GENETIC AND BIOCHEMICAL ANALYSIS OF THE TESTIS-SPECIFIC ZINC FINGER PROTEIN CTCFL/BORIS

Abstract en FrançaisCTCFL a d'abord été identifié comme un paralogue de la protéine ubiquitaire CTCF en raison de sa forte homologie entre leurs onze « zinc fingers », un domaine de liaison à l'ADN. Parmi ses nombreux rôles, la liaison des zinc fingers de CTCF à la région de contrôle de l'empreinte (ICR) maternelle non-méthylée Igf2/H19, contrôle l'expression empreinte (monoallélique) de H19 et IGF2 dans les cellules somatiques. La méthylation de l'ICR Igf2/H19 paternelle est nécessaire à l'expression empreinte de ces deux gènes. Bien que le mécanisme par lequel l'ICR est méthylé soit mal compris, il est connu que l'établissement de la méthylation se produit pendant le développement des cellules germinales mâles et que les ADN méthyltransférases de novo DNMT3A et DNMT3L sont essentiels. Par conséquent, CTCFL fournit un bon candidat pour un rôle dans la méthylation de l'ICR paternelle Igf2/H19 en raison de son expression restreinte à certains types de cellules où la méthylation de l'ICR a lieu (spermatogonies et spermatocytes) ainsi qu'en raison sa capacité à lier les ICR lgf2/HÎ9 dans ces cellules. Les premiers travaux expérimentaux de cette thèse portent sur le rôle possible des mutations de CTCFL chez les patients atteints du syndrome de Silver-Russell (SRS), où une diminution de la méthylation de l'ICR IGF2/H19 a été observée chez 60% d'entre eux. Admettant que CTCFL pourrait être muté chez ces patients, j'ai examiné les mutations possibles de CTCFL chez 35 d'entre eux par séquençage de l'ADN et analyse du nombre de copies d'exons. N'ayant trouvé aucune mutation chez ces patients, cela suggère que les mutations de CTCFL ne sont pas associées au SRS. Les travaux expérimentaux suivants ont porté sur les modifications post-traductionnelles de CTCFL par la protéine SU MO « small ubiquitin-like modifier » (SUMO). La modification de protéines par SU MO change les interactions avec d'autres molécules (ADN ou protéines). Comme CTCFL régule sans doute l'expression d'un certain nombre de gènes dans le cancer et que plusieurs facteurs de transcription sont régulés par SUMO, j'ai mené des expériences pour déterminer si CTCFL est sumoylé. En effet, j'ai observé que CTCFL est sumoylated in vitro et in vivo et j'ai déterminé les deux résidus d'attachement de SUMO aux lysines 181 et 645. Utilisant les mutants de CTCFL K181R et K645R ne pouvant pas être sumoylated, j'ai évalué les conséquences fonctionnelles de la modification par SUMO. Je n'ai trouvé aucun changement significatif dans la localisation subcellulaire, la demi-vie ou la liaison à l'ADN, mais ai constaté que la sumoylation module à la fois {'activation CTCFL-dépendante et la répression de l'expression génique. Il s'agit de la première modification post-traductionnelle décrite pour CTCFL et les conséquences possibles de cette modification sont discutées pour le cancer et les testicules normaux. Avec cette thèse, j'espère avoir ajouté des résultats importants à l'étude de CTCFL et donné quelques idées pour de futures recherches.AbstractJeremiah Bernier-Latmani, Institute of Pathology, University of Lausanne, CHUVCTCFL was first identified as a paralog of the ubiquitous protein CTCF because of high homology between their respective eleven zinc fingers, a DNA binding domain. Among its many roles, CTCF zinc finger-mediated binding to the unmethylated maternal Igf2/H19 imprinting control region (ICR), controls the imprinted (monoallelic) expression of Igf2 and H19 in somatic cells. Methylation of the paternal Igf2/H19 ICR is necessary for the imprinted expression of the two genes. Although the mechanism by which the ICR is methylated is incompletely understood, it is known that establishment of methylation occurs during male germ cell development and the de novo DNA methyltransferases DNMT3A and DNMT3L are essential. Therefore, CTCFL provided a good candidate to play a role in methylation of the paternal Igf2/H19 ICR because of its restricted expression to cell types where ICR methylation takes place (spermatogonia and spermatocytes) and its ability to bind the Igf2/H19 ICR in these cells. The first experimental work of this thesis investigated the possible role of CTCFL mutations in Silver-Russell syndrome (SRS) patients, where it has been observed that 60% of the patients have reduced methylation of the IGF2/HÎ9 ICR. Reasoning that CTCFL could be mutated in these patients, I screened 35 patients for mutations in CTCFL by DNA sequencing and exon copy number analysis, I did not find any mutations in these patients suggesting that mutations of CTCFL are not associated with SRS. The next experimental work of my thesis focused on posttranslational modification of CTCFL by small ubiquitin-like modifier (SUMO) protein. SUMO modification of proteins changes the interactions with other molecules (DNA or protein). As CTCFL arguably regulates the expression of a number of genes in cancer and many transcription factors are regulated by SUMO, I conducted experiments to assess whether CTCFL is sumoylated. I found that CTCFL is sumoylated in vitro and in vivo and determined the two residues of SUMO attachment to be lysines 181 and 645. Using K181R, K645R mutated CTCFL- which cannot be detected to be sumoylated-1 assessed the functional consequences of SUMO modification. I found no significant changes in subcellular localization, half-life or DNA binding, but found that sumoylation modulates both CTCFL-dependent activation and repression of gene expression. This is the first posttranslational modification described for CTCFL and possible consequences of this modification are discussed in both cancer and normal testis. With this thesis, I hope I have added important findings to the study of CTCFL and provide some ideas for future research.

Social capital, government expenditures, and growth

Countries with greater social capital have higher economic growth. We show that socialcapital is also highly positively correlated across countries with government expenditureon education. We develop an infinite-horizon model of public spending and endogenousstochastic growth that explains both facts through frictions in political agency whenvoters have imperfect information. In our model, the government provides servicesthat yield immediate utility, and investment that raises future productivity. Voters aremore likely to observe public services, so politicians have electoral incentives to underprovidepublic investment. Social capital increases voters' awareness of all governmentactivity. As a consequence, both politicians' incentives and their selection improve.In the dynamic equilibrium, both the amount and the efficiency of public investmentincrease, permanently raising the growth rate.

Two-sided learning in New Keynesian models: Dynamics, (lack of) convergence and the value of information

This paper investigates the role of learning by private agents and the central bank(two-sided learning) in a New Keynesian framework in which both sides of the economyhave asymmetric and imperfect knowledge about the true data generating process. Weassume that all agents employ the data that they observe (which may be distinct fordifferent sets of agents) to form beliefs about unknown aspects of the true model ofthe economy, use their beliefs to decide on actions, and revise these beliefs througha statistical learning algorithm as new information becomes available. We study theshort-run dynamics of our model and derive its policy recommendations, particularlywith respect to central bank communications. We demonstrate that two-sided learningcan generate substantial increases in volatility and persistence, and alter the behaviorof the variables in the model in a significant way. Our simulations do not convergeto a symmetric rational expectations equilibrium and we highlight one source thatinvalidates the convergence results of Marcet and Sargent (1989). Finally, we identifya novel aspect of central bank communication in models of learning: communicationcan be harmful if the central bank's model is substantially mis-specified.

Development and evaluation of antibody-MHC/peptide conjugates as a new form of cancer immunotherapy

Summary One of the major goals of cancer immunotherapy is the induction of a specific and effective antitumor cytotoxic T lymphocyte (CTL) response. However, the downregulation of Class I Major Histocompatibility Complexes (MHC) expression and the low level of tumor peptide presentation on tumor cell surface, ás well as the low immunogenicity of tumor specific antigens, limit the effectiveness of anti-tumor CTL responses. On the other hand, monoclonal antibodies, which bind with high affinity to tumor cell surface markers, are powerful tumor targeting tools. However, their capacity to .kill cancer cells is limited and mAb cancer treatments usually require the addition of different form of chemotherapy. The new cancer immunotherapy strategy described herein combines the advantage of the high tumor targeting capacity of monoclonal antibodies (mAb) with the powerful cytotoxicity of CD8 T lymphocytes directed against highly antigenic peptide-MHC complexes. Monoclonal antibody Fab fragments directed against a cell surface tumor associated antigen (TAA) are chemically coupled to soluble MHC class I complexes carrying a highly antigenic peptide. Antibody guided targeting and oligomerization of numerous antigenic class IMHC/peptide complexes on tumor cell surfaces can redirect the cytotoxicity of peptide-specific CD8 T cells towards target cancer cells. After the description of the production of murine anti-tumor xMHC/peptide conjugates in the first part of this thesis, the therapeutic potential of such conjugates were sequentially investigated in different syngeneic tumor mouse models. As a first proof of principle, transgenic OT-1 mice and later CEA transgenic C57BL/6 (B6) mice, adoptively transferred with OT-1 spleen cells and immunized with ovalbumin, were used as a model of high frequency of ova peptide specific T cells. In these mice, growth inhibition and regression of palpable colon carcinoma expressing CEA, were obtained by systemic injection of anti-CEA Fab/H-2Kb/ova peptide conjugates. Next, LCMV virus and influenza virus infection of B6 mice were used as viral models to redirect natural antiviral CTL responses to tumors via conjugates loaded with viral peptides. We showed that in mice infected with the LCMV virus, subcutaneous CEA-expressing tumor cells were inhibited by the H2Db/GP33 restricted anti-viral CTL response when preincubated before grafting with anti-CEA Fab-H-2Db/GP33 peptide conjugates. In mice infected with the influenza virus, lung metastases expressing the HER2 antigen were inhibited by the H-2Db/NP366 restricted CTLs response when preincubated before injection with anti-Her2 Fab-H-2Db/NP366 peptide conjugates. In the last chapter, the stability of the peptide in the anti-CEA Fab-H-2Db/GP33 conjugates was improved by the covalent photocross-link of the GP33 peptide in the H-2Db MHC groove. Thus, LCMV immune mice could reject CEA expressing tumors when treated with systemic injections of anti-CEA FabH-2Db/GP33 cross-linked conjugates. These results are encouraging for the potential application of this strategy in clinic. Such conjugates could be used alone in patients boosted by the relevant virus, or used in combination with existing T cell based ìmmunotherapy. Résumé Une des principales approches utilisées dans l'immunothérapie contre le cancer consiste en l'induction d'une réponse T cytotoxique (CTL) spécifiquement dirigée contre la tumeur. Cependant, le faible niveau d'expression des complexes majeurs d'histocompatibilité de classe I (CMH I) et de présentation des peptides tumoraux à la surface des cellules cancéreuses ainsi que la faible immunogenicité des antigens tumoraux, limitent l'efficacité de la réponse CTL. D'autre part,. l'injection d'anticorps monoclonaux (mAb), se liant avec une haute affinité aux marqueurs de surface des cellules tumorales, a fourni des résultats cliniques encourageant. Cependant l'efficacité de ces mAbs contre des tumeur solides reste limitée et necessite souvent l'addition de chimiotherapie. La nouvelle stratégie thérapeutique décrite dans ce travail associe le fort pouvoir de localisation des anticorps monoclonaux et le fort pouvoir cytotoxique des lymphocytes T CD8+. Des fragments Fab d'anticorps monoclonaux, dirigés contre des antigènes surexprimés à la surface de cellules tumorales, ont été chimiquement couplés à des CMH I solubles, portant un peptide fortement antigénique. Le ciblage et l'oligomérisation à la surface des cellules tumorales de nombreux CMH I présentant un peptide antigénique, va réorienter la cytotoxicité des cellules T CD8+ spécifiques du peptide présenté, vers les cellules tumorales cibles. Après une description de la production de conjugé anti-tumeur x CMH Upeptide dans la première partie de cette thèse, le potentiel thérapeutique de tels conjugés a été successivement étudiés in vivo dans différents modèles de tumeur syngénéiques. Tout d'abord, des souris OT-1 transgéniques, puis des souris C57BL/6 (B6) transférées avec des cellules de rate OT-1 puis immunisées avec l'ovalbumine, ont été employées comme modèle de haute fréquence de cellules T CD8+ spécifiques du peptide ova. Chez ces souris, l'inhibition de la croissance et la régression de nodules palpables de carcinomes exprimant l'antigène caccino embryonaire (ACE), ont été obtenues par l'injection systémique de conjugés anti-ACE Fab/H-2Kb/ova. Par la suite, l'infection de souris B6 par le virus LCMV et par le virus de la grippe, ont été utilisés comme modèles viraux pour redirigées des réponses anti-virales naturelles vers les tumeurs, en utilisant des conjugés chargés avec des peptides viraux. Nous avons montré que .chez les souris infectées par le LCMV, la croissance de carcinome sous-cutané est empêchée par la réponse anti-virale, spécifique du complexe H2Db/GP33, lorsque les cellules tumorales greffées sont pré-incubées avec des conjugés anti-CEA Fab-H-2Db/GP33. Dans le cas de souris infectées par le virus de la grippe, la métastatisation de mélanomes pulmonaires exprimant l'antigène HER-2 est inhibée par la réponse anti-virale spécifique du complexe H-2Db/NP366, après pré-incubation des cellules tumorales avec des conjugés anti-Her2 FabxH-2Db/NP366. Dans le dernier chapitre, la liaison covalente du peptide GP33 dans le complexe H-2Db a amélioré la stabilité des conjugés correspondants et a permis le traitement systémique de souris greffées avec des tumeurs exprimant l'ACE et infectées par le LCMV. L'ensemble de ces résultats sont encourageant pour l'application de cette strategie en clinique. De tels conjugués pourraient être employés seuls ou en combinaison avec des protocols d'immunisation peptidique anti-tumoral. Résumé pour un large public Dans les pays industrialisés, le cancer se situe au deuxième rang des causes de mortalité après les maladies cardiovasculaires. Les principaux traitement de nombreux cancers sont la chirurgie, en association avec la radiothérapie et la chimiothérapie. L'immunothérapie est l'une des nouvelles approches mises en oeuvre pour la lutte contre le cancer. Elle peut être humorale, et s'appuyer alors sur la perfusion d'anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes tumoraux, par exemple les anticorps dirigés contre les protéines oncogéniques Her-2/neu dans le cancer du sein. Ces anticorps ont le grand avantage de spécifiquement se localiser à la tumeur et d'induire la lyse ou d'inhiber la proliferation des cellules tumorales exprimant l'antigène. Certains sont utilisés en clinique pour le traitement de lymphomes, de carcinomes de l'ovaire et du sein ou encore de carcinomes metastatiques du côlon. Cependant l'efficacité de ces anticorps contre des tumeurs solides reste limitée et les traitements exigent souvent d'être combiner avec de la chimiothérapie. L'immunothérapie spécifique peut également être cellulaire et reposer sur une démarche de type vaccinal, consistant à générer des lymphocytes T cytotoxiques (cytotoxic T lymphocytes :CTL) capables de détruire spécifiquement les cellules malignes. Pour obtenir une réponse lymphocytaire T cytotoxique antitumorale, la cellule T doit reconnaître un antigène associé à la tumeur, présenté sous forme de peptide dans un complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. Or les cellules tumorales ne presentent pas efficacement les peptides antigèniques, car elles se caractérisent par une diminution ou une absence d'expression des antigènes d'histocompatibilité de classe I, des molécules d'adhésion et des cytokines costimulatrices, et par une faible expression des antigènes associés aux tumeurs. C'est en partie pourquoi, malgré l'induction de fortes réponses CTL specifiquement dirigés contre des antigens tumoraux, les régressions tumorales obtenus grace à ces vaccinations sont relativement rares. Alors que chez les personnes atteintes du cancer on observe l'instauration d'une tolérance immunitaire vis-à-vis de la tumeur, à l'inverse, notre systeme immunitaire reste parfaitement capable de combattre des infection virales classiques, tels que la grippe, qui font aussi appel à une réponse T cytotoxique. Notre groupe de recherche a donc eu l'idee de développer une nouvelle approche thérapeutique où une réponse immunitaire anti-virale très efficace serait redirigée vers les tumeurs par des anticorps monoclonaux. Concrètement, nous avons chimiquement couplés des fragments d'anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes surexprimés à la surface de cellules tumorales, à des CMH I portant un peptide viral antigénique. Les cellules tumorales, ciblées par le fragment anticorps et couvertes d' antigènes viraux présentés par des molécules de CMH I, peuvent ainsi tromper les lymphocytes cytotoxiques anti-viraux qui vont détruire les cellules tumorales comme si elles étaient infectées par le virus. Suite à des résultats prometteurs obtenus in vitro avec différents conjugués anticorps-CMH humain de type HLA.A2/peptide Flu, le but du projet était de tester in vivo des conjugués anticorps-CMH I murins sur des modèles expérimentaux de souris. Tout d'abord, des souris transgéniques pour un recepteur T specifique du peptide ova, puis des transferts adoptifs de ces cellules T specifiques dans des souris immunocompétentes, ont été choisi comme modèle de haute fréquence des cellules T spécifiques, et ont permi de valider le principe de la strategie in vivo. Puis, deux modèles viraux ont été elaboré avec le virus LCMV et le virus Influenza, pour réorienter des réponses antivirales naturelles vers les tumeurs grâce à des conjugés chargés avec des peptides viraux. Nous avons montré la grande capacité de nos conjugués à rediriger des réponses cytotoxiques vers les tumeurs et inhiber la croissance de tumeurs syngénéiques sous cutanés et pulmonaires. Ces résultats d'inhibition tumorales obtenus dans des souris immunocompétentes, grâce à l'injection de conjugués anticorps xCMH/peptide et réorientant deux réponses antivirales différentes vers deux modèles tumoraux syngeneiques, sont encourageant pour l'application de cette nouvelle stratégie en clinique.

Characterization of the effects of radiation therapy on the tumour microenvironment and their consequences on cancer progression

RESUME La radiothérapie est utilisée avec succès pour le traitement d'un grand nombre de pathologies tumorales (1). Cependant, les récidives post-actiniques sont associées à un risque accru de développer des métastases régionales et à distance (2, 3). La prise en charge de ce type de patients demeure insatisfaisante à l'heure actuelle, principalement parce que les mécanismes physio-pathologiques sous- sous-jacents restent mal compris. Etant donné le rôle primordial du stroma dans la progression tumorale (4) et l'importance des effets de la radiothérapie sur le micro-environnement des tumeurs (5), nous avons émis l'hypothèse que la radiothérapie pouvait engendrer des modifications stromales susceptibles de contribuer à l'émergence d'un phénotype tumoral plus agressif. Nous avons observé que l'exposition préalable d'un environnement tumoral à des radiations ionisantes engendre une inhibition locale et à long terme de l'angiogenèse. Cette inhibition conduit à la création d'un environnement tumoral hypoxique favorisant l'invasion et la métastatisation tumorale. Les mécanismes sous-jacents impliquent l'activation de gènes prométastatiques sous le contrôle du facteur de transcription HIF-1, ainsi que la sélection hypoxique de cellules hautement invasives et métastatiques. Par des analyses de profile d'expression génétique ainsi que par des analyses fonctionnelles, nous avons identifié la protéine matri-cellulaire CYR61 ainsi que ses partenaires d'interaction, les intégrines aVb5/aVb3, comme médiateurs importants de ces effets. De plus, une corrélation significative a également été trouvée entre le niveau d'expression de CYR61 et le taux d'hypoxie dans un grand nombre de carcinomes mammaires chez l'humain. Une association a aussi été observée entre le niveau d'expression de CYR61 et le pronostic de patientes souffrant d'un cancer du sein traité par chimiothérapie adjuvante. Globalement ces résultats identifient l'interaction entre la protéine CYR61 et ses récepteurs aVb5/aVb3 comme un mécanisme important du processus de métastatisation et en font une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de patients souffrant d'une récidive tumorale après un traitement de radiothérapie. Finalement, bien que l'inhibition de l'angiogenèse soit locale dans ce cas particulier, nos résultats justifient une surveillance particulière des patients souffrant d'une pathologie tumorale et étant au bénéfice d'un traitement inhibiteur de l'angiogenèse. SUMMARY Radiotherapy is successfully used to treat a large variety of tumours (1 ). However, cancer patients experiencing local recurrent disease after radiation therapy are at increased risk of developing regional and distant metastasis (2, 3). The clinical management of this condition represents a difficult and challenging issue, mainly because the underlying physio-pathological mechanisms remain poorly understood. Given the well established role of the tumour stroma in promoting cancer progression (4) and since radiotherapy is known to persistently alter the tumour microenvironment (5), we hypothesized that ionising radiations may generate stromal modifications contributing to the metastatic spread of relapsing tumours. Here, we report that irradiation of the prospective tumour microenvironment promotes tumour invasion and metastasis through a mechanism of local and sustained impairment of angiogenesis leading to both HIF-1 dependent activation of pro-metastatic genes and hypoxia-mediated selection of highly metastatic tumour cell variants. Through gene expression profiling and functional experiments, we identified the matricellular signalling protein CYR61 and its interaction partners aVb5/ aVb3 integrins as critical mediators of these effects. Furthermore, we found a significant correlation between CYR61 expression and the hypoxic status of a large number of human mammary carcinomas. A positive correlation between increased levels of CYR61 expression and shorter relapse free survival was also identified in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Together, these results identify CYR61 and aVb5/aVb3 integrins as critical mediators of metastasis and potential therapeutic targets to improve outcome in patients with post-radiation tumour recurrences. Finally, although inhibition of angiogenesis is local in this setting, our data warrant close monitoring of tumour progression in patients under anti-angiogenic therapy.

The macroeconomic effects of German unification: Real adjustments and the welfare state

We study the effects of German unification in a model with capital accumulation, skill differences and a welfare state. We argue that this event is similar to a mass migration of low-skilled agents holding no capital into a foreign country. Absent a welfare state, we observe an investment boom, depressed output and employment conditions. Capital owners and high-skilled agents are willing to give up to 4% of per-capita consumption to favor unification. When a welfare state exists the investment boom disappears and the recession is prolonged. Now, with unification, capital owners and high-skilled agents lose 4% of per-capita consumption.

On the impact of fundamentals, liquidity and coordination on market stability

We develop a coordination game to model interactions betweenfundamentals and liquidity during unstable periods in financial markets.We then propose a flexible econometric framework for estimationof the model and analysis of its quantitative implications. The specificempirical application is carry trades in the yen dollar market, includingthe turmoil of 1998. We find a generally very deep market, withlow information disparities amongst agents. We observe occasionallyepisodes of market fragility, or turmoil with up by the escalator, downby the elevator patterns in prices. The key role of strategic behaviorin the econometric model is also confirmed.

Evolution in subdivided plant populations: concepts, recent advances and future directions.

SUMMARY: Research into the evolution of subdivided plant populations has long involved the study of phenotypic variation across plant geographic ranges and the genetic details underlying that variation. Genetic polymorphism at different marker loci has also allowed us to infer the long- and short-term histories of gene flow within and among populations, including range expansions and colonization-extinction dynamics. However, the advent of affordable genome-wide sequences for large numbers of individuals is opening up new possibilities for the study of subdivided populations. In this review, we consider what the new tools and technologies may allow us to do. In particular, we encourage researchers to look beyond the description of variation and to use genomic tools to address new hypotheses, or old ones afresh. Because subdivided plant populations are complex structures, we caution researchers away from adopting simplistic interpretations of their data, and to consider the patterns they observe in terms of the population genetic processes that have given rise to them; here, the genealogical framework of the coalescent will continue to be conceptually and analytically useful.

Partisan competition, growth and the franchise

We present an argument for changes in the franchise in which an elite split along economic interests use the suffrage to influence implemented policies. Through the influence of these policies on the character of industrialization, we analyze the effects of franchise changes on economic growth. We identify in the social structure of society an explanation for the connection between enfranchisement and growth: When (1) there exist an economic conflict among the elite, (2) landed classes are not politically strong, and (3) there exists a critical mass of industrial workers, we observe both growth and democratization. The lack of conditions (1) or (2) resolves in stagnant autocracies while the absence of condition (3) drives growth-deterring democratic expansions. We provide historical support for our argument by analyzing the experience of 11 countries.

Optimal contracts, adverse selection and social preferences: An experiment

It has long been standard in agency theory to search for incentive-compatible mechanisms on the assumption that people care only about their own material wealth. However, this assumption is clearly refuted by numerous experiments, and we feel that it may be useful to consider nonpecuniary utility in mechanism design and contract theory. Accordingly, we devise an experiment to explore optimal contracts in an adverse-selection context. A principal proposes one of three contract menus, each of which offers a choice of two incentive-compatible contracts, to two agents whose types are unknown to the principal. The agents know the set of possible menus, and choose to either accept one of the two contracts offered in the proposed menu or to reject the menu altogether; a rejection by either agent leads to lower (and equal) reservation payoffs for all parties. While all three possible menus favor the principal, they do so to varying degrees. We observe numerous rejections of the more lopsided menus, and approach an equilibrium where one of the more equitable contract menus (which one depends on the reservation payoffs) is proposed and agents accept a contract, selecting actions according to their types. Behavior is largely consistent with all recent models of social preferences, strongly suggesting there is value in considering nonpecuniary utility in agency theory.

The challenge of representative design in psychology and economics

The demands of representative design, as formulated by Egon Brunswik (1956), set a high methodological standard. Both experimental participants and the situations with which they are faced should be representative of the populations to which researchers claim to generalize results. Failure to observe the latter has led to notable experimental failures in psychology from which economics could learn. It also raises questions about the meaning of testing economic theories in abstract environments. Logically, abstract tests can only be generalized to abstract realities and these may or may not have anything to do with the empirical realities experienced by economic actors.

Labour market in the Catalan cotton textile sector: Employment and fertility (1850-1913)

This paper deals whit the dynamics of the Catalan textile labour market (theSpanish region that concentrated most of the industrial and factory activity duringthe 19 Century) and offers hypotheses and results on the impact it had on livingstandards and fertility levels. We observe the formation of an uneven labourmarket in which male supply for labour (excluding women and children) grewmuch faster than the demand. We stress the fact that labour supply is verydependant on institutional factors liked to the transmition of household propertybetween generations. Instead the slow path of growth of adult males demand forlabour is witnessing the limits of this industry to expand and to compete ininternational markets. The strategy of working class families to adapt to scarceopportunities of employment we document here is the diminution of legitimatefertility levels. Fertility control is the direct instrument we think workers have tocontrol their number in a situation that was likely to create labour surpluses in theshort and mid run.

Relative payoffs and happiness: An experimental study

Some current utility models presume that people are concerned with their relative standing in a reference group. If this is true, do certain types care more about this than others? Using simple binary decisions and self-reported happiness, we investigate both the prevalence of ``difference aversion'' and whether happiness levels influence the taste for social comparisons. Our decision tasks distinguish between a person s desire to achieving the social optimum, equality or advantageous relative standing. Most people appear to disregard relative payoffs, instead typically making choices resulting in higher social payoffs. While we do not find a strong general correlation between happiness and concern for relative payoffs, we do observe that a willingness to lower another person s payoff below one s own (competitive preferences) seems correlated with unhappiness.

The impact of gender composition on team performance and decision-making: Evidence from the field

We investigate whether the gender composition of teams affect theireconomic performance. We study a large business game, played in groups ofthree, where each group takes the role of a general manager. There are twoparallel competitions, one involving undergraduates and the other involvingMBAs. Our analysis shows that teams formed by three women aresignificantly outperformed by any other gender combination, both at theundergraduate and MBA levels. Looking across the performancedistribution, we find that for undergraduates, three women teams areoutperformed throughout, but by as much as 10pp at the bottom and by only1pp at the top. For MBAs, at the top, the best performing group is two menand one woman. The differences in performance are explained bydifferences in decision-making. We observe that three women teams are lessaggressive in their pricing strategies, invest less in R&D, and invest more insocial sustainability initiatives, than any other gender combination teams.Finally, we find support for the hypothesis that it is poor work dynamicsamong the three women teams that drives the results.

Comparative advantage and the cross-section of business cycles

Business cycles are both less volatile and more synchronized with the world cycle in rich countries than in poor ones. We develop two alternative explanations based on the idea that comparative advantage causes rich countries to specialize in industries that use new technologies operated by skilled workers, while poor countries specialize in industries that use traditional technologies operated by unskilled workers. Since new technologies are difficult to imitate, the industries of rich countries enjoy more market power and face more inelastic product demands than those of poor countries. Since skilled workers are less likely to exit employment as a result of changes in economic conditions, industries in rich countries face more inelastic labour supplies than those of poor countries. We show that either asymmetry in industry characteristics can generate cross-country differences in business cycles that resemble those we observe in the data.