Functional MMP-9 polymorphisms modulate plasma MMP-9 levels in multiple sclerosis patients

We have described that MMP-9 C- T-1562 and (CA)(n) polymorphisms contribute to multiple sclerosis (MS). Here, we evaluate whether plasma MMP-9 levels are related to disease severity, drug therapy resistance and polymorphisms. For sub-study 1, 36 patients with MS and 35 controls were recruited. For sub-study 2, 88 individuals (53 patients and 35 controls) were included in a cross-sectional analysis. MS patients presented higher MMP-9 activity (1.4 +/- 0.18 versus 0.93 +/- 0.18 A.U. for control, P<0.05). Drug-therapy resistant individuals exhibited increased MMP-9 activity (1.96 +/- 0.25 versus 1.21 +/- 0.09 A.U. for non-resistant patients). EDSS score was also related to MMP-9 levels. The CT + TT and HH genotypes had higher MMP-9 levels as compared to patients carrying the CC and LL Drug therapy resistance, disease severity. MMP-9 plasma activity and polymorphisms are associated with MS. (C) 2012 Elsevier B.V. All rights reserved.

Long-Term Follow-Up of Implantable Cardioverter-Defibrillator for Secondary Prevention in Chagas' Heart Disease

Assessing the efficacy of implantable cardioverter-defibrillators (ICD) in patients with Chagas' heart disease (ChHD) and identifying the clinical predictors of mortality and ICD shock during long-term follow-up. ChHD is associated with ventricular tachyarrhythmias and an increased risk of sudden cardiac death. Although ChHD is a common form of cardiomyopathy in Latin American ICD users, little is known about its efficacy in the treatment of this population. The study cohort included 116 consecutive patients with ChHD and an ICD implanted for secondary prevention. Of the 116 patients, 83 (72%) were men; the mean age was 54 +/- 10.7 years. Several clinical variables were tested in a multivariate Cox model for predicting long-term mortality. The average follow-up was 45 +/- 32 months. New York Heart Association class I-II developed in 83% of patients. The mean left ventricular ejection fraction was 42 +/- 16% at implantation. Of the 116 patients, 58 (50%) had appropriate shocks and 13 (11%) had inappropriate therapy. A total of 31 patients died (7.1% annual mortality rate). New York Heart Association class III (hazard ratio [HR] 3.09, 95% confidence interval 1.37 to 6.96, p = 0.0064) was a predictor of a worse prognosis. The left ventricular ejection fraction (HR 0.972, 95% confidence interval 0.94 to 0.99, p = 0.0442) and low cumulative right ventricular pacing (HR 0.23, 95% confidence interval 0.11 to 0.49, p = 0.0001) were predictors of better survival. The left ventricular diastolic diameter was an independent predictor of appropriate shock (I-ER 1.032, 95% confidence interval 1.004 to 1.060, p = 0.025). In conclusion, in a long-term follow-up, ICD efficacy for secondary sudden cardiac death prevention in patients with ChHD was marked by a favorable annual rate of all-cause mortality (7.1%); 50% of the cohort received appropriate shock therapy. New York Heart Association class III and left ventricular ejection fraction were independent predictors of worse prognosis, and low cumulative right ventricular pacing defined better survival. (C) 2012 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2012;110:1040-1045)

Influence of HAART on Alternative Reading Frame Immune Responses over the Course of HIV-1 Infection

Background: Translational errors can result in bypassing of the main viral protein reading frames and the production of alternate reading frame (ARF) or cryptic peptides. Within HIV, there are many such ARFs in both sense and the antisense directions of transcription. These ARFs have the potential to generate immunogenic peptides called cryptic epitopes (CE). Both antiretroviral drug therapy and the immune system exert a mutational pressure on HIV-1. Immune pressure exerted by ARF CD8(+) T cells on the virus has already been observed in vitro. HAART has also been described to select HIV-1 variants for drug escape mutations. Since the mutational pressure exerted on one location of the HIV-1 genome can potentially affect the 3 reading frames, we hypothesized that ARF responses would be affected by this drug pressure in vivo. Methodology/Principal findings: In this study we identified new ARFs derived from sense and antisense transcription of HIV-1. Many of these ARFs are detectable in circulating viral proteins. They are predominantly found in the HIV-1 env nucleotide region. We measured T cell responses to 199 HIV-1 CE encoded within 13 sense and 34 antisense HIV-1 ARFs. We were able to observe that these ARF responses are more frequent and of greater magnitude in chronically infected individuals compared to acutely infected patients, and in patients on HAART, the breadth of ARF responses increased. Conclusions/Significance: These results have implications for vaccine design and unveil the existence of potential new epitopes that could be included as vaccine targets.

Summary of the II Brazilian Guideline Update on Acute Heart Failure 2009/2011

In the past two years we observed several changes in the diagnostic and therapeutic approach of patients with acute heart failure (acute HF), which led us to the need of performing a summary update of the II Brazilian Guidelines on Acute Heart Failure 2009. In the diagnostic evaluation, the diagnostic flowchart was simplified and the role of clinical assessment and echocardiography was enhanced. In the clinical-hemodynamic evaluation on admission, the hemodynamic echocardiography gained prominence as an aid to define this condition in patients with acute HF in the emergency room. In the prognostic evaluation, the role of biomarkers was better established and the criteria and prognostic value of the cardiorenal syndrome was better defined. The therapeutic approach flowcharts were revised, and are now simpler and more objective. Among the advances in drug therapy, the safety and importance of the maintenance or introduction of beta-blockers in the admission treatment are highlighted. Anticoagulation, according to new evidence, gained a wider range of indications. The presentation hemodynamic models of acute pulmonary edema were well established, with their different therapeutic approaches, as well as new levels of indication and evidence. In the surgical treatment of acute HF, CABG, the approach to mechanical lesions and heart transplantation were reviewed and updated. This update strengthens the II Brazilian Guidelines on Acute Heart Failure to keep it updated and refreshed. All clinical cardiologists who deal with patients with acute HF will find, in the guidelines and its summary, important tools to help them with the clinical practice for better diagnosis and treatment of their patients.

Interethnic diversity of NAT2 polymorphisms in Brazilian admixed populations

Abstract Background N-acetyltransferase type 2 (Nat2) is a phase II drug- metabolizing enzyme that plays a key role in the bioactivation of aromatic and heterocyclic amines. Its relevance in drug metabolism and disease susceptibility remains a central theme for pharmacogenetic research, mainly because of its genetic variability among human populations. In fact, the evolutionary and ethnic-specific SNPs on the NAT2 gene remain a focus for the potential discoveries in personalized drug therapy and genetic markers of diseases. Despite the wide characterization of NAT2 SNPs frequency in established ethnic groups, little data are available for highly admixed populations. In this context, five common NAT2 SNPs (G191A, C481T, G590A, A803G and G857A) were investigated in a highly admixed population comprised of Afro-Brazilians, Whites, and Amerindians in northeastern Brazil. Thus, we sought to determine whether the distribution of NAT2 polymorphism is different among these three ethnic groups. Results Overall, there were no statistically significant differences in the distribution of NAT2 polymorphism when Afro-Brazilian and White groups were compared. Even the allele frequency of 191A, relatively common in African descendents, was not different between the Afro-Brazilian and White groups. However, allele and genotype frequencies of G590A were significantly higher in the Amerindian group than either in the Afro-Brazilian or White groups. Interestingly, a haplotype block between G590A and A803G was verified exclusively among Amerindians. Conclusions Our results indicate that ethnic admixture might contribute to a particular pattern of genetic diversity in the NAT2 gene and also offer new insights for the investigation of possible new NAT2 gene-environment effects in admixed populations.

Clinical predictors of long-term outcome in obsessive-compulsive disorder

Background: The purpose of this study was to investigate demographic and clinical factors associated with the long-term outcome of obsessive-compulsive disorder (OCD). Methods: A hundred ninety-six previously untreated patients with DSM-IV criteria OCD completed a 12-week randomized open trial of group cognitive-behavioral therapy (GCBT) or fluoxetine, followed by 21 months of individualized, uncontrolled treatment, according to international guidelines for OCD treatment. OCD severity was assessed using the Yale–Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) at different times over the follow-up period. Demographics and several clinical variables were assessed at baseline. Results: Fifty percent of subjects improved at least 35% from baseline, and 21.3% responded fully (final Y-BOCS score < or = 8). Worse prognosis was associated with earlier age at onset of OCD (P = 0.045), longer duration of illness (P = 0.001) presence of at least one comorbid psychiatric disorder (P = 0.001), comorbidity with a mood disorder (P = 0.002), higher baseline Beck-Depression scores (P = 0.011), positive family history of tics (P = 0.008), and positive family history of anxiety disorders (P = 0.008). Type of initial treatment was not associated with long-term outcome. After correction for multiple testing, the presence of at least one comorbid disorder, the presence of a depressive disorder, and duration of OCD remained significant. Conclusions: Patients under cognitive-behavioral or pharmacological treatment improved continuously in the long run, regardless of initial treatment modality or degree of early response, suggesting that OCD patients benefit from continuous treatment. Psychiatric comorbidity, especially depressive disorders, may impair the long-term outcome of OCD patients.

Medication adherence in frail elderly outpatients with dementia

Since drug therapy in the elderly is complex and longterm and aged people commonly present some level of impairment and disability, medication adherence tend to decrease with age. Cognitive function is a key factor associated with medication adherence and professional or caregiver assistance may be necessary to maintain correct drug use. This study aims to analyze frail elderly outpatients aged 80 years or over diagnosed with dementia. The study is cross-sectional and is being conducted at the Ambulatory of Frailty of the University Hospital of the University of São Paulo (AF-UH). It is being based on information collected through an interview conducted with the patient or its caregiver. Medication adherence is assessed by the proportion of the prescribed drugs used in concordance with the prescription. Here it is presented the results of a pilot study. Thirty patients were included in the pilot study of which 23 (76.7%) were female and 7 (23.3%) males. The mean(SD) age, number of dwelling relatives, living children and prescribed drugs was, respectively, 86(5) years, 3(2), 3(2) and 6(3). The AF-UH consultation is the only regular physician encounter for 60.7% of the patients. Out of 30 patients, 5 (16.7%) live alone. Medication is a caregiver responsibility in 22 (73.4%) patients; the others (26.6%) self-administer their medicines. 13 (43.3%) of patients regularly use at least one drug not prescribed. Dementia was present in 8 patients all of which have a caregiver responsible for the management and,or the administration of the medicines; on the other hand, only 4 of the 22 nondemented patients (18.2%) have assistance of a caregiver (p<.001). The mean(SD) number of prescribed drugs was higher in nondemented patients [6.5(2.4)] than in those with dementia[3.5(2.3)] (p=.004). Educational level was similar between caregivers and patients (p=.503) as well as between caregivers of demented and non demented patients (p=.582). Among patients without dementia, those with caregiver assistance pre-presented the same mean(SD) medication adherence [0.93(0.14)] than those without it [0.78(0.28)] (p=.305). When compared to nondemented patients without caregivers, demented patients showed higher medication adherence [1.00(0.00)] (p=.013) since all of them used their drugs as recommended. The lower number of prescribed drugs and caregiver assistance seem to play an important role in the adherence of pharmacotherapy of demented patients in the studied population.

Medication reconciliation and adherence: a call for clinical pharmacist

Introduction and Objectives: With the population ageing, there is a growing number of people who have several comorbidities and make use of a variety of drugs. These factors lead to a greater predisposition to adverse drug events, as well as to medication errors. The clinical pharmacist is the most indicated health professional to target these issues. The aims of this study were to analyze the profile of medication reconciliation and assess the role of the clinical pharmacist regarding medication adherence. Material and Methods: Prospective observational cohort study conducted from Jan-Mar 2013 at the Surgical Clinic of the University Hospital of the University of Sao Paulo. 117 admitted patients - over the age of 18 years, under continuous medication use and with length of hospitalization up to 120h - were included. Discrepancies were classified as intentional/unintentional and according to their risk to cause harm, and interventions were divided into accepted/not accepted. Medication adherence was measured by Morisky questionnaire. Results and Conclusions: Only 30% of hospital prescriptions showed no discrepancies between the medications that the patient was using at home and those which were being prescribed at the hospital and more than one third of those had the potential to cause moderate discomfort or clinical deterioration. One third of total discrepancies were classified as unintentional. About 90% of the interventions were accepted by the medical staff. In addition, about 63% of patients had poor adherence to drug therapy. The study revealed the importance of the medication reconciliation at patient admission, ensuring greater safety and therapeutic efficacy of the treatment during hospitalization, and orienting the patient at discharge, assuring the therapy safety.

Untersuchungen zur Charakterisierung der Bystander-Effekte bei einer in vivo Therapie mit Suizidgenen

Untersuchungen zur Charakterisierung der Bystander-Effekte bei einer in vivo Therapie mit Suizidgenen Bei Tumoren eines syngenen Prostatakarzinoms der Ratte (Dunning R3327 AT-1), die zuvor ex vivo mit einem Fusionsgen aus Cytosin Deaminase und Tymidinkinase (AT-1/CDglyTK) transfiziert wurden, konnte durch Kombinationsbehandlung mit Ganciclovir (GCV) und 5-Fluorocytosin (5-FC) komplette Remission und Langzeitüberleben erzielt werden. Dagegen ergaben sich bei Applikation nur einer Pro-Drug lediglich lokale Tumorkontrollraten von 83% (GCV) und 57% (5-FC). Noch geringere therapeutische Effekte einer Kombinationstherapie mit GCV und 5-FC wurden beobachtet, wenn in Anlehnung an die klinische Situation der Anteil suizidgen-tragender Zellen in den Tumoren auf < 20% abgesenkt wurde. Molekularbiologische Analysen dieser Mischtumore zeigen eine Verminderung membranständiger Connexinproteine, welche für den interzellulären Transport phosphorylierter GCV-Metabolite über Gap-junctions erforderlich sind. Pharmakodynamische Untersuchungen mittels 19F-NMR belegen eine effiziente Metabolisierung von 5-FC zu 5-Fluorouracil (5-FU) und den anschließenden Einbau der F-Nukleotide in die DNA. Dennoch sind die intrazellulären und sezernierten 5-FU Konzentrationen für eine Inaktivierung benachbarter Zellen im Sinne eines „lokalen-Bystander-Effektes“ nicht ausreichend. Bei gleichzeitiger Therapie von AT-1 und AT-1/CDglyTK Tumoren, kommt es nicht zur Regression des AT-1 Tumors und damit nicht zu einem „Distalen-Bystander-Effekt“. Dagegen führt die Induktion eines immunologischen Gedächtnisses zu deutlich verminderten Angehraten bei später injizierten AT-1 Tumoren. Die Suizidgen-Therapie ist ein erfolgversprechender Ansatz zur Behandlung maligner Erkrankungen, bei dem die lokalen und distalen Bystander-Effekte individueller Tumoren den therapeutischen Erfolg maßgeblich mitbestimmen.

Einfluss einer pharmazeutischen Betreuung auf den klinischen Verlauf und die Behandlungsergebnisse von Diabetikern mit Diabetischem Fußsyndrom (DFS)

Einfluss einer Pharmazeutischen Betreuung auf den klinischen Verlauf und die Behandlungsergebnisse von Diabetikern mit Diabetischem Fußsyndrom (DFS) Hintergrund/Rationale: In Deutschland gibt es etwa 6 Millionen Diabetiker und die Tendenz ist steigend. Das Diabetische Fußsyndrom (DFS) stellt eine häufige und besonders gravierende Folgeerkrankung des Diabetes mellitus dar. Jährlich werden in Deutschland ca. 45.000 Amputationen aufgrund des DFS bei Diabetikern durchgeführt. Es verursacht bei den Patienten physische und psychische Beeinträchtigungen und produziert hohe Krankheitskosten. Der Prävention, der Behandlung und der Rezidivprophylaxe des DFS kommt daher ein hoher Stellenwert zu. Ziel dieser Arbeit war es, ein klinisch-pharmazeutisches Betreuungsprogramm für Patienten mit DFS zu erarbeiten und den Einfluss der Pharmazeutischen Betreuung, speziell einer intensivierten Patientenschulung, auf klinische und soziale Behandlungsergebnisse hin zu untersuchen. Es sollte geklärt werden, ob eine zusätzliche pharmazeutische Betreuung Einfluss auf den Wundheilungsverlauf und die Abheilungsrate der Fußläsionen von Diabetikern mit DFS nehmen kann. Methoden: 52 Patienten mit DFS wurden in eine randomisierte, kontrollierte Studie eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 einer Interventions- oder Kontrollgruppe zugeteilt. Die Interventionsgruppe wurde kontinuierlich durch einen Apotheker zusätzlich individuell betreut (Anleitung zum sachgerechten Umgang mit Arzneimitteln, Medizinprodukten und Therapiemaßnahmen), die Kontrollgruppe erhielt die übliche medizinische Betreuung. Die Auswirkungen der Intervention auf den klinischen Verlauf der beobachteten Fußläsionen, die Rezidivfreiheit und Rehospitalisierungsrate, aber auch auf die Patientenzufriedenheit, das Patientenwissen und die Lebensqualität wurden untersucht. Jeder Patient wurde über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Ergebnisse: Die Studienergebnisse belegen einen positiven Einfluss der Pharmazeutischen Betreuung auf die klinischen Endpunkte der Diabetiker mit DFS. Die Wundheilung der Läsionen in der Interventionsgruppe, bezogen auf Abheilungsdauer und -rate, konnte klinisch positiv beeinflusst werden. Des weiteren konnte in der Interventionsgruppe die Anzahl an neu aufgetretenen Läsionen, sowie weiterer Krankenhausaufenthalte um jeweils fast 50% verringert werden. Durch die Pharmazeutische Betreuung konnte die Patientenzufriedenheit mit der Behandlung deutlich gesteigert werden. Entsprechendes fand sich für das Patientenwissen und die Lebensqualität.

Evaluation der Langzeitcompliance lebertransplantierter Patienten mit der immunsuppressiven Therapie und eines Betreuungsmodells zur intersektoralen kooperativen pharmazeutischen Betreuung durch eine Krankenhausapotheke und öffentliche Apotheken

Ein wichtiger Baustein für den langfristigen Erfolg einer Lebertransplantation ist die Compliance mit der lebenslang einzunehmenden immunsuppressiven Therapie. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde erstmals mittels MEMS® die Compliance bei lebertransplantierten Patienten untersucht, deren Transplantation einige Jahre zurücklag. Rekrutiert wurden Patienten, die vor 2, 5, 7 oder 10 Jahren (Gruppe 2 y.p.t., 5 y.p.t., 7 y.p.t., 10 y.p.t.) in der Universitätsmedizin Mainz lebertransplantiert wurden. 39 Patienten nahmen an der prospektiven Anwendungsbeobachtung teil. Die Compliance wurde mittels MEMS® über eine Beobachtungszeit von 6 Monaten erfasst. Bei der MEMS®-Auswertung war zu vermuten, dass 10 Patienten diese nicht wie vorgesehen verwendet hatten. Folglich konnten die mittels MEMS® gemessenen Compliance-Parameter nur für 29 Patienten valide ermittelt werden. Die mittlere Dosing Compliance betrug 81 ± 21 %, wobei die Gruppe 2 y.p.t. mit 86 ± 14 % bessere Werte zu verzeichnen hatte als die Gruppe 5 y.p.t. (75 ± 27 %) und 7 y.p.t. (74 ± 28 %). Die Ergebnisse waren jedoch nicht signifikant unterschiedlich (p=0,335, Kruskal-Wallis-Test). Unter Einbeziehung aller mittels MEMS® gemessenen Compliance-Parameter wurden 19 von 29 Patienten (66 %) als compliant eingestuft. Bei der Analyse der Gesamtcompliance basierend auf den subjektiven Compliance-Messmethoden (Morisky-Fragebogen, MESI-Fragebogen, Selbsteinschätzung), der Arzneimittel-Blutspiegel und der Anzahl an Abstoßungsreaktionen, in der alle 39 Patienten einbezogen werden konnten, wurden 35 Patienten (90 %) als compliant eingestuft. rnIm zweiten Teil der Arbeit wurde die Etablierung und Bewertung eines intersektoralen Pharmazeutischen Betreuungskonzepts für lebertransplantierte Patienten untersucht. Erstmals wurden anhand eines entwickelten schnittstellenübergreifenden, integrierten Betreuungskonzepts niedergelassene Apotheker in die Pharmazeutische Betreuung lebertransplantierter Patienten eingebunden. 20 Patienten wurden rekrutiert und während ihres stationären Aufenthaltes nach Transplantation pharmazeutisch betreut. Die Betreuung umfasste eine intensive Patientenschulung mit drei bis vier Gesprächen durch einen Krankenhausapotheker. Während des stationären Aufenthaltes wurden arzneimittelbezogene Probleme erkannt, gelöst und dokumentiert. Bei Entlassung stellte der Krankenhausapotheker einen Medikationsplan für den Hausarzt sowie für den niedergelassenen Apotheker aus und führte mit den Patienten ein ausführliches Entlassungsgespräch. Darüber hinaus wurden den Patienten Arzneimitteleinnahmepläne und eine Patienteninformation über ihr immunsuppressives Arzneimittel übergeben. 15 Patienten konnten daraufhin ambulant von niedergelassenen Apothekern pharmazeutisch weiterbetreut werden. Das kooperierende pharmazeutische Personal wurde durch ein eigens für die Studie erstelltes Manual zur Pharmazeutischen Betreuung lebertransplantierter Patienten geschult und unterstützt. Die niedergelassenen Apotheker sollten die Patienten in ihrer Arzneimitteltherapie begleiten, indem Beratungsgespräche geführt und arzneimittelbezogene Probleme erkannt und gelöst wurden. Die Nutzeffekte der intensiven Pharmazeutischen Betreuung konnte anhand verschiedener Erhebungsinstrumente dargelegt werden. Im Ergebnis resultierte eine hohe Zufriedenheit der Patienten und Apotheker mit dem Betreuungskonzept, die mittels Selbstbeurteilungsfragebögen ermittelt wurde. Die Compliance der Patienten wurde anhand des Morisky- und MESI-Fragebogens, der Selbsteinschätzung der Patienten, Blutspiegelbestimmungen sowie der Einschätzung durch den niedergelassenen Apotheker bestimmt. 86 % der Patienten wurden als compliant eingeordnet. Die Kenntnisse der Patienten über ihre immunsuppressive Therapie, welche anhand von Interviews erfragt wurden, lagen auf einem sehr hohen Niveau. Abschließend kann festgestellt werden, dass die Pharmazeutische Betreuung lebertransplantierter Patienten in den niedergelassenen Apotheken durchführbar ist. Anhand der Dokumentationsprotokolle lässt sich allerdings nur sehr schwer beurteilen, in welchem Maße die Betreuung tatsächlich erfolgte. Das tatsächliche vorliegen einer mangelnden Betreuung oder aber eine lückenhafte Dokumentation der Betreuungsleistung war nicht zu differenzieren. Ein limitierender Faktor für die intensivierte Betreuung ist sicherlich der erhebliche Aufwand für nur einen Patienten mit einem seltenen Krankheitsbild. Das Erkennen und Lösen von 48 ABP durch den Krankenhausapotheker und 32 ABP durch die niedergelassenen Apotheker, d. h. insgesamt 4,5 ABP pro Patient zeigt, dass die Pharmazeutische Betreuung einen wichtigen Beitrag für eine qualitätsgesicherte Arzneimitteltherapie leistet. Die intersektorale Pharmazeutische Betreuung stellt eine wesentliche Hilfe und Unterstützung der Patienten im sicheren Umgang mit ihrer Arzneimitteltherapie dar.rn

Compliance lebertransplantierter Patienten mit dem Immunsuppressivum Tacrolimus bei 2x täglicher im Vergleich zu 1x täglicher Einnahme

Compliance lebertransplantierter Patienten mit der immunsuppressiven Therapie ist unerlässlich für den lang-fristigen Erfolg der Lebertransplantation. Aus Non-Compliance mit der immunsuppressiven Therapie können Abstoßungsreaktionen, Organverlust oder sogar Tod resultieren. Hauptziel der vorliegenden Studie war die erstmalige Evaluation der Compliance bei Einnahme von Prograf® (zweimal tägliche Einnahme von Tacrolimus) im Vergleich zur Einnahme von Advagraf® (einmal tägliche Einnahme von Tacrolimus). Von Interesse war außerdem die Fragestellung, ob sich die Compliance bezüglich der immunsuppressiven Therapie mit dem Zeitabstand zur Transplantation verändert. rnDie Compliancemessung wurde offen mittels MEMS® (Aardex Ltd., Schweiz) durchgeführt, der Patient war also über die Compliancekontrolle informiert. Mittels MEMS® konnten Datum und Uhrzeit der Dosisentnahme dokumentiert und damit zuverlässig das gesamte Compliancemuster über im Durchschnitt 176 Tage mit der zweimal täglichen Einnahme und 188 Tage mit der einmal täglichen Einnahme pro Patient erfasst werden. 65 Patienten mit dem Basisimmunsuppressivum Prograf® wurden in die prospektive, nicht-interventionelle Studie eingeschlossen und nach Per Protokoll-Analyse konnten die Daten von 63 in Mainz lebertransplantierten Patienten ausgewertet werden (Prograf®: Gruppe 1: 15 Patienten (Pat.), Gruppe 2: 23 Pat., Gruppe 3: 22 Pat., Drop-outs: 3 Pat.; Advagraf®: Gruppe 1: 16 Pat., Gruppe 2: 23 Pat., Gruppe 3: 23 Pat., Drop-outs: 1 Pat.). Die Dosing Compliance (DC), definiert als Prozent der Tage, an denen der MEMS®-Behälter korrekt geöffnet und die Dosis höchstwahrscheinlich korrekt eingenommen wurde, war der primäre Zielparameter. Weitere Methoden der Compliancemessung, wie der Pill Count, mehrere Fragebögen (Selbsteinschätzung, Patientenwissen-, Morisky-, MESI-, HADS-, SF-36- und Patientenzufriedenheit-Fragebogen) sowie die Blutspiegelmessung wurden eingesetzt, um die Compliance der Patienten umfassend charakterisieren zu können. rnDer Median der DC mit der zweimal täglichen Einnahme betrug 97% bei Pat. > 6 m.p.t. < 2 y.p.t., 97% bei Pat. > 2 y.p.t. < 5 y.p.t. und 98% bei Pat. > 5 y.p.t. (p=0,931; Kruskal-Wallis-Test). Der Median der DC von Tacroli-mus bei einmal täglicher Einnahme (Advagraf®) betrug 99% bei Pat. > 6 m.p.t. < 2 y.p.t., 98% bei Pat. > 2 y.p.t. < 5 y.p.t. und 97% bei Pat. > 5 y.p.t. (p=0,158; Kruskal-Wallis-Test). Insgesamt zeigten die Patienten während des gesamten Beobachtungszeitraums von 12 Monaten eine gute Compliance für die Einnahme ihres Immun-suppressivums. Die Timing Compliance (TiC)-raten lagen auf einem niedrigeren Niveau als die Dosing- und Taking Compliance (TC)-raten. Die Complianceraten der drei Subgruppen unterschieden sich nicht signifikant. Die Patienten mit dem geringsten Abstand zur Transplantation zeigten bei beinahe allen Messmethoden die höchste Compliance im Gegensatz zur etwas geringeren Compliance der Patienten mit größerem Abstand zur Transplantation. Die während der Advagraf®-Phase mittels MEMS® gemessenen DC-, TC- und TiC-raten fielen höher aus als bei Einnahme von Prograf® (p(DC)=0,003; p(TC)=0,077; p(TiC)=0,003; Wilcoxon Vorzeichen-Rang-Test). Dieses Ergebnis untermauert die in anderen Indikationen gefundene Complianceverbesserung durch die einmal tägliche Arzneimittelgabe im Vergleich zur zweimal täglichen Gabe. Die Auswertung der Drug Holidays ergab für die Advagraf®-Phase hingegen niedrigere Complianceraten als für die Prograf®-Phase. Dieses Ergebnis ist auf die Definition des Drug Holidays (keine Arzneimitteleinnahme über 48 h) zurück zu führen. Die Chance Advagraf® einmal pro Tag zu vergessen ist doppelt so hoch, als Prograf® dreimal aufeinander fol-gend zu vergessen. Mit einer verhältnismäßigeren Definition von Drug Holidays (Einnahmepause von 72 Stun-den bei einmal täglicher Einnahme von Advagraf® entsprechend drei ausgelassenen Dosen von Prograf®) ist die Compliancerate 81%. Die Ergebnisse des Pill Counts waren sowohl bei Einnahme von Prograf® als auch von Advagraf® mit der jeweils gemessenen TC vergleichbar, was die Zuverlässigkeit der Messergebnisse bes-tätigt. rnDie zusätzlich eingesetzten Methoden verifizierten das Ergebnis der höheren Compliance mit der einmal tägli-chen Einnahme. Die während der Advagraf®-Phase beantworteten Fragebögen zeigten einen Trend zu besserer Compliance und Lebensqualität. Lediglich die Ergebnisse des MESI-Fragebogens und der Blutspiegelmessungen wichen sowohl während der Prograf®- als auch während der Advagraf®-Phase stark von den Ergebnis-sen der anderen Methoden ab. rnUnter Einbeziehung aller mittels MEMS® und Pill Count objektiv gemessenen Complianceparameter konnten während der Prograf®-Einnahme 54 von 60 Pat. (90%) und während der Advagraf®-Phase 59 von 62 Pat. (95%) als compliant eingestuft werden. Aufgrund subjektiver Compliancemessungen waren 49 von 58 Pat. (84%) während der Prograf®- und 54 von 59 Pat. (92%) während der Advagraf®-Phase als compliant einzustufen. Es wurde beobachtet, dass die zeitlich korrekte Einnahme der Morgendosis einfacher und bei Einmalgabe zu bevorzugen ist. Die wochentagsbezogene Auswertung ergab erwartungsgemäß, dass am Wochenende (Samstag und Sonntag) am häufigsten Dosen ausgelassen wurden. rnDie Umstellung von Prograf® auf Advagraf® stellte kein Problem dar. Beinahe alle Patienten waren dankbar und zufrieden mit der Reduzierung der Dosierungsfrequenz und der größeren Unabhängigkeit durch die entfallene abendliche Einnahme. Der positive Einfluss der geringeren Dosierungshäufigkeit auf die Langzeitcompliance der Patienten, ist ein hinreichender Grund die Entwicklung von Formulierungen zur einmal täglichen Ein-nahme für weitere Immunsuppressiva zu fordern. Insbesondere bei den häufig eingesetzten Kombinationstherapien von Immunsuppressiva würde der Effekt der Complianceverbesserung noch verstärkt werden, wenn alle eingesetzten Immunsuppressiva zur einmal täglichen Gabe geeignet wären.

Study of novel natural compounds as potential drugs in the treatment of acute leukemias

Introduction: Among all cancer types leukemia represents the leading cause of cancer death in man younger than 40 years. Single-target drug therapy has generally been highly ineffective in treating complex diseases such as cancer. A growing interest has been directed toward multi-target drugs able to hit multiple targets. In this context, plant products, based on their intrinsic complexity, could represent an interesting and promising approach. Aim of the research followed during my PhD was to indentify and study novel natural compounds for the treatment of acute leukemias. Two potential multi-target drugs were identified in Hemidesmus indicus and piperlongumine. Methodology/Principal Findings: A variety of cellular assays and flow cytometry were performed on different cell lines. We demonstrated that Hemidesmus modulates many components of intracellular signaling pathways involved in cell viability and proliferation and alters gene and protein expression, eventually leading to tumor cell death, mediated by a loss of mitochondrial transmembrane potential, raise of [Ca2+]i, inhibition of Mcl-1, increasing Bax/Bcl-2 ratio, and ROS formation. Moreover, we proved that the decoction causes differentiation of HL-60 and regulates angiogenesis of HUVECs in hypoxia and normoxia, by the inhibition of new vessel formation and the processes of migration/invasion. Clinically relevant observations are that its cytotoxic activity was also recorded in primary cells from acute myeloid leukemia (AML) patients. Moreover, both Hemidesmus and piperlongumine showed a selective action toward leukemic stem cell (LSC). Conclusions: Our results indicate the molecular basis of the anti-leukemic effects of Hemidesmus indicus and indentify the mitochondrial pathways, [Ca2+]i, cytodifferentiation and angiogenesis inhibition as crucial actors in its anticancer activity. The ability to selectively hit LSC showed by Hemidesmus and piperlongumine enriched the knowledge of their anti-leukemic activity. On these bases, we conclude that Hemidesmus and piperlongumine can represent a valuable strategy in the anticancer pharmacology.

Untersuchung der Pharmakokinetik von Ciprofloxacin und Piperacillin bei Intensivpatienten mit kontinuierlichen Hämodialyseverfahren

Infektionen zählen bei hämodialysepflichtigen Intensivpatienten zu den häufigsten Todesursachen. Um die Wirksamkeit und Sicherheit der Antibiotikatherapie zu verbessern, müssen verschiedene Faktoren, zum Beispiel die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik des Antibiotikums, die Art des Hämodialyseverfahrens, die Art des Dialysefilters und der Zustand des Patienten berücksichtigt werden. Im Rahmen einer klinischen Studie wurde die antibiotische Wirkung von Piperacillin und Ciprofloxacin bei kontinuierlichen Hämodialyseverfahren mittels pharmakokinetischer Methoden bestimmt.Für die klinische Studie wurde eine HPLC-Methode mit kombinierter Festphasenextraktion (SPE) entwickelt und nach den Grenzwerten der EMA Guideline on Bioanalytical Method Validation validiert. Die Methode erwies sich für die gleichzeitige Bestimmung von Piperacillin und Ciprofloxacin in Plasma- und Dialysatproben als valide und zuverlässig. Die ermittelten Konzentrationen der beiden Antibiotika wurden für die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet.In der klinischen Studie wurden bei 24 Intensivpatienten mit kontinuierlicher venovenöser Hämodialyse (CVVHD) bzw. kontinuierlicher venovenöser Hämodiafiltration (CVVHDF), bei denen Piperacillin/Tazobactam, Ciprofloxacin oder eine Kombination dieser Antibiotika indiziert war, die Antibiotikakonzentrationen im Plasma und Dialysat im Steady State gemessen. Unmittelbar vor einer Antibiotikainfusion (0 min) wurde ein Volumen von sechs Milliliter Blut entnommen. Weitere Blutentnahmen erfolgten 30 Minuten nach der Infusion sowie nach 1, 2, 3, 4, 8, 12 und 24 Stunden. Sobald ein Filtratbeutel ausgetauscht wurde, wurden parallel zu den Blutproben Dialysatproben entnommen. Die Konzentrationen von Piperacillin und Ciprofloxacin wurden nach der Festphasenextraktion aus den Plasmaproben mit der validierten HPLC-Methode innerhalb von 15 Minuten zuverlässig bestimmt. Neben den gemessenen Plasmakonzentrationen (Cmax, Cmin) wurden pharmakokinetische Parameter wie t0,5, VdSS, AUC, Cltot, ClCRRT und Clextrarenal berechnet. Für Piperacillin wurde untersucht, ob die Plasmaspiegel der Patienten für das gesamte Dosierungsintervall oberhalb der geforderten vierfachen MHK von 64 mg/l liegen. Für Ciprofloxacin wurde untersucht, ob die aus gemessenen Plasmaspiegeln berechnete AUC den Quotienten aus AUC und MHK (=AUIC) ≥ 125 h erfüllt.Bei zehn der 21 mit Piperacillin behandelten Patienten lagen die Plasmaspiegel unterhalb der angestrebten Konzentration von 64 mg/l für das gesamte Dosierungsintervall. Das Patientenkollektiv wies eine große interindividuelle Variabilität auf. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % waren 26 - 70 % der Patienten unterdosiert. In der Gruppe der mit Ciprofloxacin behandelten Patienten wurde die angestrebte AUIC von 125 h nur bei neun der 20 Patienten erreicht. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % waren 29 - 76 % der Patienten unterdosiert. Die kontinuierlichen Nierenersatzverfahren hatten nur einen geringen Anteil an der totalen Clearance der untersuchten Antibiotika. Während die Clearance des kontinuierlichen Nierenersatzverfahren bei Piperacillin für ein Drittel der Arzneistoffelimination verantwortlich war, trug diese im Fall von Ciprofloxacin lediglich zu 16 % zur Arzneistoffelimination bei.Die Dosierung von Piperacillin/Tazobactam bzw. Ciprofloxacin sollte bei kritisch kranken Intensivpatienten mit kontinuierlicher Hämodialyse mindestens 4 mal 4/0,5 g pro Tag bzw. 2 mal 400 mg pro Tag betragen. Diese Empfehlungen sind insbesondere für die verwendeten Dialyseverfahren und -bedingungen zutreffend. Zur weiteren Optimierung der Antibiotikatherapie ist ein Therapeutisches Drug Monitoring empfehlenswert.

Gender inequity in the provision of care for hip disease: population-based cross-sectional study

Objectives To examine gender differences along the care pathway to total hip replacement. Methods We conducted a population-based cross-sectional study of 26,046 individuals aged 35 years and over in Avon and Somerset. Participants completed a questionnaire asking about care provision at five milestones on the pathway to total hip replacement. Those reporting hip disease were invited to a clinical examination. We estimated odds ratios (ORs) [95% confidence intervals (CI)] for provision of care to women compared with men. Results 3169 people reported hip pain, 2018 were invited for clinical examination, and 1405 attended (69.6%). After adjustment for age and disease severity, women were less likely than men to have consulted their general practitioner (OR 0.78, 95%-CI 0.61–1.00), as likely as men to have received drug therapy for hip pain in the previous year (OR 0.96, 95%-CI 0.74–1.24), but less likely to have been referred to specialist care (OR 0.53, 95%-CI 0.40–0.70), to have consulted an orthopaedic surgeon (OR 0.50, 95%-CI 0.32–0.78), or to be on a waiting list for total hip replacement (OR 0.41, 95%-CI 0.20–0.87). Differences remained in the 746 people who had sought care from their general practitioner, and after adjustment for willingness and fitness for surgery. Conclusions There are gender inequalities in provision of care for hip disease in England, which are not fully accounted for by gender differences in care seeking and treatment preferences. Differences in referral to specialist care by general practitioners might unwittingly contribute to this inequity. Accurate information about availability, benefits and risks of hip replacement for providers and patients, and continuing education to ensure that clinicians interpret and correct patients' assumptions could help reduce inequalities.