. La sortie du RE est conditionnelle à la liaison du CMH II qui permet de masquer le motif de rétention. Iip35 agit comme dominant et impose la rétention aux autres isoformes d’Ii. Cependant, le rôle physiologique du motif R-x-R et, plus globalement, celui d’Iip35, demeurent nébuleux. Pour mieux cerner la fonction d’Iip35, nous avons généré des souris transgéniques (Tg) exprimant l’isoforme humaine Iip35 et avons analysé la conformation et le trafic du CMH II, la sélection thymique et la maturation des cellules B ainsi que la présentation antigénique. Nos résultats ont démontré qu’Iip35 favorise l’assemblage du CMH II dans le RE. Il induit également une conformation compacte du CMH II et augmente l’expression du CMH II en surface. De plus, Iip35 cible le CMH II dans les endosomes où un peptide de forte affinité se lie dans la niche peptidique. Par ailleurs, Iip35 diversifie le répertoire de peptides et rétablit totalement la sélection des cellules T CD4+ ainsi que le niveau d’expression du TCR de ces dernières. Iip35 restaure également la présentation antigénique de l’ovalbumine dont la présentation requiert l’expression d’Ii. Par contre, Iip35 rétablit la présentation des superantigènes mais à un niveau moindre que celui des souris sauvages. Ensuite, Iip35 permet le rétablissement de la sélection des cellules iNKT démontrant qu’il assiste la présentation des lipides par les molécules CD1d. Enfin, les résultats ont démontré qu’Iip35 restaure le développement des cellules B matures folliculaires (FO) mais pas celui des cellules B de la zone marginale. Ceci suggère qu’Iip35 est capable d’induire le développement des cellules FO sans stimulation préalable par le MIF (macrophage migration inhibitory factor). Ainsi, l’ensemble de ces résultats démontre qu’Iip35 est fonctionnel et assure la majorité des fonctions d’Ii. Cependant, Iip35 ne remplace pas mIi endogène concernant la maturation des cellules B MZ suggérant qu’il pourrait avoir un rôle de régulateur.

Le lien entre les perceptions des élèves sur la relation élève-enseignant et les problèmes de comportement extériorisés

Le processus d’enseignement ne se limite pas à un ensemble de méthodes pédagogiques à appliquer et de contenus programmés à transmettre. Il se déploie également dans la construction par l’enseignant d’une relation pédagogique avec ses élèves. Cette relation est considérée comme étant optimale lorsqu’elle est caractérisée par un niveau élevé de chaleur et un faible niveau de conflits. Plusieurs études démontrent l’existence de liens significatifs entre la qualité de cette relation et les différents indicateurs d’adaptation à l’école. En général, les résultats des études démontrent l’influence positive d’une relation élève-enseignant chaleureuse sur le comportement des élèves, leur réussite scolaire ainsi que sur leurs sentiments et attitudes envers l’école. Certaines recherches soulignent également que l’incidence de la qualité de la relation élève-enseignant est particulièrement importante pour les élèves considérés à risque en raison de présence chez eux des certains facteurs de vulnérabilité tels que la pauvreté (facteurs sociaux), la relation parent-enfant difficile (facteurs familiaux) ou le manque d’habiletés sociales (facteurs individuels). La majorité de recherches ne permet toutefois pas de déterminer quels sont précisément les aspects de cette relation qui influencent significativement la qualité de la relation entre l’enseignant et ses élèves. Souhaitant pallier cette lacune, la présente étude poursuit deux objectifs : 1) examiner le lien entre les perceptions des élèves de niveau secondaire considérés à risque concernant les différents aspects de la qualité de la relation élève-enseignant et les problèmes de comportement extériorisés ; 2) vérifier si ce lien évolue avec le temps. Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons pris en considération deux dimensions qui permettent de qualifier les profils de la relation élève-enseignant, soit la chaleur et les conflits (Pianta, 1992). La classification de ces deux dimensions en fonction de leur pôle positif et négatif permet de distinguer quatre profils relationnels que l’élève est susceptible d’établir avec ses enseignants soient le profil dit chaleureux, controversé, négligent ou conflictuel. II Cette étude repose sur un devis longitudinal grâce aux données recueillies dans le cadre de l’évaluation de la stratégie d’intervention Agir Autrement réalisée entre 2002 et 2008 (SIAA). Il s’agit donc ici d’analyses secondaires menées sur un échantillon aléatoire tiré de cette vaste recherche. Un échantillon de 563 élèves de 1re secondaire incluant 273 filles et 290 garçons a été constitué. Les analyses ont été effectuées auprès de ces élèves alors qu’ils étaient en premier et en cinquième année de secondaire ce qui a permis d’observer les changements dans le comportement des élèves à risque en fonction de la qualité de la relation élève-enseignant. De façon générale, les résultats obtenus montrent que les liens entre les différents profils de la relation élève-enseignant et les problèmes de comportement extériorisés sont fort complexes et loin d’être univoques. En particulier, ces résultats permettent de constater que le profil chaleureux représente le profil relationnel le moins associé aux problèmes de comportement extériorisés chez les élèves à risque et ce, autant en première qu’en cinquième secondaire. Selon nos résultats, les profils conflictuel et controversé sont significativement liés aux problèmes de comportement extériorisés chez les élèves à risque de 1re secondaire et de 5e secondaire. En ce qui a trait au profil négligent, les résultats de la présente recherche montrent l’existence d’un lien corrélationnel entre ce profil relationnel et les problèmes de comportement extériorisés. Toutefois, la force de l’association s’est avérée plus significative pour les élèves à risque en 5e secondaire secondaire comparativement aux mêmes élèves alors qu’ils étaient en 1re secondaire. Finalement, l’ensemble de résultats obtenus montre que les profils relationnels restent relativement stables dans le temps, tandis que la fréquence de comportements problématiques tels que le vol grave et la consommation de psychotropes augmentent d’une manière significative. De plus, les résultats que nous avons obtenus montrent l’existence d’un lien entre la dimension de conflits de la relation élève-enseignant et la consommation de substances psychotropes chez les élèves de notre échantillon. La présente recherche permet de constater que la dimension de conflits est aussi importante dans la relation élève-enseignant que la dimension de la chaleur, car les III conflits agiraient comme facteurs de risque pouvant augmenter la fréquence de problèmes de comportement extériorisés chez les élèves de secondaire considérés à risque. Ainsi, la réduction de niveau de conflits dans la relation entre les élèves et leurs enseignants peut jouer un rôle important en termes de prévention de ce type de problèmes chez les élèves de niveau secondaire.