Interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène dans un modèle de foie de rat isolé et perfusé

L'exposition aux mélanges de contaminants (environnementaux, alimentaires ou thérapeutiques) soulève de nombreuses interrogations et inquiétudes vis-à-vis des probabilités d'interactions toxicocinétiques et toxicodynamiques. Une telle coexposition peut influencer le mode d’action des composants du cocktail et donc de leur toxicité, suite à un accroissement de leurs concentrations internes. Le bisphénol A (4 dihydroxy-2,2-diphenylpropane) est un contaminant chimique répandu de manière ubiquitaire dans notre environnement, largement utilisé dans la fabrication des plastiques avec l’un des plus grands volumes de production à l’échelle mondiale. Il est un perturbateur endocrinien par excellence de type œstrogèno-mimétique. Cette molécule est biotransformée en métabolites non toxiques par un processus de glucuronidation. L'exposition concomitante à plusieurs xénobiotiques peut induire à la baisse le taux de glucuronidation du polluant chimique d'intérêt, entre autres la co-exposition avec des médicaments. Puisque la consommation de produits thérapeutiques est un phénomène grandissant dans la population, la possibilité d’une exposition simultanée est d’autant plus grande et forte. Sachant que l'inhibition métabolique est le mécanisme d'interaction le plus plausible pouvant aboutir à une hausse des niveaux internes ainsi qu’à une modulation de la toxicité prévue, la présente étude visait d'abord à confirmer et caractériser ce type d'interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène, qui est un anti-inflammatoire non stéroïdiennes (AINS), sur l'ensemble d'un organe intact en utilisant le système de foie de rat isolé et perfusé (IPRL). Elle visait ensuite à déterminer la cinétique enzymatique de chacune de ces deux substances, seule puis en mélange binaire. Dans un second temps, nous avons évalué aussi l’influence de la présence d'albumine sur la cinétique métabolique et le comportement de ces deux substances étudiées en suivant le même modèle de perfusion in vivo au niveau du foie de rat. Les constantes métaboliques ont été déterminées par régression non linéaire. Les métabolismes du BPA et du NAP seuls ont montré une cinétique saturable avec une vélocité maximale (Vmax) de 8.9 nmol/min/ mg prot de foie et une constante d'affinité de l'enzyme pour le substrat (Km) de 51.6 μM pour le BPA et de 3 nmol/min/mg prot de foie et 149.2 μM pour le NAP. L'analyse des expositions combinées suggère une inhibition compétitive partielle du métabolisme du BPA par le NAP avec une valeur de Ki estimée à 0.3542 μM. Les résultats obtenus montrent que l’analyse de risque pour les polluants environnementaux doit donc prendre en considération la consommation des produits pharmaceutiques comme facteur pouvant accroitre le niveau interne lors d’une exposition donnée. Ces données in vivo sur les interactions métaboliques pourraient être intégrées dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) pour prédire les conséquences toxicococinétique (TK) de l'exposition d'un individu à ces mélanges chimiques.

Émergence des comportements de leadership transformationnel : examen de l’apport d’une approche basée sur les composites de personnalité et d’une perspective interactionniste

Comprendre ce qui amène un leader à émettre des comportements de leadership transformationnel fascine les chercheurs et praticiens depuis plusieurs années (Bommer, Rubin, & Baldwin, 2004; Bono & Judge, 2004; Shamir & Howell, 1999 ; Stogdill, 1948; Yukl, 1999). Or, jusqu’à présent, ces facteurs sont encore bien peu étudiés et compris comparativement aux conséquences de ce style de leadership. Dans cette lignée, la présente thèse répond à différents enjeux soulevés par les auteurs à ce sujet (Dinh & Lord, 2012; Zaccaro, 2007) en cherchant à préciser le rôle joué par différents antécédents individuels et contextuels du leadership transformationnel. Cet objectif sera poursuivi par l’adoption d’une perspective interactionniste qui intègre des antécédents de personnalité et de contexte ainsi par l’évaluation de la personnalité à l’aide d’une modélisation de la personnalité orientée vers le critère à prédire (variable composite). La présente thèse est composée de trois articles poursuivant les objectifs suivant : 1) Effectuer une synthèse de la littérature empirique portant sur les antécédents individuels et contextuels du leadership transformationnel; 2) Vérifier les liens empiriques entre la personnalité mesurée à l’aide de variables composites, plus précisément le modèle des Great Eight de Bartram (2005), et le leadership transformationnel; 3) Tester empiriquement l’effet d’interaction entre les variables de personnalité et les variables contextuelles pour prédire le leadership transformationnel. Le premier article vise d’abord à circonscrire et organiser les connaissances empiriques actuelles provenant d’une quarantaine d’articles concernant les antécédents du leadership transformationnel. L’article s’organise en trois thèmes principaux : les antécédents individuels de personnalité, les antécédents contextuels et l’étude des interactions entre le volet individuel et contextuel. Plusieurs constats et pistes de recherches sont discutés et mettent la table pour les deux articles subséquents. Ainsi, le second article s’intéresse au potentiel explicatif d’un modèle de personnalité orienté vers le critère pour prédire le leadership. Plus spécifiquement, le modèle des Great Eight proposé par Bartram (2005) est mis en relation avec les comportements de leadership transformationnel et de récompense contingente. Les résultats, obtenus auprès de 113 gestionnaires et de leurs 799 subordonnés, donnent peu d’appui à la valeur ajoutée du modèle utilisé, mais indiquent que certaines tendances de personnalité sont associées au leadership. Des analyses supplémentaires permettent de nuancer la compréhension des effets observés dans la documentation scientifique et offrent quelques pistes de groupements de traits pouvant prédire les différents comportements de leadership. Le troisième article s’inspire de la théorie de l’activation des traits (Tett & Burnett, 2003) pour vérifier l’effet combiné de la personnalité du gestionnaire et du contexte dans lequel il évolue en vue de prédire le leadership transformationnel. Les résultats (ngestionnaires = 89; nsubordonnés = 643) n’offrent qu’un appui modéré au rationnel sous-jacent du modèle de l’activation des traits. Toutefois, il en ressort que l’aspect relationnel du gestionnaire (opérationnalisé par le composite de personnalité « soutien et coopération ») est associé à l’émergence du leadership transformationnel uniquement lorsque les facteurs contextuels (considération organisationnelle, latitude décisionnelle) sont perçus positivement par le gestionnaire. L’étude permet donc d’éclaircir une part de la variabilité observée dans les études antérieures concernant la tendance relationnelle du gestionnaire, en soulignant sa sensibilité à des facteurs contextuels positifs.

Designing Regularizers and Architectures for Recurrent Neural Networks

Cette thèse contribue a la recherche vers l'intelligence artificielle en utilisant des méthodes connexionnistes. Les réseaux de neurones récurrents sont un ensemble de modèles séquentiels de plus en plus populaires capable en principe d'apprendre des algorithmes arbitraires. Ces modèles effectuent un apprentissage en profondeur, un type d'apprentissage machine. Sa généralité et son succès empirique en font un sujet intéressant pour la recherche et un outil prometteur pour la création de l'intelligence artificielle plus générale. Le premier chapitre de cette thèse donne un bref aperçu des sujets de fonds: l'intelligence artificielle, l'apprentissage machine, l'apprentissage en profondeur et les réseaux de neurones récurrents. Les trois chapitres suivants couvrent ces sujets de manière de plus en plus spécifiques. Enfin, nous présentons quelques contributions apportées aux réseaux de neurones récurrents. Le chapitre \ref{arxiv1} présente nos travaux de régularisation des réseaux de neurones récurrents. La régularisation vise à améliorer la capacité de généralisation du modèle, et joue un role clé dans la performance de plusieurs applications des réseaux de neurones récurrents, en particulier en reconnaissance vocale. Notre approche donne l'état de l'art sur TIMIT, un benchmark standard pour cette tâche. Le chapitre \ref{cpgp} présente une seconde ligne de travail, toujours en cours, qui explore une nouvelle architecture pour les réseaux de neurones récurrents. Les réseaux de neurones récurrents maintiennent un état caché qui représente leurs observations antérieures. L'idée de ce travail est de coder certaines dynamiques abstraites dans l'état caché, donnant au réseau une manière naturelle d'encoder des tendances cohérentes de l'état de son environnement. Notre travail est fondé sur un modèle existant; nous décrivons ce travail et nos contributions avec notamment une expérience préliminaire.

Learning representations for Information Retrieval

La recherche d'informations s'intéresse, entre autres, à répondre à des questions comme: est-ce qu'un document est pertinent à une requête ? Est-ce que deux requêtes ou deux documents sont similaires ? Comment la similarité entre deux requêtes ou documents peut être utilisée pour améliorer l'estimation de la pertinence ? Pour donner réponse à ces questions, il est nécessaire d'associer chaque document et requête à des représentations interprétables par ordinateur. Une fois ces représentations estimées, la similarité peut correspondre, par exemple, à une distance ou une divergence qui opère dans l'espace de représentation. On admet généralement que la qualité d'une représentation a un impact direct sur l'erreur d'estimation par rapport à la vraie pertinence, jugée par un humain. Estimer de bonnes représentations des documents et des requêtes a longtemps été un problème central de la recherche d'informations. Le but de cette thèse est de proposer des nouvelles méthodes pour estimer les représentations des documents et des requêtes, la relation de pertinence entre eux et ainsi modestement avancer l'état de l'art du domaine. Nous présentons quatre articles publiés dans des conférences internationales et un article publié dans un forum d'évaluation. Les deux premiers articles concernent des méthodes qui créent l'espace de représentation selon une connaissance à priori sur les caractéristiques qui sont importantes pour la tâche à accomplir. Ceux-ci nous amènent à présenter un nouveau modèle de recherche d'informations qui diffère des modèles existants sur le plan théorique et de l'efficacité expérimentale. Les deux derniers articles marquent un changement fondamental dans l'approche de construction des représentations. Ils bénéficient notamment de l'intérêt de recherche dont les techniques d'apprentissage profond par réseaux de neurones, ou deep learning, ont fait récemment l'objet. Ces modèles d'apprentissage élicitent automatiquement les caractéristiques importantes pour la tâche demandée à partir d'une quantité importante de données. Nous nous intéressons à la modélisation des relations sémantiques entre documents et requêtes ainsi qu'entre deux ou plusieurs requêtes. Ces derniers articles marquent les premières applications de l'apprentissage de représentations par réseaux de neurones à la recherche d'informations. Les modèles proposés ont aussi produit une performance améliorée sur des collections de test standard. Nos travaux nous mènent à la conclusion générale suivante: la performance en recherche d'informations pourrait drastiquement être améliorée en se basant sur les approches d'apprentissage de représentations.

Physiologically based synthetic models of hepatic disposition

Current Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are inductive. We present an additional, different approach that is based on the synthetic rather than the inductive approach to modeling and simulation. It relies on object-oriented programming A model of the referent system in its experimental context is synthesized by assembling objects that represent components such as molecules, cells, aspects of tissue architecture, catheters, etc. The single pass perfused rat liver has been well described in evaluating hepatic drug pharmacokinetics (PK) and is the system on which we focus. In silico experiments begin with administration of objects representing actual compounds. Data are collected in a manner analogous to that in the referent PK experiments. The synthetic modeling method allows for recognition and representation of discrete event and discrete time processes, as well as heterogeneity in organization, function, and spatial effects. An application is developed for sucrose and antipyrine, administered separately and together PBPK modeling has made extensive progress in characterizing abstracted PK properties but this has also been its limitation. Now, other important questions and possible extensions emerge. How are these PK properties and the observed behaviors generated? The inherent heuristic limitations of traditional models have hindered getting meaningful, detailed answers to such questions. Synthetic models of the type described here are specifically intended to help answer such questions. Analogous to wet-lab experimental models, they retain their applicability even when broken apart into sub-components. Having and applying this new class of models along with traditional PK modeling methods is expected to increase the productivity of pharmaceutical research at all levels that make use of modeling and simulation.

Les temps du passé français et leur enseignement

Les formes du passé constituent un écueil pour l'apprentissage du français langue étrangère ; même les apprenants les plus avancés échouent à maîtriser leur emploi. Si le manque d'équivalence forme à forme entre les temps des langues constitue une difficulté évidente, la complexité sémantique et distributionnelle des tiroirs français ne doit pas être négligée. Grammairiens et linguistes se sont efforcés de fournir des descriptions des tiroirs du passé mais leur travail, comme celui des didacticiens, s'est révélé inégal. Les contributions retenues dans ce volume invitent à la réflexion critique en ce qui concerne les descriptions existantes des temps et les approches de leur enseignement. Sont envisagées la structuration du système ainsi que la constitution des tiroirs du point de vue synchronique, évolutif et contrastif, à partir de corpus de différentes variétés de français. La question de l'enseignement de ces notions à des apprenants du français langue étrangère et maternelle est aussi considérée dans les divers contextes de l'acquisition. C'est dans l'esprit d'un dialogue de plus en plus nécessaire entre application et modélisation qu'est proposé cet ouvrage, qui retiendra l'intérêt tant des praticiens que des théoriciens. The forms of the past constitute a stumbling block for learning foreign language French; even the most advanced learners fail to master their jobs. If the lack of shape to form equivalence between the time of languages is an obvious difficulty, complexity, semantics and distributional drawers French should not be neglected. Grammarians and linguists have tried to provide descriptions of the drawers of the past but their work, such as educationalists, has been uneven. The contributions included in this volume invite critical thinking regarding the existing descriptions of time and approaches to their teaching. Envisaged the structure of the system and the constitution of the drawers of synchronic point of view, evolutionary and contrasts, from corpora of different varieties of French. The issue of teaching these concepts to learners of French foreign language and tongue is also considered in various contexts of acquisition. In the spirit of dialogue increasingly required between application and modeling what this proposed structure, which will retain the interest of both practitioners and theorists.