Um caso de leishmaniose cutâneo-mucosa tratado com sucesso com baixa dose de antimonial pentavalente

Os autores relatam um caso de leishmaniose cutâneo-mucosa em uma paciente de 89 anos, diabética e hipertensa, tratada inicialmente com alopurinol por 10 meses não havendo cicatrização das lesões. Posteriormente, recebeu antimoniato de N-metil glucamina (glucantime) por 4 dias, na dose total de 2.380mg do Sb v, mas desenvolveu cardiotoxicidade e hipocalemia, sendo suspenso o tratamento, entretanto, evoluiu com regressão clínica total das lesões, apesar de ter recebido pequena dose desta medicação.

Effect of a booster-dose of rabies vaccine on the duration of virus neutralizing antibody titers in bovines

Humoral immune response using inactivated rabies vaccine was studied in 35 nelore cross-bred bovines of western region of São Paulo state. Ninety days after vaccination, 13 (92.8%) animals presented titers 30.5IU/ml, through mouse neutralization test. After 180 days, 9 (64.3%) sera showed titers 30.5IU/ml, after 270 days, only one (7.1%) showed a titer of 0.51IU/ml, and after 360 days, all animals showed titers < 0.5IU/ml. Group of animals receiving booster dose 30 days after vaccination presented, two months after, all with titers > 0.5IU/ml. At 180 days, 17 (80.9%) sera presented titers > 0.5IU/ml; at 270 days, 15 (71.4%), with titers 30.5IU/ml and at 360 days, 4 (19.0%), with titers 30.5IU/ml. Booster-dose ensured high levels of neutralizing antibodies for at least three months, and 240 days after revaccination, 71.4% of animals were found with titers 30.5IU/ml.

Simulações Monte Carlo da redução da dose no cristalino e na tiroide em exames de tomografia computorizada utilizando proteções de bismuto

A presente dissertação foi desenvolvida com colaboração do Campus Tecnológico e Nuclear e do Hospital de São José

Correlação entre dose/concentração plasmática e avaliação de alterações hepáticas e renais em ratos Wistar tratados com o esquema ROM

A hanseníase, doença crônica, granulomatosa, infecto-contagiosa, transmitida pelo Mycobacterium leprae, ainda se mantém prevalente nos dias atuais, principalmente em países subdesenvolvidos e a sua forma paucibacilar com lesão única, vem sendo tratada através da administração de rifampicina (600mg), ofloxacina (400mg) e minociclina (100mg), em dose única (esquema ROM). Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar a correlação dose/concentração plasmática versus alterações bioquímicas na administração da rifampicina, ofloxacina e minociclina a ratos machos Wistar, em regime de dose única em mono e politerapia. Concluímos que a rifampicina e a ofloxacina sofreram um aumento na concentração plasmática quando administrados em politerapia, enquanto que a minociclina sofreu uma redução, provavelmente por interferências na biotransformação e excreção. Constatamos através das análises bioquímicas que a rifampicina provavelmente é a responsável por alterações hepáticas e renais, e que as interações medicamentosas envolvendo o fármaco exigem estudos individualizados principalmente quando o fármaco é usado associado a ofloxacina e minociclina.

Successful therapeutic response of resistant cases of mucocutaneous leishmaniasis to a very low dose of antimony

Two mucocutaneous leishmaniasis cases resistant to therapy are reported here. After the failure of initial therapies (antimony, amphotericin B and/or pentamidine) patients received a low-dose schedule: one ampoule of meglumine antimoniate (405mg of pentavalent antimony [Sb v]) by intramuscular injection, three times a week until complete healing of the lesions. One patient was cured with a total of 30 ampoules in 10 weeks and the other received 36 ampoules in 12 weeks. Both remain clinically cured after one year of follow-up.

Disclosing the caffeine dose to be administered that restores insulin sensitivity in prediabetes animal

The results discussed in this thesis originated the following communications in International and National congresses: Sacramento JF, Coelho JC, Melo BF, Guarino MP and Conde SV. (2014) Assessment of caffeine dose and time of administration required for resetting insulin sensitivity in high sucrose diet in rats. 50th Meeting of EASD (European Association for the study of Diabetes), 14-19 September, Vienna, Austria Coelho JC, Melo BF, Sacramento JF, Guarino MP and Conde SV (2014). Establishing the caffeine dose that chronically restores insulin sensitivity in animal model of prediabetes. Fundação Astrazeneca Innovate Competition, iMed conference 6.0®, 10-12 October, Lisboa, Portugal Also, during the last year I was involved in other ongoing projects that originated the following communications: Coelho JC, Melo BF, Sacramento JF, Ribeiro MJ, Guarino MP and Conde SV (2014). Are the effects of carotid sinus nerve resection on insulin sensitivity mediated by an increase in Glut4 expression in skeletal muscle?. XLIV Reunião Anual da Sociedade Portuguesa de Farmacologia, XXXII Reunião de Farmacologia Clínica e XIII Reunião de Toxicologia, 5-7 February, Coimbra, Portugal Sacramento JF, Rodrigues T, Coelho JC, Matafome P, Ribeiro MJ, Seiça RM, Guarino MP, Conde SV (2014). Elucidating the mechanism by which carotid sinus nerve resection restores insulin sensitivity in pre-diabetes animal models. International Society for Arterial Chemoreception (ISAC) XIX University of Leeds, 29th June - 3rd July, Leeds, United Kingdom

Impact of using different radiation therapy techniques in breat cancer: contralateral breast dose

RESUMO: O cancro de mama e o mais frequente diagnoticado a indiv duos do sexo feminino. O conhecimento cientifico e a tecnologia tem permitido a cria ção de muitas e diferentes estrat egias para tratar esta patologia. A Radioterapia (RT) est a entre as diretrizes atuais para a maioria dos tratamentos de cancro de mama. No entanto, a radia ção e como uma arma de dois canos: apesar de tratar, pode ser indutora de neoplasias secund arias. A mama contralateral (CLB) e um orgão susceptivel de absorver doses com o tratamento da outra mama, potenciando o risco de desenvolver um tumor secund ario. Nos departamentos de radioterapia tem sido implementadas novas tecnicas relacionadas com a radia ção, com complexas estrat egias de administra ção da dose e resultados promissores. No entanto, algumas questões precisam de ser devidamente colocadas, tais como: E seguro avançar para tecnicas complexas para obter melhores indices de conformidade nos volumes alvo, em radioterapia de mama? O que acontece aos volumes alvo e aos tecidos saudaveis adjacentes? Quão exata e a administração de dose? Quais são as limitações e vantagens das técnicas e algoritmos atualmente usados? A resposta a estas questões e conseguida recorrendo a m etodos de Monte Carlo para modelar com precisão os diferentes componentes do equipamento produtor de radia ção(alvos, ltros, colimadores, etc), a m de obter uma descri cão apropriada dos campos de radia cão usados, bem como uma representa ção geometrica detalhada e a composição dos materiais que constituem os orgãos e os tecidos envolvidos. Este trabalho visa investigar o impacto de tratar cancro de mama esquerda usando diferentes tecnicas de radioterapia f-IMRT (intensidade modulada por planeamento direto), IMRT por planeamento inverso (IMRT2, usando 2 feixes; IMRT5, com 5 feixes) e DCART (arco conformacional dinamico) e os seus impactos em irradia ção da mama e na irradia ção indesejada dos tecidos saud aveis adjacentes. Dois algoritmos do sistema de planeamento iPlan da BrainLAB foram usados: Pencil Beam Convolution (PBC) e Monte Carlo comercial iMC. Foi ainda usado um modelo de Monte Carlo criado para o acelerador usado (Trilogy da VARIAN Medical Systems), no c odigo EGSnrc MC, para determinar as doses depositadas na mama contralateral. Para atingir este objetivo foi necess ario modelar o novo colimador multi-laminas High- De nition que nunca antes havia sido simulado. O modelo desenvolvido est a agora disponí vel no pacote do c odigo EGSnrc MC do National Research Council Canada (NRC). O acelerador simulado foi validado com medidas realizadas em agua e posteriormente com c alculos realizados no sistema de planeamento (TPS).As distribui ções de dose no volume alvo (PTV) e a dose nos orgãos de risco (OAR) foram comparadas atrav es da an alise de histogramas de dose-volume; an alise estati stica complementar foi realizadas usando o software IBM SPSS v20. Para o algoritmo PBC, todas as tecnicas proporcionaram uma cobertura adequada do PTV. No entanto, foram encontradas diferen cas estatisticamente significativas entre as t ecnicas, no PTV, nos OAR e ainda no padrão da distribui ção de dose pelos tecidos sãos. IMRT5 e DCART contribuem para maior dispersão de doses baixas pelos tecidos normais, mama direita, pulmão direito, cora cão e at e pelo pulmão esquerdo, quando comparados com as tecnicas tangenciais (f-IMRT e IMRT2). No entanto, os planos de IMRT5 melhoram a distribuição de dose no PTV apresentando melhor conformidade e homogeneidade no volume alvo e percentagens de dose mais baixas nos orgãos do mesmo lado. A t ecnica de DCART não apresenta vantagens comparativamente com as restantes t ecnicas investigadas. Foram tamb em identi cadas diferen cas entre os algoritmos de c alculos: em geral, o PBC estimou doses mais elevadas para o PTV, pulmão esquerdo e cora ção, do que os algoritmos de MC. Os algoritmos de MC, entre si, apresentaram resultados semelhantes (com dferen cas at e 2%). Considera-se que o PBC não e preciso na determina ção de dose em meios homog eneos e na região de build-up. Nesse sentido, atualmente na cl nica, a equipa da F sica realiza medi ções para adquirir dados para outro algoritmo de c alculo. Apesar de melhor homogeneidade e conformidade no PTV considera-se que h a um aumento de risco de cancro na mama contralateral quando se utilizam t ecnicas não-tangenciais. Os resultados globais dos estudos apresentados confirmam o excelente poder de previsão com precisão na determinação e c alculo das distribui ções de dose nos orgãos e tecidos das tecnicas de simulação de Monte Carlo usados.---------ABSTRACT:Breast cancer is the most frequent in women. Scienti c knowledge and technology have created many and di erent strategies to treat this pathology. Radiotherapy (RT) is in the actual standard guidelines for most of breast cancer treatments. However, radiation is a two-sword weapon: although it may heal cancer, it may also induce secondary cancer. The contralateral breast (CLB) is a susceptible organ to absorb doses with the treatment of the other breast, being at signi cant risk to develop a secondary tumor. New radiation related techniques, with more complex delivery strategies and promising results are being implemented and used in radiotherapy departments. However some questions have to be properly addressed, such as: Is it safe to move to complex techniques to achieve better conformation in the target volumes, in breast radiotherapy? What happens to the target volumes and surrounding healthy tissues? How accurate is dose delivery? What are the shortcomings and limitations of currently used treatment planning systems (TPS)? The answers to these questions largely rely in the use of Monte Carlo (MC) simulations using state-of-the-art computer programs to accurately model the di erent components of the equipment (target, lters, collimators, etc.) and obtain an adequate description of the radiation elds used, as well as the detailed geometric representation and material composition of organs and tissues. This work aims at investigating the impact of treating left breast cancer using di erent radiation therapy (RT) techniques f-IMRT (forwardly-planned intensity-modulated), inversely-planned IMRT (IMRT2, using 2 beams; IMRT5, using 5 beams) and dynamic conformal arc (DCART) RT and their e ects on the whole-breast irradiation and in the undesirable irradiation of the surrounding healthy tissues. Two algorithms of iPlan BrainLAB TPS were used: Pencil Beam Convolution (PBC)and commercial Monte Carlo (iMC). Furthermore, an accurate Monte Carlo (MC) model of the linear accelerator used (a Trilogy R VARIANR) was done with the EGSnrc MC code, to accurately determine the doses that reach the CLB. For this purpose it was necessary to model the new High De nition multileaf collimator that had never before been simulated. The model developed was then included on the EGSnrc MC package of National Research Council Canada (NRC). The linac was benchmarked with water measurements and later on validated against the TPS calculations. The dose distributions in the planning target volume (PTV) and the dose to the organs at risk (OAR) were compared analyzing dose-volume histograms; further statistical analysis was performed using IBM SPSS v20 software. For PBC, all the techniques provided adequate coverage of the PTV. However, statistically significant dose di erences were observed between the techniques, in the PTV, OAR and also in the pattern of dose distribution spreading into normal tissues. IMRT5 and DCART spread low doses into greater volumes of normal tissue, right breast, right lung, heart and even the left lung than tangential techniques (f-IMRT and IMRT2). However,IMRT5 plans improved distributions for the PTV, exhibiting better conformity and homogeneity in target and reduced high dose percentages in ipsilateral OAR. DCART did not present advantages over any of the techniques investigated. Di erences were also found comparing the calculation algorithms: PBC estimated higher doses for the PTV, ipsilateral lung and heart than the MC algorithms predicted. The MC algorithms presented similar results (within 2% di erences). The PBC algorithm was considered not accurate in determining the dose in heterogeneous media and in build-up regions. Therefore, a major e ort is being done at the clinic to acquire data to move from PBC to another calculation algorithm. Despite better PTV homogeneity and conformity there is an increased risk of CLB cancer development, when using non-tangential techniques. The overall results of the studies performed con rm the outstanding predictive power and accuracy in the assessment and calculation of dose distributions in organs and tissues rendered possible by the utilization and implementation of MC simulation techniques in RT TPS.

Avaliação de hansenianos tratados com esquema alternativo dose única ROM (rifampicina, ofloxacina e minociclina), após sete a nove anos

INTRODUÇÃO: Em 1997, após a realização de estudo multicêntrico, duplo cego e randomizado, em nove centros de tratamento de hanseníase na Índia, o Ministério da Saúde adotou o esquema alternativo dose única ROM para casos de lesão única, paucibacilar, sem nervo periférico afetado, índice baciloscópico negativo, em Centros de Referência da doença no Brasil. O estudo se propôs a avaliar a efetividade do esquema ROM em pacientes tratados no período de 1997 a 1999 no Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Vitória. MÉTODOS: Foram selecionados e tratados com o esquema ROM, 54 pacientes das formas indeterminada e tuberculóide. Estes pacientes foram convocados de março a outubro de 2006 para reavaliação clínica. RESULTADOS: Vinte e nove pacientes avaliados (85,2%; IC95%: 70-100,4) estavam curados, cinco (14,7%; IC95%: 7,4-22,0) recidivaram e 20 pacientes não retornaram; porém, não havia outra notificação de reingresso ao tratamento no banco de dados da Secretaria Estadual de Saúde. CONCLUSÕES: O estudo evidenciou taxa de cura de 90,8% e taxa bruta de recidiva de 9,2%, após período de sete a nove anos da dose ROM. O tratamento alternativo ROM demonstrou melhor efetividade para lesão única menor que quatro centímetros e aparecimento há menos de cinco anos.

The patent expiry as a major inflection point in a branded Rx drug's life and strategies to counter generic competition - exemplified at Pfizer's blockbuster drug Lipitor in the USA

A large number of expensive, but highly profitable branded prescription drugs will go off-patent in the USA between 2011 and 2015. Their revenues are crucial to fund the immense costs associated with the development of an innovative drug. The rising cost pressure on pharmaceutical stakeholders has increased the demand for more affordable medications, as provided by the branded drug's generic counterpart. Yet, research based incumbents are moving beyond the traditional late lifecycle strategies and deploy more aggressive tactics in order to protect their brands, as seen with Pfizer's Lipitor!. It is doubtful, whether these efforts will help the blockbuster business model to resist current market conditions.

How do current term structure model behave beyond the last liquid point?: A comparison of the DNS and Smith-Wilson methods

A Work Project, presented as part of the requirements for the Award of a Master’s Double Degree in Finance from Maastricht University and NOVA – School of Business and Economics

Evaluation of antihypertensive drugs in patients with obstructive sleep apnea and in rats submitted to chronic intermittent hypoxia

RESUMO: A hipertensão arterial (HA) é uma patologia altamente prevalente, embora claramente subdiagnosticada, em doentes com síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS). Estas duas patologias apresentam uma estreita relação e a monitorização ambulatória da pressão arterial (MAPA), por um período de 24 horas, parece ser o método mais preciso para o diagnóstico de hipertensão em doentes com SAOS. No entanto, esta ferramenta de diagnóstico para além de ser dispendiosa e envolver um número acrescido de meios técnicos e humanos, é mais morosa e, por conseguinte, não é utilizada por rotina no contexto do diagnóstico da SAOS. Por outro lado, apesar da aplicação de pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP – Continous Positive Airway Pressure) ser considerada a terapêutica de eleição para os doentes com SAOS, o seu efeito no abaixamento da pressão arterial (PA) parece ser modesto, exigindo, por conseguinte, a implementação concomitante de terapêutica anti-hipertensora. Acontece que são escassos os dados relativos aos regimes de fármacos anti-hipertensores utilizados em doentes com SAOS e, acresce ainda que, as guidelines terapêuticas para o tratamento farmacológico da HA, neste grupo particular de doentes, permanecem, até ao momento, inexistentes. A utilização de modelos animais de hipóxia crónica intermitente (CIH), que mimetizam a HA observada em doentes com SAOS, revela-se extremamente importante, uma vez que se torna imperativo identificar fármacos que promovam um controle adequado da PA neste grupo de doentes. No entanto, estudos concebidos com o intuito de investigar o efeito anti-hipertensor dos fármacos neste modelo animal revelam-se insuficientes e, por outro lado, os escassos estudos que testaram fármacos anti-hipertensores neste modelo não foram desenhados para responder a questões de natureza farmacológica. Acresce ainda que se torna imprescindível garantir a escolha de um método para administração destes fármacos que seja não invasivo e que minimize o stress do animal. Embora a gavagem seja uma técnica indiscutivelmente eficaz e amplamente utilizada para a administração diária de fármacos a animais de laboratório, ela compreende uma sequência de procedimentos geradores de stress para os animais e, que podem por conseguinte, constituir um viés na interpretação dos resultados obtidos. O objectivo global da presente investigação translacional foi contribuir para a identificação de fármacos anti-hipertensores mais efectivos para o tratamento da HT nos indivíduos com SAOS e investigar mecanismos subjacentes aos efeitos sistémicos associadas à SAOS bem como a sua modulação por fármacos anti-hipertensores. Os objectivos específicos foram: em primeiro lugar,encontrar novos critérios, baseados nas medidas antropométricas, que permitam a identificação de doentes com suspeita de SAOS, que erroneamente se auto-classifiquem como nãohipertensos, e desta forma promover um uso mais criterioso do MAPA; em segundo lugar, investigar a existência de uma hipotética associação entre os esquemas de fármacos antihipertensores e o controle da PA (antes e após a adaptação de CPAP) em doentes com SAOS em terceiro lugar, avaliar a eficácia do carvedilol (CVD), um fármaco bloqueador β-adrenérgico não selectivo com actividade antagonista α1 intrínseca e propriedades anti-oxidantes num modelo animal de hipertensão induzida pela CIH; em quarto lugar, explorar os efeitos da CIH sobre o perfil farmacocinético do CVD; e, em quinto lugar, investigar um método alternativo à gavagem para a administração crónica de fármacos anti-hipertensores a animais de laboratório. Com este intuito, na primeira fase deste projecto, fizemos uso de uma amostra com um número apreciável de doentes com SAOS (n=369), que acorreram, pela primeira vez, à consulta de Patologia do Sono do CHLN e que foram submetidos a um estudo polissonográfico do sono, à MAPA e que preencheram um questionário que contemplava a obtenção de informação relativa ao perfil da medicação anti-hipertensora em curso. Numa segunda fase, utilizámos um modelo experimental de HT no rato induzida por um paradigma de CIH. Do nosso trabalho resultaram os seguintes resultados principais: em primeiro lugar, o índice de massa corporal (IMC) e o perímetro do pescoço (PP) foram identificados como preditores independentes de “auto-classificação errónea” da HA em doentes com suspeita de SAOS; em segundo lugar, não encontramos qualquer associação com significado estatístico entre os vários esquemas de fármacos anti-hipertensores bem como o número de fármacos incluídos nesse esquemas, e o controle da PA (antes e depois da adaptação do CPAP); em terceiro lugar, apesar das doses de 10, 30 e 50 mg/kg de carvedilol terem promovido uma redução significativa da frequência cardíaca, não foi observado qualquer decréscimo na PA no nosso modelo animal; em quarto lugar, as razões S/(R+S) dos enantiómeros do CVD nos animais expostos à CIH e a condições de normóxia revelaram-se diferentes; e, em quinto lugar, a administração oral voluntária mostrou ser um método eficaz para a administração diária controlada de fármacos anti-hipertensores e que é independente da manipulação e contenção do animal. Em conclusão, os resultados obtidos através do estudo clínico revelaram que o controle da PA, antes e após a adaptação do CPAP, em doentes com SAOS é independente, quer do esquema de fármacos anti-hipertensores, quer do número de fármacos incluídos num determinado esquema. Os nossos resultados salientam ainda a falta de validade da chamada self-reported hypertension e sugerem que em todos os doentes com suspeita de SAOS, com HA não diagnosticada e com um IMC e um PP acima de 27 kg/m2 e 39 cm, respectivamente, a confirmação do diagnóstico de HA deverá ser realizada através da MAPA, ao invés de outros métodos que com maior frequência são utilizados com este propósito. Os resultados obtidos no modelo animal de HA induzida pela CIH sugerem que o bloqueio do sistema nervoso simpático, juntamente com os supostos efeitos pleiotrópicos do CVD, não parece ser a estratégia mais adequada para reverter este tipo particular de hipertensão e indicam que as alterações farmacocinéticas induzidas pela CIH no ratio S/(R+S) não justificam a falta de eficácia anti-hipertensora do CVD observada neste modelo animal. Por último, os resultados do presente trabalho suportam ainda a viabilidade da utilização da administração oral voluntária, em alternativa à gavagem, para a administração crónica de uma dose fixa de fármacos anti-hipertensores.---------------------------- ABSTRACT: Hypertension (HT) is a highly prevalent condition, although under diagnosed, in patients with obstructive sleep apnea (OSA). These conditions are closely related and 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) seems to be the most accurate measurement for diagnosing hypertension in OSA. However, this diagnostic tool is expensive and time-consuming and, therefore, not routinely used. On the other hand, although continuous positive airway pressure (CPAP) is considered the gold standard treatment for symptomatic OSA, its lowering effect on blood pressure (BP) seems to be modest and, therefore, concomitant antihypertensive therapy is still required. Data on antihypertensive drug regimens in patients with OSA are scarce and specific therapeutic guidelines for the pharmacological treatment of hypertension in these patients remain absent. The use of animal models of CIH, which mimic the HT observed in patients with OSA, is extremely important since it is imperative to identify preferred compounds for an adequate BP control in this group of patients. However, studies aimed at investigating the antihypertensive effect of antihypertensive drugs in this animal model are insufficient, and most reports on CIH animal models in which drugs have been tested were not designed to respond to pharmacological issues. Moreover, when testing antihypertensive drugs (AHDs) it becomes crucial to ensure the selection of a non-invasive and stress-free method for drug delivery. Although gavage is effective and a widely performed technique for daily dosing in laboratory rodents, it comprises a sequence of potentially stressful procedures for laboratory animals that may constitute bias for the experimental results. The overall goal of the present translational research was to contribute to identify more effective AHDs for the treatment of hypertension in patients with OSA and investigate underlying mechanisms of systemic effects associated with OSA, as well as its modulation by AHDs. The specific aims were: first, to find new predictors based on anthropometric measures to identify patients that misclassify themselves as non-hypertensive, and thereby promote the selective use of ABPM; second, to investigate a hypothetical association between ongoing antihypertensive regimens and BP control rates in patients with OSA, before and after CPAP adaptation; third, to determine, in a rat model of CIH-induced hypertension, the efficacy of carvedilol (CVD), a nonselective beta-blocker with intrinsic anti-α1-adrenergic activity and antioxidant properties; fourth, to explore the effects of CIH on the pharmacokinetics profile of CVD and fifth, to investigate an alternative method to gavage, for chronic administration of AHDs to laboratory rats. For that, in the first phase of this project, we used a sizeable sample of patients with OSA (n=369), that attended a first visit at Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE Sleep Unit, and underwent overnight polysomnography, 24-h ABPM and filled a questionnaire that included ongoing antihypertensive medication profile registration. In the second phase, a rat experimental model of HT induced by a paradigm of CIH that simulates OSA was used. The main findings of this work were: first, body mass index (BMI) and neck circumference (NC) were identified as independent predictors of hypertension misclassification in patients suspected of OSA; second, in patients with OSA, BP control is independent of both the antihypertensive regimen and the number of antihypertensive drugs, either before or after CPAP adaptation; third, although the doses of 10, 30 and 50 mg/Kg of CVD promoted a significant reduction in heart rate, no decrease in mean arterial pressure was observed; fourth, the S/(R+S) ratios of CVD enantiomers, between rats exposed to CIH and normoxic conditions, were different and fifth, voluntary ingestion proved to be an effective method for a controlled daily dose administration, with a define timetable, that is independent of handling and restraint procedures. In conclusion, the clinical study showed that BP control in OSA patients is independent of both the antihypertensive regimen and the number of antihypertensive drugs. Additionally, our results highlight the lack of validity of self-reported hypertension and suggest that all patients suspected of OSA with undiagnosed hypertension and with a BMI and NC above 27 Kg/m2 and 39 cm should be screened for hypertension, through ABPM. The results attained in the rat model of HT related to CIH suggest that the blockade of the sympathetic nervous system together with the putative pleiotropic effects of carvedilol is not able to revert hypertension induced by CIH and point out that the pharmacokinetic changes induced by CIH on S/(R+S) ratio are not apparently responsible for the lack of efficacy of carvedilol in reversing this particular type of hypertension. Finally, the results here presented support the use of voluntary oral administration as a viable alternative to gavage for chronic administration of a fixed dose of AHDs.

Dose de radiação e risco para a saúde em doentes com Linfoma não-Hodgkin submetidos a estudos de TC

RESUMO - A exposição a radiações ionizantes em tomografia computorizada (TC) pode constituir-se como um risco para a saúde dos utentes. A TC é utilizada no diagnóstico e follow-up de doentes com Linfoma não-Hodgkin, subtipo Linfoma Difuso das Grandes Células B (LDGCB). O objetivo deste estudo foi determinar a dose efetiva acumulada e o risco de segundas neoplasias nestes doentes, diagnosticados em 2011 no IPOLFG e seguidos na consulta de hematologia até 2013. Foram avaliados retrospetivamente 70 doentes com base nos registos de dose do “Patient Protocol” das TC efetuadas. Em média cada doente fez 12 TC e a dose efetiva acumulada foi de 64,76 mSv (percentil 75). Três doentes foram expostos a doses de radiação superiores 90 mSv e um atingiu 111,72 mSv. Os resultados demonstram ser necessário rever os parâmetros e protocolos de exames de TC: (i) TC crânio (DLP= 777 mGycm) e TC abdominal-pélvico (DLP= 628 mGycm). O aumento do número de exames de TC efetuados e a consequente dose parece corresponder a um aumento do risco de segundas neoplasias e risco de morte por doenças neoplásicas durante a vida destes doentes. Os resultados são aparentemente mais significativos para as mulheres, que apresentam o dobro do risco de cancro do pulmão e risco de mortalidade superior em 14% para todas as doenças neoplásicas. O elevado número de exames de TC realizados por cada doente contribui para o aumento da probabilidade de efeitos deletérios e também para o aumento dos níveis de dose efetiva coletiva na população em geral.

Low efficacy of an ultra-short term, once-daily dose triple therapy with omeprazole, azithromycin, and secnidazole for Helicobacter pylori eradication in peptic ulcer

PURPOSE: To determine the eradication rate of an ultra-short treatment schedule for Helicobacter pylori infection in a population with peptic ulcers, using omeprazole, secnidazole, and azithromycin in a once-daily dose for 3 days. METHODS: Thirty patients with peptic ulcer diagnosed by upper endoscopy and for Helicobacter pylori infection by rapid urease test and histologic examination received omeprazole 40 mg, secnidazole 1000 mg, and azithromycin 500 mg, administered once daily for 3 days. A follow-up exam was performed 12 weeks after the end of the treatment. Patients who were negative for Helicobacter pylori infection by rapid urease test and histologic examination were considered cured. RESULTS: Patients were predominantly female, and the mean age was 50 years. Duodenal peptic ulcer was found in 73% of the patients. Eradication was achieved in 9 of the 28 (32%) patients as determined from the follow-up endoscopic exam. The eradication rate by intention to treat was 30%. Side effects were present in 3% of the patients, and compliance to treatment was total. CONCLUSIONS: In spite of the low rate of side effects and good compliance, the eradication index was low. A possible drawback of this therapy is that it reduces the efficacy of macrolide and nitroimidazole compounds in subsequent treatments.

Otimização de esquemas terapêuticos do carcinoma da próstata envolvendo braquiterapia de baixa taxa de dose e radioterapia externa : abordagens física e radiobiológica

RESUMO: Este trabalho teve como objetivo a determinação de esquemas de tratamento alternativos para o carcinoma da próstata com radioterapia externa (EBRT) e braquiterapia de baixa taxa de dose (LDRBT) com implantes permanentes de Iodo-125, biologicamente equivalentes aos convencionalmente usados na prática clínica, com recurso a modelos teóricos e a métodos de Monte Carlo (MC). Os conceitos de dose biológica efetiva (BED) e de dose uniforme equivalente (EUD) foram utilizados, com o modelo linear-quadrático (LQ), para a determinação de regimes de tratamento equivalentes. Numa primeira abordagem, utilizou-se a BED para determinar: 1) esquemas hipofracionados de EBRT mantendo as complicações retais tardias de regimes convencionais com doses totais de 75,6 Gy, 77,4 Gy, 79,2 Gy e 81,0 Gy; e 2) a relação entre as doses totais de EBRT e LDRBT de modo a manter a BED do regime convencional de 45 Gy de EBRT e 110 Gy de LDRBT. Numa segunda abordagem, recorreu-se ao código de MC MCNPX para a simulação de distribuições de dose de EBRT e LDRBT em dois fantomas de voxel segmentados a partir das imagens de tomografia computorizada de pacientes com carcinoma da próstata. Os resultados das simulações de EBRT e LDRBT foram somados e determinada uma EUD total de forma a obterem-se: 1) esquemas equivalentes ao tratamento convencional de 25 frações de 1,8 Gy de EBRT em combinação com 110 Gy de LDRBT; e 2) esquemas equivalentes a EUD na próstata de 67 Gy, 72 Gy, 80 Gy, 90 Gy, 100 Gy e 110 Gy. Em todos os resultados nota-se um ganho terapêutico teórico na utilização de esquemas hipofracionados de EBRT. Para uma BED no reto equivalente ao esquema convencional, tem-se um aumento de 2% na BED da próstata com menos 5 frações. Este incremento dá-se de forma cada vez mais visível à medida que se reduz o número de frações, sendo da ordem dos 10-11% com menos 20 frações e dos 35-45% com menos 40 frações. Considerando os resultados das simulações de EBRT, obteve-se uma EUD média de 107 Gy para a próstata e de 42 Gy para o reto, com o esquema convencional de 110 Gy de LDRBT, seguidos de 25 frações de 1,8 Gy de EBRT. Em termos de probabilidade de controlo tumoral (igual EUD), é equivalente a este tratamento a administração de EBRT em 66 frações de 1,8 Gy, 56 de 2 Gy, 40 de 2,5 Gy, 31 de 3 Gy, 20 de 4 Gy ou 13 de 5 Gy. Relativamente à administração de 66 frações de 1,8 Gy, a EUD generalizada no reto reduz em 6% com o recurso a frações de 2,5 Gy e em 10% com frações de 4 Gy. Determinou-se uma BED total de 162 Gy para a administração de 25 frações de 1,8 Gy de EBRT em combinação com 110 Gy de LDRBT. Variando-se a dose total de LDRBT (TDLDRBT) em função da dose total de EBRT (TDEBRT), de modo a garantir uma BED de 162 Gy, obteve-se a seguinte relação:.......... Os resultados das simulações mostram que a EUD no reto diminui com o aumento da dose total de LDRBT para dose por fração de EBRT (dEBRT) inferiores a 2, Gy e aumenta para dEBRT a partir dos 3 Gy. Para quantidades de TDLDRBT mais baixas (<50 Gy), o reto beneficia de frações maiores de EBRT. À medida que se aumenta a TDLDRBT, a EUD generalizada no reto torna-se menos dependente da dEBRT. Este trabalho mostra que é possível a utilização de diferentes regimes de tratamento para o carcinoma da próstata com radioterapia que possibilitem um ganho terapêutico, quer seja administrando uma maior dose biológica com efeitos tardios constantes, quer mantendo a dose no tumor e diminuindo a toxicidade retal. A utilização com precaução de esquemas hipofracionados de EBRT, para além do benefício terapêutico, pode trazer vantagens ao nível da conveniência para o paciente e economia de custos. Os resultados das simulações deste estudo e conversão para doses de efeito biológico para o tratamento do carcinoma da próstata apresentam linhas de orientação teórica de interesse para novos ensaios clínicos. --------------------------------------------------ABSTRACT: The purpose of this work was to determine alternative radiotherapy regimens for the treatment of prostate cancer using external beam radiotherapy (EBRT) and low dose-rate brachytherapy (LDRBT) with Iodine-125 permanent implants which are biologically equivalent to conventional clinical treatments, by the use of theoretical models and Monte Carlo techniques. The concepts of biological effective dose (BED) and equivalent uniform dose (EUD), together with the linear-quadratic model (LQ), were used for determining equivalent treatment regimens. In a first approach, the BED concept was used to determine: 1) hypofractionated schemes of EBRT maintaining late rectal complications as with the conventional regimens with total doses of 75.6 Gy, 77.4 Gy, 79.2 Gy and 81.0 Gy; and 2) the relationship between total doses of EBRT and LDRBT in order to keep the BED of the conventional treatment of 45 Gy of EBRT and 110 Gy of LDRBT. In a second approach, the MC code MCNPX was used for simulating dose distributions of EBRT and LDRBT in two voxel phantoms segmented from the computed tomography of patients with prostate cancer. The results of the simulations of EBRT and LDRBT were added up and given an overall EUD in order to obtain: 1) equivalent to conventional treatment regimens of 25 fraction of 1.8 Gy of EBRT in combination with 110Gy of LDRBT; and 2) equivalent schemes of EUD of 67 Gy, 72 Gy, 80 Gy, 90 Gy, 100 Gy, and 110Gy to the prostate. In all the results it is noted a therapeutic gain using hypofractionated EBRT schemes. For a rectal BED equivalent to the conventional regimen, an increment of 2% in the prostate BED was achieved with less 5 fractions. This increase is visibly higher as the number of fractions decrease, amounting 10-11% with less 20 fractions and 35-45% with less 20 fractions. Considering the results of the EBRT simulations an average EUD of 107 Gy was achieved for the prostate and of 42 Gy for the rectum with the conventional scheme of 110 Gy of LDRBT followed by 25 fractions of 1.8 Gy of EBRT. In terms of tumor control probability (same EUD) it is equivalent to this treatment, for example, delivering the EBRT in 66 fractions of 1.8 Gy, 56 fractions of 2 Gy, 40 fractions of 2.5 Gy, 31 fractions of 3 Gy, 20 fractions of 4 Gy or 13 fractions of 5 Gy. Regarding the use of 66 fractions of 1.8 Gy, the rectum EUD is reduced to 6% with 2.5 Gy per fraction and to 10% with 4 Gy. A total BED of 162 Gy was achieved for the delivery of 25 fractions of 1.8 Gy of EBRT in combination with 110 Gy of LDRBT. By varying the total dose of LDRBT (TDLDRBT) with the total dose of EBRT (TDEBRT) so as to ensure a BED of 162 Gy, the following relationship was obtained: ....... The simulation results show that the rectum EUD decreases with the increase of the TDLDRBT, for EBRT dose per fracion (dEBRT) less than 2.5 Gy and increases for dEBRT above 3 Gy. For lower amounts of TDLDRBT (< 50Gy), the rectum benefits of larger EBRT fractions. As the TDLDRBT increases, the rectum gEUD becomes less dependent on the dEBRT. The use of different regimens which enable a therapeutic gain, whether deivering a higher dose with the same late biological effects or maintaining the dose to the tumor and reducing rectal toxicity is possible. The use with precaution of hypofractionated regimens, in addition to the therapeutic benefit, can bring advantages in terms of convenience for the patient and cost savings. The simulation results of this study together with the biological dose conversion for the treatment of prostate cancer serve as guidelines of interest for new clinical trials.