Caracterización sociodemográfica de las enfermedades huérfanas en Colombia

Las enfermedades huérfanas en Colombia, se definen como aquellas crónicamente debilitantes, que amenazan la vida, de baja prevalencia (menor 1/5000) y alta complejidad. Se estima que a nivel mundial existen entre 6000 a 8000 enfermedades raras diferentes(1). Varios países a nivel mundial individual o colectivamente, en los últimos años han creado políticas e incentivos para la investigación y protección de los pacientes con enfermedades raras. Sin embargo, a pesar del creciente número de publicaciones; la información sobre su etiología, fisiología, historia natural y datos epidemiológicos persiste escasa o ausente. Los registros de pacientes, son una valiosa herramienta para la caracterización de las enfermedades, su manejo y desenlaces con o sin tratamiento. Permiten mejorar políticas de salud pública y cuidado del paciente, contribuyendo a mejorar desenlaces sociales, económicos y de calidad de vida. En Colombia, bajo el decreto 1954 de 2012 y las resoluciones 3681 de 2013 y 0430 de 2013 se creó el fundamento legal para la creación de un registro nacional de enfermedades huérfanas. El presente estudio busca determinar la caracterización socio-demográfica y la prevalencia de las enfermedades huérfanas en Colombia en el periodo 2013. Métodos: Se realizó un estudio observacional de corte transversal de fuente secundaria sobre pacientes con enfermedades huérfanas en el territorio nacional; basándose en el registro nacional de enfermedades huérfanas obtenido por el Ministerio de Salud y Protección Social en el periodo 2013 bajo la normativa del decreto 1954 de 2012 y las resoluciones 3681 de 2013 y 0430 de 2013. Las bases de datos obtenidas fueron re-categorizadas en Excel versión 15.17 para la extracción de datos y su análisis estadístico posterior, fue realizado en el paquete estadístico para las ciencias sociales (SPSS v.20, Chicago, IL). Resultados: Se encontraron un total de 13173 pacientes con enfermedades huérfanas para el 2013. De estos, el 53.96% (7132) eran de género femenino y el 46.03% (6083) masculino; la mediana de la edad fue de 28 años con un rango inter-cuartil de 39 años, el 9% de los pacientes presentaron discapacidad. El registro contenía un total de 653 enfermedades huérfanas; el 34% del total de las enfermedades listadas en nuestro país (2). Las patologías más frecuentes fueron el Déficit Congénito del Factor VIII, Miastenia Grave, Enfermedad de Von Willebrand, Estatura Baja por Anomalía de Hormona de Crecimiento y Displasia Broncopulmonar. Discusión: Se estimó que aproximadamente 3.3 millones de colombianos debían tener una enfermedad huérfana para el 2013. El registro nacional logró recolectar datos de 13173 (0.4%). Este bajo número de pacientes, marca un importante sub-registro que se debe al uso de los códigos CIE-10, desconocimiento del personal de salud frente a las enfermedades huérfanas y clasificación errónea de los pacientes. Se encontraron un total de 653 enfermedades, un 34% de las enfermedades reportadas en el listado nacional de enfermedades huérfanas (2) y un 7% del total de enfermedades reportadas en ORPHANET para el periodo 2013 (3). Conclusiones: La recolección de datos y la sensibilización sobre las enfermedades huérfanas al personal de salud, es una estrategia de vital importancia para el diagnóstico temprano, medidas específicas de control e intervenciones de los pacientes. El identificar apropiadamente a los pacientes con este tipo de patologías, permite su ingreso en el registro y por ende mejora el sub-registro de datos. Sin embargo, cabe aclarar que el panorama ideal sería, el uso de un sistema de recolección diferente al CIE-10 y que abarque en mayor medida la totalidad de las enfermedades huérfanas.

Comunidade de parasitos metazoários em Piaractus brachypomus (Serrasalmidae) do Baixo Rio Amazonas, Brasil.

No Brasil, a produção pesqueira de Piaractus brachypomus (pirapitinga) vem apresentando pequeno aumento anual. Porém, essa produção extrativista é baixa se comparada à produção da aquicultura dessa espécie de peixes nativo da Amazônia. Piaractus brachypomus é um peixe bastante comercializado em mercados e feiras das capitais de estados da Amazônia brasileira. O objetivo deste estudo foi investigar a comunidade de parasitos metazoários em P. brachypomus do baixo Rio Amazonas, estado do Pará, Norte do Brasil. Métodos usuais de coleta, fixação, conservação e identificação dos parasitos foram usados neste estudo. Os termos ecológicos usados foram os recomendados na literatura. O índice de Brillouin (HB), uniformidade (E), índice de dominância de Berger-Parker (d), riqueza de espécies e frequência de dominância (FD%) foram calculados para avaliar a comunidade componente de parasitos. O índice de dispersão e índice de discrepância foram calculados, para detectar o padrão de distribuição das infracomunidades de parasitos para espécies com prevalência >10%. Os dados de peso (g) e comprimento total (cm) foram usados para calcular o fator de condição relativo (Kn) dos hospedeiros. Em 34 espécimes de P. brachypomus (31,7 ± 5,7 cm e 745,6 ± 304,9 g) necropsiados, 27.384 parasitos foram coletados, tais como Anacanthorus spathulatus, Mymarothecium viatorum, Notozothecium janauachensis (Monogenoidea), Spectatus spectatus, larvas de Contracaecum sp. (Nematoda), Clinostomum marginatum, Dadaytrema oxycephala (Digenea), Argulus carteri e Ergasilus sp. (Crustacea). A dominância foi de S. spectatus, seguida por espécies de monogenoideas, e houve dispersão agregada dos parasitos, exceto D. oxycephala e Contracaecum sp., que apresentaram uma dispersão randômica. A riqueza de espécies de parasitos (5 ± 1), índice de Billouin (1,02 ± 0,25), equitabilidade (0,39 ± 0,09) e índice de dominância de Berger-Parker (0,53 ± 0,13) variam. Foi encontrada correlação positiva entre a abundância das três espécies de monogenoideas, indicando que não houve uma competição entre as espécies desses parasitos nas brânquias. A abundância de algumas espécies de parasitos mostrou correlação positiva com o tamanho dos hospedeiros, e o fator de condição não foi afetado pelos níveis de parasitismo dos peixes. Mostrou-se que esse hospedeiro teve comunidade de metazoários, caracterizada por elevada riqueza de espécies de metazoários, baixa uniformidade e elevada diversidade de parasitos com predominância de endoparasitos, inclusive em estágios larvais. Esse é o primeiro relato de C. marginatum, A. carteri, Ergasilus sp., e Contracaecum sp. para P. brachypomus.

Parasitos metazoários de duas populações de Leporinus friderici (Characiformes, anostomidae) do sistema do Rio Amazonas no Brasil.

Leporinus friderici Bloch, 1794 é um Anostomidae com ampla distribuição nas bacias dos rios Amazonas, Paraná e Araguaia-Tocantins. Tem hábito alimentar onívoro, alimentando-se de insetos, material vegetal, detritos, frutos, sementes, camarão e pequenos peixes, bem como hábitos diurnos e sedentárias. No sistema Rio Amazonas, esse peixe se reproduz no período de abril a outubro, e tem desova total. Este estudo comparou a estrutura das comunidades de parasitos metazoários em duas populações de Leporinus friderici de diferentes bacias do sistema do Rio Amazonas, no Brasil. Em julho de 2012, 47 espécimes de L. friderici (22.1 ± 3.8 cm e 171.1 ± 86.3 g) foram coletados na bacia do Rio Jari, município de Vitória do Jari, Estado do Amapá (Brasil), e de julho a dezembro de 2012, 50 espécimes de L. friderici (15.1 ± 3.6 cm e 57.4 ± 42.8 g) foram coletadas na bacia Igarapé Fortaleza, próximo à cidade de Macapá, estado do Amapá (Brasil), para análise parasitológica. Métodos usuais de coleta, fixação, conservação e identificação dos parasitos foram usados neste estudo. Os termos ecológicos usados foram os recomendados na literatura. O índice de diversidade de Shannon (H) e uniformidade (E), riqueza de espécies e frequência de dominância (FD%) foram calculados para avaliar a comunidade componente de parasitos. O índice de dispersão e índice de discrepância foram calculados, para detectar o padrão de distribuição das infracomunidades de parasitos para espécies com prevalência >10%. As duas populações de L. friderici estavam parasitadas por Jainus leporini, Urocleidoides paradoxus, Urocleidoides sp., Tereancistrum parvus, Tereancistrum sp., Clinostomum marginatum, Procamallanus (Spirocamallanus) inopinatus, Contracaecum sp., Octospiniferoides incognita e Ergasilus sp. Houve diferença na riqueza de espécies de parasitos, índice de Shannon e equitabilidade entre ambas as populações de L. friderici, pois a comunidade de parasitos mostrou similaridade de apenas 33%. Somente os monogenoideas, C. marginatum e P. (S.) inopinatus foram as espécies de parasitos compartilhadas por ambas as populações de L. friderici examinados. Os parasitos apresentaram padrão dispersão agregada, exceto Contracaecum sp., que mostrou padrão de dispersão randômica. Diferenças no tamanho dos hospedeiros foi um dos fatores que contribuiram para as diferenças nos níveis de parasitos encontradas entre as populações estudadas. O hábito alimentar contribui para ocorrência de endoparasitos em L. friderici, hospedeiro intermediário para tais esses parasitos como ciclo de vida complexo. Este é primeiro registro de O. incognita, C. marginatum e Ergasilus para L. friderici.

Fractal descriptors for quantifying brain complexity in MRI

Magnetic Resonance Imaging (MRI) is the in vivo technique most commonly employed to characterize changes in brain structures. The conventional MRI-derived morphological indices are able to capture only partial aspects of brain structural complexity. Fractal geometry and its most popular index, the fractal dimension (FD), can characterize self-similar structures including grey matter (GM) and white matter (WM). Previous literature shows the need for a definition of the so-called fractal scaling window, within which each structure manifests self-similarity. This justifies the existence of fractal properties and confirms Mandelbrot’s assertion that "fractals are not a panacea; they are not everywhere". In this work, we propose a new approach to automatically determine the fractal scaling window, computing two new fractal descriptors, i.e., the minimal and maximal fractal scales (mfs and Mfs). Our method was implemented in a software package, validated on phantoms and applied on large datasets of structural MR images. We demonstrated that the FD is a useful marker of morphological complexity changes that occurred during brain development and aging and, using ultra-high magnetic field (7T) examinations, we showed that the cerebral GM has fractal properties also below the spatial scale of 1 mm. We applied our methodology in two neurological diseases. We observed the reduction of the brain structural complexity in SCA2 patients and, using a machine learning approach, proved that the cerebral WM FD is a consistent feature in predicting cognitive decline in patients with small vessel disease and mild cognitive impairment. Finally, we showed that the FD of the WM skeletons derived from diffusion MRI provides complementary information to those obtained from the FD of the WM general structure in T1-weighted images. In conclusion, the fractal descriptors of structural brain complexity are candidate biomarkers to detect subtle morphological changes during development, aging and in neurological diseases.

Unraveling the pathophysiological mechanisms of visceral pain in the murine model of Fabry disease

Fabry disease (FD) is an X‐linked inherited, lysosomal storage disorder characterized by a deficient activity of the enzyme α-Galactosidase A (α-Gal A). This deficiency causes an accumulation of globotriaosylceramide 3 (Gb3), in nearly all organs. Gastrointestinal (GI) symptoms are among the earliest and most frequent symptoms of FD. It has been hypothesized that Gb3 accumulation is the leading cause of these, but their pathophysiology is complex and still poorly understood. Here, we aim at understanding the molecular mechanisms underpinning the GI symptoms of FD. For this purpose, we used the α‐Gal A (-/0) male mouse, a murine model of FD, to characterize morphological and molecular features of the colon tract. Our results show that α‐Gal A (-/0) mice display a thickening of the muscular layer due to a hypertrophic state of myenteric plexus ganglia, caused by an accumulation of Gb3 in neurons. Also, α-Gal A (-/0) mice present a decreased density of mucosal nerve fibres. Furthermore, α-Gal A (-/0) mice presented visceral hyperalgesia, by showing greater visceromotor response (VMR) values and obtaining higher abdominal withdrawal reflex (AWR) scores, following colorectal distension (CRD). Subsequently, the immunoreactivity of the pain-related ion channels TRPV1, TRPV4, TRPA1 and TRPM8 was detected at level of myenteric and submucosal plexus ganglia of both the genotypes. Further studies are required to assess differences of expression between α-Gal A (-/0) and control mice. Finally, we optimized the protocols to obtain three types of primary cultures from mouse intestine to be tested electrophysiologically: a mixed culture containing neurons and glia, an enriched culture of neurons, and one of glia. In summary, we revealed alterations that are likely to be part of the pathophysiological causes of FD GI symptoms. Therefore, together with further studies, this work could help identify new therapeutic targets for the treatment of visceral pain in FD.

Pathogenetic mechanisms of gastrointestinal symptoms in a mouse model of Fabry disease: insights on the microbiota-gut-brain axis

Fabry disease (FD), X-linked metabolic disorder caused by a deficiency in α-galactosidase A activity, leads to the accumulation of glycosphingolipids, mainly Gb3 and lyso-Gb3, in several organs. Gastrointestinal (GI) symptoms are among the earliest and most common, strongly impacting patients’ quality of life. However, the origin of these symptoms and the exact mechanisms of pathogenesis are still poorly understood, thus the pressing need to improve their knowledge. Here we aimed to evaluate whether a FD murine model (α-galactosidase A Knock-Out) captures the functional GI issues experienced by patients. In particular, the potential mechanisms involved in the development and maintenance of GI symptoms were explored by looking at the microbiota-gut-brain axis involvement. Moreover, we sought to examine the effects of lyso-Gb3 on colonic contractility and the intestinal epithelium and the enteric nervous system, which together play important roles in regulating intestinal ion transport and fluid and electrolyte homeostasis. Fabry mice revealed visceral hypersensitivity and a diarrhea-like phenotype accompanied by anxious-like behavior and reduced locomotor activity. They reported also an imbalance of SCFAs and an early compositional and functional dysbiosis of the gut microbiota, which partly persisted with advancing age. Moreover, overexpression of TRPV1 was found in affected mice, and partial alteration of TRPV4 and TRPA1 as well, identifying them as possible therapeutic targets. The Ussing chamber results after treatment with lyso-Gb3 showed an increase in Isc (likely mediated by HCO3- ions movement) which affects neuron-mediated secretion, especially capsaicin- and partly veratridine-mediated. This first characterization of gut-brain axis dysfunction in FD mouse provides functional validation of the model, suggesting new targets and possible therapeutic approaches. Furthermore, lyso-Gb3 is confirmed to be not only a marker for the diagnosis and follow-up of FD but also a possible player in the alteration of the FD colonic ion transport process.

Bayesian Linear Regression for estimation of the Fractal Dimension of the Cerebral Cortex

The cerebral cortex presents self-similarity in a proper interval of spatial scales, a property typical of natural objects exhibiting fractal geometry. Its complexity therefore can be characterized by the value of its fractal dimension (FD). In the computation of this metric, it has usually been employed a frequentist approach to probability, with point estimator methods yielding only the optimal values of the FD. In our study, we aimed at retrieving a more complete evaluation of the FD by utilizing a Bayesian model for the linear regression analysis of the box-counting algorithm. We used T1-weighted MRI data of 86 healthy subjects (age 44.2 ± 17.1 years, mean ± standard deviation, 48% males) in order to gain insights into the confidence of our measure and investigate the relationship between mean Bayesian FD and age. Our approach yielded a stronger and significant (P < .001) correlation between mean Bayesian FD and age as compared to the previous implementation. Thus, our results make us suppose that the Bayesian FD is a more truthful estimation for the fractal dimension of the cerebral cortex compared to the frequentist FD.

La dimensione frattale surface-based nelle neuroimmagini

La geometria frattale permette di definire un indice di complessitá strutturale di oggetti che presentano, fino a un certo livello d’ingrandimento, caratteristiche di auto-similaritá: il cervello umano ha un alto livello di complessitá, che cambia durante il corso della vita e con l’insorgenza di patologie. Tale complessitá puó essere descritta tramite la dimensione frattale (FD). L’obiettivo di questo elaborato ́e sviluppare un metodo di calcolo della FD surface-based, partendo dalla ricostruzione mediante mesh triangolari della superficie cerebrale. A questo scopo ́e stata implementata una procedura che utilizza gli strumenti di analisi di neuroimmagini, come FSL e FreeSurfer; l’algoritmo ́e stato validato su fantocci tridimensionali e testato su immagini di risonanza magnetica pesate in T1 del dataset International Consortium for Brain Mapping (ICBM), composto da 86 soggetti sani con etá compresa tra i 19 e gli 85 anni. Dalla ricerca condotta é emerso che il calcolo della FD surface-based restituisce valori accurati per i fantocci e permette di differenziare significativamnete gli uomini dalle donne. Concludendo, riteniamo che la FD surface-based si possa candidare come marcatore di complessitá strutturale nelle neuroimmagini, in modo complementare agli indici morfologici convenzionali.

Extending the 2P-Kt ecosystem: CLP and Labelled LP

The ability to create hybrid systems that blend different paradigms has now become a requirement for complex AI systems usually made of more than a component. In this way, it is possible to exploit the advantages of each paradigm and exploit the potential of different approaches such as symbolic and non-symbolic approaches. In particular, symbolic approaches are often exploited for their efficiency, effectiveness and ability to manage large amounts of data, while symbolic approaches are exploited to ensure aspects related to explainability, fairness, and trustworthiness in general. The thesis lies in this context, in particular in the design and development of symbolic technologies that can be easily integrated and interoperable with other AI technologies. 2P-Kt is a symbolic ecosystem developed for this purpose, it provides a logic-programming (LP) engine which can be easily extended and customized to deal with specific needs. The aim of this thesis is to extend 2P-Kt to support constraint logic programming (CLP) as one of the main paradigms for solving highly combinatorial problems given a declarative problem description and a general constraint-propagation engine. A real case study concerning school timetabling is described to show a practical usage of the CLP(FD) library implemented. Since CLP represents only a particular scenario for extending LP to domain-specific scenarios, in this thesis we present also a more general framework: Labelled Prolog, extending LP with labelled terms and in particular labelled variables. The designed framework shows how it is possible to frame all variations and extensions of LP under a single language reducing the huge amount of existing languages and libraries and focusing more on how to manage different domain needs using labels which can be associated with every kind of term. Mapping of CLP into Labeled Prolog is also discussed as well as the benefits of the provided approach.