Alternative splicing by hnRNP L as a new modulator of hematopoietic cell differentiation, survival and migration

Les modifications post-transcriptionnelles de l’ARN messager (ARNm), comme l’épissage alternatif, jouent un rôle important dans la régulation du développement embryonnaire, de la fonction cellulaire et de l’immunité. De nouvelles évidences révèlent que l’épissage alternatif serait également impliqué dans la régulation de la maturation et de l’activation des cellules du système hématopoïétique. Le facteur hnRNP L a été identifié comme étant le principal régulateur de l’épissage alternatif du gène codant pour le récepteur CD45 in vitro. Le récepteur CD45 est une tyrosine phosphatase exprimée par toutes les cellules du système hématopoïétique qui contrôle le développement et l’activation des lymphocytes T. Dans un premier temps, nous avons étudié la fonction du facteur hnRNP L dans le développement des lymphocytes T et dans l’épissage de l’ARNm de CD45 in vivo en utilisant des souris dont le gène de hnRNP L a été supprimé spécifiquement dans les cellules T. La délétion de hnRNP L dans les thymocytes résulte en une expression aberrante des différents isoformes de CD45 avec une prédominance de l'isoforme CD45RA qui est généralement absent dans le thymus. Une conséquence de la délétion de hnRNP L est une diminution de la cellularité du thymus causée par un blocage partiel du développement des cellules pré-T au stade DN4. Cette réduction du nombre de cellules dans le thymus n’est pas liée à une hausse de la mort cellulaire. Les thymocytes déficients pour hnRNP L démontrent plutôt une prolifération augmentée comparée aux thymocytes sauvages due à une hyper-activation des kinases Lck, Erk1/2 et Akt. De plus, la délétion de hnRNP L dans le thymus cause une perte des cellules T en périphérie. Les résultats des expériences in vitro suggèrent que cette perte est principalement due à un défaut de migration des thymocytes déficients pour hnRNP L du thymus vers la périphérie en réponse aux chimiokines. L’épissage alternatif de CD45 ne peut expliquer ce phénotype mais l’identification de cibles par RNA-Seq a révélé un rôle de hnRNP L dans la régulation de l’épissage alternatif de facteurs impliqués dans la polymérisation de l’actine. Dans un second temps, nous avons étudié le rôle de hnRNP L dans l’hématopoïèse en utilisant des souris dont la délétion de hnRNP L était spécifique aux cellules hématopoïétiques dans les foies fœtaux et la moelle osseuse. L’ablation de hnRNP L réduit le nombre de cellules progénitrices incluant les cellules progénitrices lymphocytaires (CLPs), myéloïdes (CMPs, GMPs) et mégakaryocytes-érythrocytaires (MEPs) et une perte des cellules hématopoïétiques matures. À l’opposé des cellules progénitrices multipotentes (MPPs) qui sont affectées en absence de hnRNP L, la population de cellules souches hématopoïétiques (HSCs) n’est pas réduite et prolifère plus que les cellules contrôles. Cependant, les HSCs n’exprimant pas hnRNP L sont positives pour l'Annexin V et expriment CD95 ce qui suggère une mort cellulaire prononcée. Comme pour les thymocytes, une analyse par RNA-Seq des foies fœtaux a révélé différents gènes cibles de hnRNP L appartenant aux catégories reliées à la mort cellulaire, la réponse aux dommages à l’ADN et à l’adhésion cellulaire qui peuvent tous expliquer le phénotype des cellules n’exprimant pas le gène hnRNP L. Ces résultats suggèrent que hnRNP L et l’épissage alternatif sont essentiels pour maintenir le potentiel de différenciation des cellules souches hématopoïétiques et leur intégrité fonctionnelle. HnRNP L est aussi crucial pour le développement des cellules T par la régulation de l’épissage de CD45 ainsi que pour leur migration.

Point de vue des acteurs de la Cour du Québec sur l'Urgence psychosociale-Justice en tant qu'alternative à la judiciarisation

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Comment comprendre la région de la capitale nationale : analyse du projet d'aménagement de Jacques Gréber à travers une vision alternative issue de la géographie structurale

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La réinstallation, une alternative à l'asile ?

"La réinstallation de réfugiés est, selon l’Agenda pour la protection, à la fois une solution durable, un outil de solidarité à l’égard des pays de premier asile, et un outil de protection des réfugiés. Au cours des dernières années, le concept de réinstallation a évolué de telle façon qu’il semble en voie d’acquérir un objectif supplémentaire; celui de promouvoir une migration ordonnée au détriment de l’asile dit « spontané ». L’impératif sécuritaire pousse les États de réinstallation à resserrer leur contrôle sur les flux migratoires, ce qui a d’importants impacts sur le nombre de réfugiés et de demandeurs d’asile (en baisse depuis 2003); mais ces États doivent par ailleurs respecter les obligations internationales qu’ils ont contractées précédemment à l’égard du droit des réfugiés. Dans ce contexte, une nette tendance à concevoir la réinstallation comme un contrepoids aux effets négatifs de la sécurisation des frontières, ainsi que comme une alternative à l’asile, est perceptible. Le Canada, l’un des leaders de la réinstallation au niveau mondial, participe de cette tendance."

La dérive des travaux communautaires/bénévoles au Québec : échec d’une alternative... ou alternative à un échec

Les travaux communautaires sont de manière générale un travail exécuté sans rémunération par un contrevenant pour le compte de la société. Dans ce mémoire, nous cherchons d’une part à appréhender la perception qu’ont les acteurs de la réalisation des travaux communautaires au Québec et d’autre part à savoir si les acteurs judiciaires (avocats, procureurs et juges) et non judiciaires (intervenants des organismes de justice alternative, délégués à la jeunesse et organismes d’accueil) ainsi que les jeunes contrevenants donnent un sens réparateur aux travaux communautaires. Nous abordons ces questions à partir de deux schèmes : le schème fonctionnel pour comprendre la/les fonction(s) des travaux communautaires et le schème herméneutique afin de saisir la valeur symbolique, le sens qui est donné aux travaux communautaires. Les résultats de cette étude montrent des variations entre les points de vue en fonction des différents groupes et cela autour des trois grands thèmes principaux : la nature des travaux, les objectifs des travaux et les effets de ces derniers. Malgré certaines divergences de points de vue et quelques difficultés dans l’application des travaux, les acteurs sont pour la plupart satisfait de cette mesure.

Implication de la voie alternative NF-kappa B dans le cancer de la prostate

Le cancer de la prostate (CaP) est le plus diagnostiqué chez les hommes au Canada et représente le troisième cancer le plus meurtrier au sein de cette population. Malgré l’efficacité des traitements de première ligne, de nombreux patients finiront par développer une résistance et, le cas échéant, verront leur CaP progresser vers une forme plus agressive. Plusieurs paramètres, essentiellement cliniques, permettent de prédire la progression du CaP mais leur sensibilité, encore limitée, implique la nécessité de nouveaux biomarqueurs afin de combler cette lacune. Dans cette optique nous nous intéressons au facteur de transcription NF-κB. Des études réalisées au laboratoire et ailleurs, associent RelA(p65) à un potentiel clinique dans le CaP, soulignant ainsi l’importance de la voie classique NF-κB. L’implication de la voie alternative NF-κB dans la progression du CaP a aussi été suggérée dans une de nos études illustrant la corrélation entre la distribution nucléaire de RelB et le score de Gleason. Alors que la voie classique est largement documentée et son implication dans la progression du CaP établie, la voie alternative, elle, reste à explorer. La présente thèse vise à clarifier l’implication de la voie alternative NF-κB dans le CaP et répond à deux objectifs fixés dans ce but. Le premier objectif fut d’évaluer l’impact de l'activation de la voie alternative NF-κB sur la biologie des cellules cancéreuses prostatiques. L’étude de la surexpression de RelB a souligné les effets de la voie alternative NF-κB sur la prolifération et l'autophagie. Étant ainsi impliquée tant dans la croissance tumorale que dans un processus de plus en plus associée à la progression tumorale, quoique potentiellement létal pour les cellules cancéreuses, son impact sur la tumorigénèse du CaP reste encore difficile à définir. Il n'existe, à ce jour, aucune étude permettant de comparer le potentiel clinique des voies classique et alternative NF-κB. Le second objectif de ce projet fut donc l'analyse conjointe de RelA(p65) et RelB au sein de mêmes tissus de patients atteints de CaP afin de déterminer l'importance clinique des deux signalisations NF-κB, l'une par rapport à l'autre. Le marquage immunofluorescent de RelA(p65) et RelB en a permis l'analyse quantitative et objective par un logiciel d'imagerie. Nos travaux ont confirmé le potentiel clinique associé à RelA(p65). La variable RelA(p65)/RelB s’est, elle, avérée moins informative que RelA(p65). Par contre, aucune corrélation entre RelB et les paramètres cliniques inclus dans l'étude n’est ressortie. En définitive, mon projet de thèse aura permis de préciser l'implication de la voie alternative NF-κB sur la biologie du CaP. Son impact sur la croissance des cellules cancéreuses prostatiques ainsi que sur l'autophagie, dénote l’ambivalence de la voie alternative NF-κB face à la tumorigénèse du CaP. L’étude exhaustive de la signalisation NF-κB souligne davantage l'importance de la voie classique dont l’intérêt clinique est principalement associé au statut de RelA(p65). Ainsi, bien que RelB n’affiche aucun potentiel en tant que biomarqueur exploitable en clinique, l’analyse de l’intervention de la voie alternative NF-κB sur la biologie des cellules cancéreuses prostatiques reste d’intérêt pour la compréhension de son rôle exact dans la progression du CaP.

An Ethical Analysis of Neoliberal Capitalism: Alternative Perspectives from Development Ethics

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Au-delà et à côté de la Quality TV : une alternative esthétique brésilienne

Tout en voulant inclure la fiction télévisuelle brésilienne parmi les fictions de qualité, cette recherche analyse l’émergence et l’évolution du concept de qualité dans le panorama télévisuel brésilien. Examinant l’histoire de la télédramaturgie au Brésil, depuis les téléthéâtres jusqu’aux microséries réalisées par Luiz Fernando Carvalho, en particulier la microsérie Capitu (2008), nous suggérons que la production fictionnelle brésilienne a atteint un niveau de qualité sophistiquée et avant-gardiste qui illustre une alternative au style préconisé par la formule des séries télévisées américaines qui se regroupent sous l’étiquette de la Quality TV. De plus, le raffinement de la microsérie contribue à la légitimation de la valeur artistique de la télévision à partir de caractéristiques télévisuelles, contrairement à la production fictionnelle américaine dont l’esthétique plutôt cinématographique finit par discréditer davantage le petit écran. Finalement, nous souhaitons démontrer l’importance des innovations esthétiques que cette microsérie a apportées au sein d’une sphère médiatique qui semble se diriger progressivement et rapidement vers l’uniformisation du langage télévisuel et de son contenu.

Le traitement de la toxicomanie comme alternative à l’incarcération : un sentier rocailleux

Toxicomanie et criminalité sont des comportements fréquemment associés. Dans un objectif de réduction de la récidive, le traitement des toxicomanes apparaît dans la littérature américaine comme une solution plus efficace que l'incarcération et beaucoup moins dispendieuse. Qu'en est-il au Québec ? Pour répondre à cette question, 20 intervenants de la région de Montréal et de Trois-Rivières œuvrant dans le domaine de la justice, de la sécurité publique et de la santé et des services sociaux ont été rencontrés dans le cadre de groupes de discussion. Les résultats de la consultation montrent que si le traitement des toxicomanes judiciarisés est une idée intéressante en soi, plusieurs difficultés surgissent dans son application en raison notamment de la différence de culture des milieux impliqués. Cependant, une bonne communication, le respect des expertises de chacun, et une certaine tolérance vis-à-vis des objectifs de ses partenaires constituent des conditions qui rendraient possible, du moins sur papier, les expériences de déjudiciarisation en matière de toxicomanie.

The Financial Statement Insurance Alternative to Auditor Liability

These articles evaluate using financial statement insurance (FSI) to reduce the frequency and magnitude of audit failure. The FSI concept was pioneered by Josh Ronen, NYU Accounting Professor, who has modeled its economic aspects. My paper examines FSI’s efficacy from policy and legal perspectives. I conclude that while the model is not perfect, it promises considerable advantages over the current model. While some of the existing system’s imperfections are sustained or reappear in different guises, none of the existing imperfections appears to be aggravated and the rest likely are mitigated significantly. So I prescribe a framework to permit companies, on an experimental-basis and with investor approval, to use FSI as an optional alternative to financial statement auditing backed by auditor liability.

An Alternative Approach To Computer System Security Monitoring And Enhancement Through System Call Sequence Analysis

Modern computer systems are plagued with stability and security problems: applications lose data, web servers are hacked, and systems crash under heavy load. Many of these problems or anomalies arise from rare program behavior caused by attacks or errors. A substantial percentage of the web-based attacks are due to buffer overflows. Many methods have been devised to detect and prevent anomalous situations that arise from buffer overflows. The current state-of-art of anomaly detection systems is relatively primitive and mainly depend on static code checking to take care of buffer overflow attacks. For protection, Stack Guards and I-leap Guards are also used in wide varieties.This dissertation proposes an anomaly detection system, based on frequencies of system calls in the system call trace. System call traces represented as frequency sequences are profiled using sequence sets. A sequence set is identified by the starting sequence and frequencies of specific system calls. The deviations of the current input sequence from the corresponding normal profile in the frequency pattern of system calls is computed and expressed as an anomaly score. A simple Bayesian model is used for an accurate detection.Experimental results are reported which show that frequency of system calls represented using sequence sets, captures the normal behavior of programs under normal conditions of usage. This captured behavior allows the system to detect anomalies with a low rate of false positives. Data are presented which show that Bayesian Network on frequency variations responds effectively to induced buffer overflows. It can also help administrators to detect deviations in program flow introduced due to errors.

Reactive pozzolanas from rice husk ash: An alternative to cement for rural housing

This paper discusses the properties of rice husk ash samples produced from different types of field ovens to compare the performance of the ovens and to identify the most feasible method to produce a reactive pozzolana as an alternative to cement for building applications requiring lower strengths. Different types of ashes are produced and long-term strength of rice husk ash pozzolanas with lime or cement is investigated to suggest a sustainable affordable option in rural building applications, especially for rural housing in Kerala, a southern state of India

High Styrene–Rubber Ionomers, an Alternative to Thermoplastic Elastomers

High styrene rubber ionomers were prepared by sulfonating styrene–butadiene rubber of high styrene content (high styrene rubber) in 1,2-dichloroethane using acetyl sulfate reagent, followed by neutralization of the precursor acids using methanolic zinc acetate. The ionomers were characterized using X-ray fluorescence spectroscopy, Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), dynamic mechanical analysis (DMA), and also by the evaluation of mechanical properties. The FTIR studies of the ionomer reveal that the sulfonate groups are attached to the benzene ring. The NMR spectra give credence to this observation. Results of DMA show an ionic transition (Ti) in addition to glass–rubber transition (Tg). Incorporation of ionic groups results in improved mechanical properties as well as retention of properties after three cycles of processing