Cost evaluation and comparison of three decision strategies for cardiac revascularization : results of the suspected CAD protocol of the European CMR registry

Background: The public health burden of coronary artery disease (CAD) is important. Perfusion cardiac magnetic resonance (CMR) is generally accepted to detect and monitor CAD. Few studies have so far addressed its costs and costeffectiveness. Objectives: To compare in a large CMR registry the costs of a CMR-guided strategy vs two hypothetical invasive strategies for the diagnosis and the treatment of patients with suspected CAD. Methods: In 3'647 patients with suspected CAD included prospectively in the EuroCMR Registry (59 centers; 18 countries) costs were calculated for diagnostic examinations, revascularizations as well as for complication management over a 1-year follow-up. Patients with ischemia-positive CMR underwent an invasive X-ray coronary angiography (CXA) and revascularization at the discretion of the treating physician (=CMR+CXA strategy). Ischemia was found in 20.9% of patients and 17.4% of them were revascularized. In ischemia-negative patients by CMR, cardiac death and non-fatal myocardial infarctions occurred in 0.38%/y. In a hypothetical invasive arm the costs were calculated for an initial CXA followed by FFR testing in vessels with ≥50% diameter stenoses (=CXA+FFR strategy). To model this hypothetical arm, the same proportion of ischemic patients and outcome was assumed as for the CMR+CXA strategy. The coronary stenosis - FFR relationship reported in the literature was used to derive the proportion of patients with ≥50% diameter stenoses (Psten) in the study cohort. The costs of a CXA-only strategy were also calculated. Calculations were performed from a third payer perspective for the German, UK, Swiss, and US healthcare systems.

Mechanical circulatory support for destination therapy.

Patients with chronic heart failure who are not eligible for heart transplant and whose life expectancy depends mainly on the heart disease may benefit from mechanical circulatory support. Mechanical circulatory support restores adequate cardiac output and organ perfusion and eventually improves patients' clinical condition, quality of life and life expectancy. This treatment is called destination therapy (DT) and we estimate that in Switzerland more than 120 patients per year could benefit from it. In the last 10 years, design of the devices, implantation techniques and prognoses have changed dramatically. The key to successful therapy with a left ventricular assist device is appropriate patient selection, although we are still working on the definition of reliable inclusion and exclusion criteria and optimal timing for surgical implantation. Devices providing best long-term results are continuous flow, rotary or axial blood pumps implanted using minimally invasive techniques on a beating heart. These new devices (Thoratec HeartMate II and HeartWare HVAD) have only a single moving part, and have improved durability with virtually 10 years freedom from mechanical failure. In selected patients, the overall actuarial survival of DT patients is 75% at 1 year and 62% at 2 years, with a clear improvement in quality of life compared with medical management only. Complications include bleeding and infections; their overall incidence is significantly lower than with previous devices and their management is well defined. DT is evolving into an effective and reasonably cost-effective treatment option for a growing population of patients not eligible for heart transplant, showing encouraging survival rates at 2 years and providing clear improvement in quality of life. The future is bright for people suffering from chronic heart failure.

Evidence for hypothalamic ketone body sensing: impact on food intake and peripheral metabolic responses in mice.

Monocarboxylates have been implicated in the control of energy homeostasis. Among them, the putative role of ketone bodies produced notably during high-fat diet (HFD) has not been thoroughly explored. In this study, we aimed to determine the impact of a specific rise in cerebral ketone bodies on food intake and energy homeostasis regulation. A carotid infusion of ketone bodies was performed on mice to stimulate sensitive brain areas for 6 or 12 h. At each time point, food intake and different markers of energy homeostasis were analyzed to reveal the consequences of cerebral increase in ketone body level detection. First, an increase in food intake appeared over a 12-h period of brain ketone body perfusion. This stimulated food intake was associated with an increased expression of the hypothalamic neuropeptides NPY and AgRP as well as phosphorylated AMPK and is due to ketone bodies sensed by the brain, as blood ketone body levels did not change at that time. In parallel, gluconeogenesis and insulin sensitivity were transiently altered. Indeed, a dysregulation of glucose production and insulin secretion was observed after 6 h of ketone body perfusion, which reversed to normal at 12 h of perfusion. Altogether, these results suggest that an increase in brain ketone body concentration leads to hyperphagia and a transient perturbation of peripheral metabolic homeostasis.

International survey of acute stroke imaging used to make revascularization treatment decisions.

BACKGROUND: To assess the differences across continental regions in terms of stroke imaging obtained for making acute revascularization therapy decisions, and to identify obstacles to participating in randomized trials involving multimodal imaging. METHODS: STroke Imaging Repository (STIR) and Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA)-Imaging circulated an online survey through its website, through the websites of national professional societies from multiple countries as well as through email distribution lists from STIR and the above mentioned societies. RESULTS: We received responses from 223 centers (2 from Africa, 38 from Asia, 10 from Australia, 101 from Europe, 4 from Middle East, 55 from North America, 13 from South America). In combination, the sites surveyed administered acute revascularization therapy to a total of 25,326 acute stroke patients in 2012. Seventy-three percent of these patients received intravenous (i.v.) tissue plasminogen activator (tPA), and 27%, endovascular therapy. Vascular imaging was routinely obtained in 79% (152/193) of sites for endovascular therapy decisions, and also as part of standard IV tPA treatment decisions at 46% (92/198) of sites. Modality, availability and use of acute vascular and perfusion imaging before revascularization varied substantially between geographical areas. The main obstacles to participate in randomized trials involving multimodal imaging included: mainly insufficient research support and staff (50%, 79/158) and infrequent use of multimodal imaging (27%, 43/158) . CONCLUSION: There were significant variations among sites and geographical areas in terms of stroke imaging work-up used tomake decisions both for intravenous and endovascular revascularization. Clinical trials using advanced imaging as a selection tool for acute revascularization therapy should address the need for additional resources and technical support, and take into consideration the lack of routine use of such techniques in trial planning.

Recueil d'actes de Henri III, compris entre les années 1578 et 1581. Copies.

Contient : 1 « Du 26e jour de may 1578, au conseil tenu chez monseigneur le cardinal chancellier, estant avec led. Sr messieurs de Lanssac, de Roissy, de Puybrac, de Bellièvre, presidens Nicolay et de Neully, president de Metz et de St-Bonnet, ont esté oyz ceulx de la cour des aydes en leurs remonstrances sur l'eedit des clercs du greffe... ». Résumé des décisions prises sur différents sujets traités ledit jour au conseil d'État ; 2 Résultats des conseils tenus le 3e juin et le 11e juin de la même année ; 3 Table des arrêts, commissions, déclarations, pouvoirs, provisions, règlements et autres actes qui suivent, du feuillet 13 au feuillet 218 et dernier ; 4 « Ensuivent les reglemens faictz au moys d'aoust l'an 1578 », sur les benefices, les blasphemateurs, etc. ; « l'ordre que le roy veult estre tenu par son grand aulmosnier,... par monseigneur le grand maistre,... tant pour sa chambre, antichambre et sale que pour ses heures,... tant par les premiers gentilzhommes de la chambre qu'en ce qui deppend de leur charge ... par le maistre de la garde robbe,... quand il voudra aller près ou loing... par le grand escuyer et ceulx qui sont sous sa charge,... par son premier medecin;... l'ordre du conseil du roy;... Sa Majesté... veult et ordonne » que les sieurs « Gassot et Chaudot entrent au conseil d'Estat et des finances, pour y servir et tenir le registre des expeditions qui se feront aud. conseil » ; formule du serment qui doit être prêté par ceux qui seront pourvus de la « charge de conseiller en son conseil privé et d'Estat;... deppartement par quartiers des Srs du conseil privé et d'Estat du roy;... l'ordre que le roy veult estre tenu par monsieur le chancellier,... par les secretaires d'Estat,... pour les intendans des finances,... par les tresoriers de son Espargne,... par les capitaines des deux cens gentilzhommes de sa maison,... par les capitaines de ses gardes,... par le capitaine de la porte de sa maison,... par les cent suisses de sa garde ordinaire,... pour les compaignies de sa garde à pied françoise,... par les douze cens Suisses de sa garde extraordinaire,... pour les ambassadeurs » ; formule de « lectres patentes de conseiller au conseil privé et d'Estat;... les Srs qui ont faict le serment du conseil privé devant le roy » ; 4 bis « Le deppartement des provinces que le roy... HENRY » III « a faict à messieurs de son conseil privé et d'Éstat, qui entrent en service ès moys de janvier, febvrier, mars et appvril ». Paris, 8 janvier 1579 ; 5 « Sermant de chevaliers de l'ordre du Sainct-Esprit » ; 6-17 Actes de HENRI III ; 6 Commission « à nostre amé et feal conseiller et maistre des requestes ordinaire de nostre hostel, Me Jacques Faye, Sr d'Espesses », pour aller avec le Sr « Claude de Laubespine », secrétaire des finances et du conseil privé, « la part que sera » le Sr « de Bussy » l'ouir, l'interroger, et lui enjoindre de représenter le personnage qui à Evreux « luy estoit venu descouvrir avoir esté envoyé en ladicte ville expressement, ainsi qu'il disoit, pour tuer led. Bussy, et que c'estoit le capitaine Petrepol Tozingue, qui l'avoit faict parler à nous estant à Olinville », voulant le roi le procès être instruit, fait et parfait, « jusques à jugement diffinitif et execution d'icelluy inclusivement ». Paris, avril 1579 ; 7 « Reglement faict par le roy pour l'administration de la justice entre la court de parlement de Thoulouze et la chambre establye en Languedoc, suivant l'edict de paciffication et articles accordez en la conference tenue à Nerac, lequel S. M. veult et entend estre doresnavant observé ». Paris, 7 mai 1579 ; 8 « Commission contre les usuriers ». Paris, 14 juillet 1579 ; 9 Cession à faculté de rachat perpétuel à Jean de La Fin, Sr de Beauvoir et de La Nocle, en échange d'un prêt de 30 000 écus d'or, de la comté, vicomté et seigneurie d'Arques en Normandie. S. d ; 10 Érection de la baronnie d'Arc en Barrois en faveur du Sr « de Lystenois, Anthoine de Vienne, dict de Beaufremont ». Paris, février 1578 ; 11 Le roi déclare qu'il veut que « la court et juridition vulgairement appellé les grands jours », soit tenue « ceste presente année en nostre ville de Poictiers par ung des presidens de nostredicte court de parlement, ung maistre des requestes ordinaires de nostre hostel, ung president ès enquestes et treize de nos conseillers en icelle court, c'est assavoir : trois clercs et dix laiz, ung de noz advocatz, ung subtitud de nostre procureur general, les greffiers civil des presentations et criminel, deux des quatre notaires de nostredicte court et noz audiencier et controlleur, pour le faict de nostre audiance, et quatre huissiers, pour par lesd. presidens et maistre des requestes et conseillers, tenir iceulx grandz jours, commançans le 9e jour de septembre prochainement venant et finissent le 9e jour de novembre ensuivant », et durant lesdits grands jours « expedier, finir et terminer les causes et procès de tous (sic) les... seneschausées et païs de Poitou, Anjou, Angoulmoys, le Maine, la Haulte et Basse Marche, Touraine, Lodunois, ville et gouvernement de La Rochelle ». Paris, 13 août 1579 ; 12 Le roi, s'adressant au « bailly de Clermont en Beauvoisis », lui déclare que la compagnie de gens d'armes du maréchal de Retz « est destinée et departie pour tenir garnison pour quelque temps en ladite ville de Clermont, où elle s'achemine pour y entrer dedans le XXe de ce present mois, et que, attendant ledit temps, il est requis et nécessaire de faire amas et provision de la quantité de foing, avoyne et paille qu'il sera besoing pour la nourriture de leurs chevaulx », et que pour les vivres de bouche des « chefs, hommes d'armes et archers d'icelle compagnie à leurs gens et valletz », ils seront achetés aux marchés, de gré à gré, en payant comptant. Paris, 7 septembre 1579 ; 13 « Estat de l'ordre, distribution et quantité des vivres d'avoyne, foing et paille, que le roy veult et entend estre baillez et delivrez au (sic) capitaine, lieutenant, enseigne, guidon, mareschal des logis, hommes d'armes et archers de la compagnie de soixante hommes d'armes, du tiltre de cent lances, dont a la charge et conduicte le Sr comte de Retz, mareschal de France, pendant et durant le temps qu'elle tiendra garnison en la ville de Clermont en Beauvoisis, auquel lieu S. M. l'a establie et ordonnée » ; 14 « Estat du payement que le roy veult et entend estre faict aux presidens, maistres des requestes, conseillers et autres officiers, tant de la court de parlement que de sa chancellerie, qu'il envoye presentement aux grands jours qu'il veult et entend estre tenuz en la ville de Poictiers, pour le temps de 80 jours qu'ilz demourent à aller de ceste ville de Paris aud. Poictiers, le sejour aud. lieu et retour en ceste ville de Paris ». Paris, 28 août 1579 ; 15 « Commission pour » lesdits grands jours. Formule ; 16 Le roi accorde aux « consulz, manans et habitans » d'Arles, qu'ils « puissent et leur soit loisible faire tirer, et enlever et emporter, par leurs gens, marchans, facteurs, negotiateurs, mariniers et conducteurs... et ce des pays, terres et provinces de Bourgongne, Bresse, Lionnoys et autres circonvoisins... jusques à la quantité de 8 000 asnées de bled, icelles faire mener et conduire par eau ou par terre et voicturer à une ou plusieurs foys jusques en lad. ville d'Arles, pour la nourriture et sustentation des habitans d'icelle ». Paris, septembre 1579 ; 17 Le roi, s'adressant aux gens de sa chambre des comptes, leur mande que sans s' « arrester à ce que... Me Pierre de Chaseray, tresorier de France au bureau » de ses « finances estably à Bourges... n'a faict et presté le serement pardevant » eux « dud. estat de tresorier general de France, synon » le 1er de septembre 1579, ils aient « à passer et allouer purement et simplement au conte » du « recepveur general » des « finances aud. Bourges... tout ce qu'i[l] luy aura payé, baillé et delivré pour » ses « droictz de buche et de presence... à commencer » du « 15e may 1578 », date du versement par ledit de Chaseray, sous forme de prêt, ès mains du trésorier de l'Épargne, d'une somme de 800 écus sol, et de ses « nouvelles lectres de provision selon le contenu » en l'édit de création d'un cinquième trésorier de France. Paris, 11 septembre 1579 ; 18 « Forme d'instruction pour executer l'edict de pacification et ce qui a esté resolu en la conference à Neyrac ». 1579 ; 19-27 Actes de HENRI III ; 19 Le roi, s'adressant au Sr de Rambouillet ; capitaine de ses gardes, lui mande de se transporter devers le roi de Navarre et « iceluy sommer et requerir de par nous de faire rendre et remettre » les villes qui lui ont été baillées en garde, « suivant ce qui a esté convenu et par luy promis » à la conférence de Nérac, en février 1579. Paris, 16 septembre 1579 ; 20 Le roi approuve les jugements rendus par la chambre d'Agen, bien que la proportion entre les membres catholiques et les membres protestants exigée par le règlement n'ait pas été gardée dans cette chambre. Paris, 17 septembre 1579 ; 21 Le roi, s'adressant aux trésoriers généraux de France « ez bureaulx » de ses « finances, establiz à Montpellier et Toulouze », leur ordonne que n'étant « la crue imposée de douze deniers tournois pour quintal de sel », suffisante pour le payement des gages, entretenement et augmentation ordonnés aux membres de la chambre établie « sur le faict de la justice, à l'Isle en Albigeois », ils aient à imposer, augmenter et faire lever sur ledit sel, en la manière accoutumée, la somme de deniers qui sera requise pour parfaire lesdits gages et l'augmentation, conformément à l'état dressé par la reine mère. Paris, 18 septembre 1579 ; 22 Déclaration touchant la composition de la chambre de « L'Isle en Albigeois ». Paris, 18 septembre 1579 ; 23 Continuation de la chambre de L'Isle en Albigeois « sans qu'aulcun des presidens et conseillers d'icelle puisse laisser ny desemparer le service ordinaire de la chambre ». Paris, 18 septembre 1579 ; 24 « Excuse de monstre ». Paris, octobre 1579. Formule ; 25 « Remboursement » de 5 000 livres, ordonné par le roi au profit du trésorier général des finances à Bourges, « Me Pierre de Chazeray », que celuici avait versés « ès mains » du « tresorier de l'Espargne » du roi Charles IX, « Me Raoul Moreau », le 28 mars 1568. S. d ; 26 Le roi proroge la cour des grands jours de Poitiers jusqu'à la veille de Noël 1579. Paris, 22 octobre 1579 ; 27 Le roi, s'adressant aux trésoriers généraux des finances au bureau établi à Lyon, leur donne commission de lever la somme de 5 172 écus pour le paiement des Suisses en garnison à Lyon. Paris, 27 octobre 1579 ; 28 « Les articles presentez par Me Mareschal, tresorier general de France à Bourges, sur aulcunes difficultez qui se presentent ès affaires de lad. generalité, ont esté bien veuz au conseil et responduz soubz le bon plaisir du roy, ainsy qu'il s'ensuit ». 27 octobre 1579 ; 29-44 Actes de HENRI III ; 29 Commission pour la reprise des villes qui en vertu de la conférence de Nérac, avaient été confiées à la garde de gentilshommes de la R. P. R. et devaient être rendues au roi, celles du gouvernement de Guyenne dès le premier jour de septembre 1579, et celles de Languedoc le premier jour d'octobre, termes échus depuis plus de trois mois. Paris, 6 janvier 1580 ; 30 Le roi accorde, à la requête des consuls d'Avignon, qu'ils puissent par eux, leurs facteurs et entremetteurs, acheter et faire acheter, tirer et enlever du duché de Bourgogne, jusques à 4 000 mines de bled froment, pour aider à la provision et nourriture des habitants de cette ville. Paris, 3 septembre 1579 ; 31 Réponse du roi « pour le parlement de Thoulouse » et la « chambre de l'Isle en Jourdain », relative à la juridiction des « prevostz des mareschaulx de France » ; autres réponses « pour la chambre de l'edict establie à Agen ». Après la conférence de Nérac en 1579 ; 32 Le roi accorde aux présidents et conseillers de la chambre de « L'Isle en Albigeois » un congé de six mois pour vacquer à leurs affaires particulières, et leur subroge pendant ce temps les président et conseillers nommés dans l'acte. Paris, 19 janvier 1580 ; 33 Le roi, s'adressant au Sr « Des Arches, Me Jehan Jacques de Mesmes », surintendant en la justice et aux finances de Provence, lui réitère l'ordre de lever sur le sel, le prix duquel sera d'autant augmenté, la somme 1 060 livres tournois par mois pour le temps et terme de six ans, qui servira au paiement de la garnison de Seyne. Paris, 19 janvier 1580 ; 34 Acte par lequel le roi déclare « que la chambre dernierement esleue » au « parlement de Provence, par la royne » Catherine de Médicis, et par lui « confirmée et authorisée... congnoistra et jugera des procez et differendz de ceulx de la... religion pretendue reformée » en la même forme et manière que celle de l'Edit, quand elle sera constituée. Paris, 19 janvier 1580 ; 35 Le roi, à la prière des consuls de Marseille et du grand prieur de France, gouverneur de Provence, commue la peine de mort à laquelle avait été condamné le Sr « La Noze,... accusé du meurtre du capitaine Rastain », en un bannissement perpétuel. Paris, janvier 1580 ; 36 Le roi, s'adressant aux « gens tenans la chambre » par lui « ordonnée sur le faict de la justice en » sa « ville d'Agen », leur déclare que, mûrement considérées, leurs « remonstrances sur le faict de la proportion » qui leur « est prescripte pour garder aux jugemens des procez dont la congnoissance » leur « est attribuée » par l' « edict de pacification, articles de la conferance » de Nérac, et les derniers règlements, « la proportion des conseillers catholicques et de la religion pretendue refformée » qui doivent assister aux jugements, dont la connaissance leur est commise, sera gardée ; que toutefois pour obvier aux causes qui pourraient arrêter l'exercice de la justice, telles que récusations, maladies, il ajoute aux membres dont la chambre est composée deux autres conseillers catholiques et un de la religion prétendue réformée. Paris, 20 janvier 1580 ; 37 « Declaration sur les procèz partiz en opinions » en la chambre de justice de « L'Isle en Albigeois ». Paris, 20 janvier 1580 ; 38 « Estat du payement que le roy a ordonné estre faict aux deux presidens, seize conseillers et autres officiers cy après declarez, qui ont desjà servy et serviront pour parfaire l'année entière jusques à l'unziesme jour de juing prochainement venant, et ce en la chambre mi partye establye en la ville de L'Isle en Albigeois ». Paris, 11 février 1580. A la fin on lit : « Collationné par moy Gassot » ; 39 Mandement aux trésoriers généraux de France, établis à Toulouse, pour le paiement des membres de la chambre de justice de « L'Isle en Albigeois », des appointements courus depuis le 11 juin 1579 jusqu'à pareille date de l'année 1580 ; 40 « Instruction au Sr conte Des Cars,... capitaine de cent hommes d'armes de ses ordonnances, de ce que S. M. veult qu'il execute au hault et bas pays de Lymosin, pour le bien de son service, le repoz de ses subjectz et la seureté et conservation des villes qui en dependent, soubz son obeissance ». S. d ; 41 Dépêche adressée à un membre du clergé pour lui recommander de se « trouver et assembler au lieu et jour » que le comte Des Cars lui fera savoir. Paris, février 1580 ; 42 Lettre au comte Des Cars. Février 1580 ; 43 Lettre circulaire « aux gentilshommes » accréditant le comte Des Cars, chargé d'nstructions relatives à l'observation de l'édit de pacification. S. d ; 44 Lettre circulaire « aux villes », concernant l'édit de pacification ; 45 « Memoires des lieux et de ceulx où l'on a escrit et envoyé des instructions » ; 46-59 Actes de HENRI III ; 46 Le roi, s'adressant aux « tresoriers generaulx de France establiz à Bourdeaux », leur mande que « par les esleuz du pays » de Périgord ils fassent « getter, imposer et lever le plus promptement et esgalement que faire ce (sic) pourra, le fort portant le foible, en la manière accoustumée, sur tous et chascuns les contribuables, la somme de douze cens livres, outre les douze cens livres de gaiges antiens, lesquelz aussi » ils feront « lever, si ja n'a esté faict, pour faire en tout la somme de deux mil quatre cens livres », montant des gages ordonnés au Sr de Salignac « pour chascune des années » qui lui restent à commander à Périgueux. Paris, 25 février 1580 ; 47 « Lectres du roy aux juges pour leur faire entendre l'intention de S. M. sur l'observation de son edict de pacification ». Avril 1580 ; 48 Le roi ratifie et confirme la résignation faite par R. P. en Dieu « messire Vincent de Laureo, evesque de Montdevis, des prieurez de Tense et de Dunières en Velay ... en faveur du ... colleige ... de la Compagnie du nom de Jhesus, establi » en la ville de Lyon. Paris, avril 1580 ; 49 Il confirme et augmente la chambre de l'édit du parlement de Provence, établie provisoirement par Catherine de Médicis. Paris, mai 1580 ; 50 Il permet que le Sr de La Reynie, président au parlement de Dijon, Villeroy, conseiller au conseil d'État, Du Vair, maître des requêtes ordinaire de son hôtel, Perrot, conseiller au parlement, de Combelles, president en la cour des aides de Montferrand, choisis et retenus par son frère François, duc d'Alençon, pour être de son conseil, près de sa personne, y demeurent. Paris, 18 mai 1580 ; 51 « Estat du payement que le roy veult et ordonne estre faict par Me Germain Charron », trésorier de l'extraordinaire des guerres, « tant pour les gaiges, solde, estatz et appoinctemens de douze bandes de gens de guerre à pied françois de cinquante hommes chascune, ordonnées pour la garde de S. M., tenans garnison ès faulxbourgs S. Jacques et S. Victor de ceste ville de Paris, taxations de quatre commissaires et quatre controleurs des guerres, qui en feront les monstres et reveues, que pour les estatz et appoinctemens des Srs de Strossy, colonel general de l'infanterie françoise, et Beauvais Nangis, Me de camp dud. regiment, et officiers estans à la suitte d'icelluy, pour le present moys de may, ainsi qu'il s'ensuit », avec, à la suite, ordre audit trésorier de faire emploi d'une somme de 4144 écus un tiers au paiement de ces gages, solde, états et appointements. Paris, 20 mai 1580 ; 52 Le roi, s'adressant « au bailly de Gevauldan, commis, scindicqs et deputez dud. pays », leur mande que pour la réduction des villes de « S. Agrepue, Mande et autres », qui sont au pouvoir de « certains perturbateurs, ennemis de toute justice et societé humaine », il est besoin de lever une contribution de 20 000 livres, à quoi il leur ordonne de s'employer, avec le concours des états du pays. Paris, 21 mai 1580 ; 53 Pouvoir pour diriger les forces destinées à la réduction desdites villes, donné au Sr de Saint-Vidal, capitaine de cinquante hommes d'armes des ordonnances du roi, commandant pour son service aux pays de Velay et Gévaudan. Même date ; 54 Commission à Me Du Bourg, président au présidial de Riom, pour se transporter près du Sr de Saint Vidal « pour luy assister de conseil au faict de la justice et police, et mesmes pour faire de par nous sommer nos subjectz de nostre ville de Mande, S. Agrepue, Marvejoux et autres que aulcuns turbulentz occupent contre nostre auctorité, edict de pacification et articles de la conferance » de Nérac, « de les restituer et rendre en leur premier estat, et entre les mains dud. Sr de S. Vidal,... et contre les coulpables proceder par les voyes de justice ». Même date ; 55 Le roi, s'adressant à « l'evesque du Puy et Sr de Chanfremont, abbé du Lieu Restauré, et premier juge royal ez diocèses de Viviers, Le Puy et Mande », leur ordonne d'avoir à aviser aux moyens propres à faire « recouvrer promptement la somme de 30 000 livres tournois » pour fournir aux dépenses nécessaires afin d'arriver à la réduction des villes de Mende, S. Agrepue et autres. Paris, 1er juin 1580 ; 56 Le roi mande au « Sr de Livarrot, Me de camp de dix compagnies de gens de guerre de pied » employées « en Daulphiné », qu'il ait à « croistre et augmenter » lesdites compagnies, de cent cinquante hommes dont elles se composent par compagnie, à deux cents. Paris, 31 mai 1580 ; 57 Mandement adressé aux trésoriers genéraux de France, en leur bureau établi à Riom, à Me Bourg, président au siège présidial de Riom, au sénéchal d'Auvergne, pour les inviter à aviser aux moyens de recouvrer promptement la somme de 36 000 livres destinée à l'armée chargée de réduire la ville de Mande et autres, « occupées par les perturbateurs du repos public ». Paris, 1er juin 1580 ; 58 Le roi, s'adressant « au Sr de La Belinière Rouillart, commissaire ordinaire des guerres », le charge de conduire les « bandes françoises du regiment de Champagne, duquel est Me de camp ... le Sr de La Vallette ». Paris, 12 mai 1580 ; 59 Le roi, s'adressant au « Sr de Mattignon, mareschal de France », lui donne « pouvoir en ce qui dependra et sera necessaire pour la charge et conduicte » de l' « armée », tant en Picardie que Ile de France. Paris, juin 1580 ; 60 « Articles presentez par ceulx de La Rochelle », sous le nom de « JEHAN GACHOT », pour être déchargés de la contribution de 2 000 écus à eux ordonnée pour leur part dans la somme à fournir pour la levée d'une armée de 50 000 hommes de pied ; pour la conservation des privilèges du maire et des échevins qui ont la juridiction de la police dans ladite ville ; concernant la traite, etc. En marge sont les réponses du roi HENRI III. S. d ; 61 « Estat de la despense que le roy » Henri III « entend estre faicte doresnavant par chascun mois et payée par le tresorier de l'extraordinaire de ses guerres, Me Pierre Billiad, aux gens de guerre à pied françois estans en garnison à Brouage et autres lieux circonvoisins, ensemble pour les estats et appoinctements des Srs cappitaines et officiers que S. M. y entretient pour son service, ainsi qu'il s'ensuit ... Faict à S. Maur des Fossez, le septiesme jour d'aoust 1580 » ; 62-65 Actes de HENRI III ; 62 « Ordonnance et reiglement pour le sceau de la chambre de ... L'Isle en Albigeois ». Paris, septembre 1579 ; 63 Le roi mande au trésorier ordinaire de ses guerres, « Me Lois Habert », que des deniers de sa charge de l'année 1578, il ait à payer et délivrer comptant à « Isaac Prieur », trésorier payeur de la compagnie du « Sr de Bajourdan », la somme de 50 écus soleil pour ses gages ordinaires, à lui dûs à cause de sondit état du quartier de juillet, août et septembre dernier 1578. Paris, 11 septembre 1579 ; 64 Le roi, s'adressant aux commissaires et contrôleurs ordinaires des guerres qui devaient faire la prochaine montre et revue des gens de guerre à pied étant sous la charge du capitaine « Lamote », du regiment de la garde, leur mande de compter comme présent à ladite montre ledit capitaine et trois soldats nommés « Chrestien Quevilier, mousquetaire, Roger de Spect, Jehan d'Aumont », auxquels il a donné congé d'aller accompagner ledit capitaine Lamote, lequel s'est retiré malade en sa maison. Paris, 30 juin 1579 ; 65 Pour la tenue des grands jours à Poitiers. Mandement inachevé ; 66 « Remonstrance du clergé de France, prononcée devant le roy par l'evesque de Bazas, le 3e juillet 1579 ». Premiers mots : « Sire, les archevesques, evesques et autres prelatz et beneficiers representans le clergé de France, assemblez à Melung par vostre permission, vous remonstrent... » ; 67 « Quartier des gentilshommes de la chambre ». Premiers mots : « Janvier, febvrier et mars. Le Sr d'Argence XII livres ... ». Derniers mots : « ... decembre ... le Sr de Chantoyseau. Fin » ; 68 « L'ordre que l'on pourra tenir pour avoir le marc d'or ou d'argent des officiers du roy, selon les ordres et qualitez cy après. Premièrement, ceulx qui payeront le marc d'or LXXII l. t. ; tous presidens ès court de parlement... » ; 69-74 Actes de HENRI III ; 69 Le roi donne mainlevée de la saisie par les commissaires ordonnés pour la réunion du domaine de Dauphiné des 4 000 ducats que les habitants de Briançon accordaient outre leurs gages aux gouverneurs de Dauphiné, pour être lesdits ducats versés comme d'habitude entre les mains du gouverneur, qui était lors le prince dauphin, duc de St-Fargeau, François de Bourbon. Paris, 15 décembre 1579 ; 70 Création d'un second greffier dans chacune des généralités des finances où sont établis les bureaux. Paris, mai 1578 ; 71 Louis d'Angennes, Sr de Maintenon, ayant donné sa démission de grand maréchal des logis, le roi nomme à cet office « le Sr de La Roche Chemerault Mery de Barbeziers ». Paris, 1er janvier 1580 ; 72 Contre les vagabonds de la ville de Lyon, qui saisis doivent être châtiés de 3 traits de corde. Lettre adressée au prévôt des maréchaux de France en la province de Lyonnais. Paris, 6 janvier 1580 ; 73 Évocation du procès criminel intenté et poursuivi contre les capitaines « Jacques Espiart, Loys Arbault, Anthoine Ycart et autres leurs complices, qui avaient tenté de surprendre » la « ville d'Arles ». Paris, 18 février 1580 ; 74 Au parlement de Provence, touchant ladite évocation. Paris, 18 février 1580 ; 75 « Estat du payement que le roy veult estre faict aux soixante trois soldatz que S. M. a ordonnez pour tenir garnison en la ville de Bayonne, oultre les hommes d'armes antiens habitans d'icelle ». S. d ; 76-77 Actes de HENRI III ; 76 Le roi, s'adressant au « commissaire Du Boullay », lui mande qu'il l'a départi pour faire la montre de la compagnie du Sr de Villequier pour le quartier d'octobre 1579. Paris, 24 février 1580 ; 77 « Commission et pouvoir au Sr de Salignac pour commander à Perigueux ». Paris, 26 février 1581 ; 78 « Instruction particulière à l'agent » de Henri de Bourbon, « roy de Navarre, en court, de la remonstrance qu'il aura à faire au roy » Henry III « sur les contravensions à son dernier edict de pacification, et des moyens pour faciliter l'execution d'iceluy, selon l'advis des deputez des eglises reformées de ce royaume, soubz le meilleur advis et bon plaisir dud. Sr roy de Navarre ». Les réponses faites à Paris, le 28 août 1579, au nom du roi Henri III, sont ici au-dessous de chaque article de l'instruction du roi de Navarre » ; 79-85 Actes de HENRI III ; 79 Confirmation des privilèges, coutumes, usages, libertés, franchises et exemptions accordés aux habitants de Nîmes par les rois de France ses prédécesseurs. Paris, mars 1580 ; 80 Le roi, s'adressant à « Me Estienne Galinet », trésorier ordinaire des guerres, lui mande que des deniers de sa charge, même de ceux revenant bons au roi du paiement fait à la compagnie étant sous la charge du duc d'Anjou, il paie leurs gages et soldes, dûs pour la montre de ladite compagnie faite le 2 fevrier 1580, pour le quartier d'octobre, novembre et décembre 1579, à 13 hommes d'armes et 55 archers, qui n'y ont pas figuré, pour s'être sur l'ordre du roi retirés en leurs maisons, n'ayant pas été assez à temps avertis du jour certain de ladite montre. Paris, 4 mars 1580 ; 81 Remise aux habitants de Nîmes et du diocèse de Nîmes des deniers dont ils sont demeurés redevables sur les impôts envers le roi pour les années précédentes. Paris, 2 mars 1580 ; 82 Lettre à « Me Jehan de Montcal », président et lieutenant général en la sénéchaussée de Beaucaire et Nîmes, lui mandant d'informer diligemment sur le contenu d'une requête des habitants du diocèse et de la ville de Nîmes concernant un rabais demandé par Jehan Du Suc, fermier principal de l'équivalent, et ses sous-fermiers, rabais motivé par la contagion de la peste. Paris, 2 mars 1580 ; 83 Révocation sur les remontrances des habitants de la ville et du diocèse de Nîmes des « lectres de provisions de procureurs, si aulcunes ont esté expediées au siège de Nismes, pourveu qu'ils n'ayent esté receuz et instalez, sans qu'ils y puissent ores ny à l'advenir estre admis ». Paris, 2 mars 1580 ; 84 Le roi, s'adressant « au bailly de Charrolois », lui mande qu'il a donné plein pouvoir à « Claude de Goujon, escuyer, Sr Du Pré et de Baret,... de chasser et faire chasser » les loups et louves et « iceulx prendre par tous les lieux dud. bailliage ». Paris, 1580 ; 85 Le roi donne l'état et charge de gouverneur et lieutenant général au marquisat de Saluces au « Sr de La Valette l'aisné... maistre de camp general de la cavallerie legère françoise », cette charge étant vacante par suite du décès du Sr « de Bellegarde, mareschal de France ». Paris, 19 mars 1580 ; 86 « Ce sont les responses faictes sur chascun des articles et remonstrances contenuz au cahyer presenté au roy par le deputé de Languedoc Perdrier ». La substance des articles auxquels le roi HENRI III répond, est en marge de ces réponses. Paris, 30 novembre 1579 ; 87 « Responses sur le cahier du sindic Vignal ». Paris, 26 mars 1580. La substance des articles auxquels le roi HENRI III répond est comme ci-dessus en marge desdites réponses ; 88 « En consequence des responses faictes par S. M. aux cayers à elle presentez par les scindicz et depute [z] des estats du pays de Languedoc, le XXVIe mars dernier et conformement à icelles, le roy » HENRI III « a ordonné et ordonne que Me Jehan de Combée, commis à la levée des deniers provenant de la creue de trente solz, mise par arrest du conseil privé de S. M. du XXIIe octobre dernier sur chascun quintal de sel salinier qui sera debité ez dix sept greniers de Languedoc, payera et satisfera en premier lieu et avant tous autres, à sçavoir : A monsieur le duc de Montmorancy,... plus à Me Barthelemy de Roddes d'Avignon,... ». Paris, 8 avril 1580 ; 89 Le roi HENRI III confirme les résolutions et les réponses et ordonnances faites et apposées sur chacun des articles des 3 cahiers des états de Languedoc, l'un en date du 30 novembre 1579 et les deux autres du 26 mars 1580 ; 90 Abolition en faveur des habitants du Dauphiné, « où ont été commis et perpetrez plusieurs actes et malefices très indignes, ainsi qu'il est trop notoire à tous, soubz le nom et pretexte de ligues, associations et autres actions à la ruyne dud. pays et mespris » de l'autorité royale. Acte de HENRI III. Paris, 26 avril 1580 ; 91 Réponses de HENRI III aux articles du cahier des états de Provence. S. d ; 92-106 Actes de HENRI III ; 92 « Contraincte » au nom de « Francisque Henriques, Portugais... demeurant » à « Paris », pour lui faire payer une somme de mille écus soleil à lui due par « François Hausset, advocat à Orbec, en Normandie ». Paris, 27 mai 1580 ; 93 Contre ceux qui après la conférence de Nérac et l'édit de pacification, continuent à se tenir en armes, lever des impôts sur les catholiques, ou quitter leurs maisons et passer en Allemagne pour amener en France des gens de guerre. Le roi vise principalement le prince de Condé, qui s'était retiré de St-Jean d'Angely à La Fère sans permission, et y avait été le fauteur des mouvements de gens en armes qui s'y étaient assemblés, et des entreprises sur les places de Picardie et de l'Ile de France. Paris, 4 juin 1580 ; 94 Brevet par lequel le roi réserve au « Sr de Mandelot, gouverneur et son lieutenant general en Lyonnois, Forestz et Beaujollois », la provision de l'abbaye de la Grâce, vacante par le décès du Sr « Patris », au cas où le personnage qui en sera pourvu sur la présentation du cardinal d'Armagnac, viendrait à décéder. Paris, 22 mai 1580 ; 95 « Commission pour lever » 2 000 écus sur les villes closes du diocèse de Mende, qui est leur part contributive à la solde de 50 000 hommes de pied pour la défense du royaume. Paris, 12 mai 1580 ; 96 Mandement pour lever sur les habitants du pays d'Aunis la somme de 1256 écus deux tiers, « à quoy se monte et revient la solde et entretenement » de cinquante soldats et de leur capitaine destinés à la garde du « chasteau de Surgères », à commencer du 15 juillet 1580 jusqu'au 31 décembre. Saint-Maur, 4 juillet 1580 ; 97 Commission au « capitaine Gast » pour commander « une compagnie de deux cents hommes de guerre à pied du regiment du Sr de Lussan, et soubz la charge du Sr conte de Brissac, colonel des bandes de Piedmont ». S. Maur des Fossés, 5 juillet 1580 ; 97 bis Commencement d'un acte ; 98 Au Sr de Mandelot, gouverneur et son « lieutenant general en Lionnais, Forestz et Beaujoulois », lui mandant de faire entendre aux « officiers tant de la justice que aultres ... necessaires pour » son « service et le bien de la ville » de Lyon, qu'ils ne doivent pas quitter ladite ville à cause de la maladie contagieuse qui y règne, mais y rester pour l'exercice de leurs charges, sous peine, en cas de refus de leur part, de se voir privés de leurs états, accordant à ceux qui resteront et viendront à mourir dans l'exercice de leurs charges, que leurs « estatz ou bien les deniers qui en proviendront soient destinez et affectez ... à leurs vefves, enfans ou aultres heritiers, sans que en ce y ayt aulcune difficulté ». St-Maur des Fossés, 30 juillet 1581 ; 99 Le roi érige la terre de Poverières et du Puget du Ternois en Provence en comté, en faveur du Sr « Anthoine de Glandèves », seigneur desdits lieux. Blois, février 1577 ; 100 Commission au maréchal de Matignon pour s'acheminer le plus tôt possible au duché de Guyenne, et « y estant s'enquerir et faire informer comment il aura esté procedé à la publication » de l'édit de « pacification et depuis à l'observation d'iceluy, et pareillement des articles des conférences de Nérac et de Flex, pour, s'il reste quelque chose à faire de ce qui est ordonné par iceulx, le faire mectre à execution ». Paris, 28 août 1581 ; 101 Le roi, sur la réclamation des députés des gens des trois états de Provence, ordonne que la connaissance « du faict des ... tailles, inquantz et lattes de dix livres en bas », sera commise et attribuée « privativement » à la cour des comptes, aides et finances de Provence, au sénéchal de « Provence ou ses lieutenans, et aux juges ordinaires des lieux, par prevention », en premier ressort, l'appel seul étant reservé à ladite cour ; 102-103 « Arrest pour ceulx de Provence, touchant le sel », et « lectres pour l'execution du susdict arrest ». Paris, 2 novembre 1581 ; 104 « Responses faictes par le roy sur les articles des cahiers et remonstrances presentez à S. M. par les deputez de Provence. Du XIIIe jour d'octobre 1581 » ; 104 bis Établissement de la chambre de justice de Guyenne. Paris, 26 novembre 1581 ; 105 Érection d'un office de consul pour la « nation françoise » en la ville de Venise, et attribution de ce nouvel office à « Salvy de La Font ». Paris, novembre 1581 ; 106 « Reiglement particulier et provisionnel pour la chambre de justice des païs et duché de Guyenne, jusques à ce que le roy, ouyz sur ce aucuns presidens et conseillers de ses parlements et chambres establies par l'edict de pacification, en puisse faire ung definitif, suivant le quinziesme article de la conference de Flex ». Paris, 3 novembre 1581 ; 107 « La taxe qu'on doibt payer pour chascun scel » ; 108-110 Actes de HENRI III ; 108 Déclaration par laquelle est établi ce point du cérémonial : « que doresnavant ceulx qui tindront... duchez par mariage, à cause de leurs femmes, et en auront » par le roi « esté receuz en foy et hommaige, joiront du rang, ordre et seance en toutes assemblées que leurs predecesseurs esd. duchez soulloient tenir, sans que ores ny pour l'advenir leur y puisse estre faicte aulcune difficulté ni donner aulcun detourbier ou empeschement ». Paris, 4 janvier 1579 ; 109 « Commission à ... Me Jehan de Maledent,... conseiller en » la « court de parlement de Bordeaulx ... pour aller servir en la chambre de l'edict de Guyenne », établie en la ville d'Agen. Paris, 9 janvier 1579 ; 110 « Ordonnance pour doresnavant faire estat de tous les deniers qui proviendront des offices » mis en taxe, « vaccans par mort, forfaiture ou resignation », et pour faire emploi de ces deniers, qui serviront au payement des gaiges et estatz tant des gentilzhommes » de la « chambre, maistres » de l' « hostel, et gentilzhommes servans que » tous les « autres serviteurs domesticques, après que le tresorier des parties casuelles sera remboursé de ce qui se trouverra avoir esté cy devant par luy advancé à S. M. ». Fontainebleau, 11 septembre 1578 ; 111 « Très humbles remonstrances que font au roy les tresoriers generaulx de France en Provence, establiz à Aix ». Chaque article de ces remontrances est suivi de la réponse du roi Henri III. La copie de ces remontrances est inachevée. S. d ; 112-113 Actes de HENRI III ; 112 Confirmation de l'édit du roi Charles IX, du mois de juillet 1566, statuant qu'il ne serait plus par lui ni par ses successeurs fait aucune érection de terres et seigneuries, de quelque qualité, grandeur et valeur qu'elles fussent, « ès ... tiltres de duchez, marquisatz et contez, sinon à la charge que venans les seigneurs propriétaires desd. terres qui seroient erigées en duchez, marquisatz et contez à decedder sans hoirs masles procreez de leurs corps en loial mariage, icelles terres seroient unies et incorporées » au « domaine inseparablement ». S. d ; 113 « La response à ceulx de Daulphiné » : que le roi a « ordonné à monsieur le duc du Mayne, lequel commande presentement aud. pays pour son service, les mectre en possession et jouyssance entière et reelle » de l'édit de pacification « et des articles accordez ès conferances de Nérac et de Flex, pourveu qu'ilz remectent entre ses mains la citadelle qu'ilz ont bastie près la ville de Gap, qu'ilz nomment Puymore, pour estre soubdainement rasée ; desmolissent aussi la maison que Lesdiguières a fortiffié (sic) en lad. ville ». Saint-Maur des Fossés, 24 juillet 1581 ; 114-116 Extraits des registres du conseil privé et du conseil d'État, concernant la pêche du corail « ez contrées et escales de Bone, Cap de Rose, Massacarez et de La Calla », dont la possession était dispustée à « Pierre Bausset, Anthoine Lenche et consors, associez à l'ancienne compagnie de la pesche du corail », par « Jean Baptiste de Nicolo, André Gerente et autres de la nouvelle compagnie du corail ». 1579-1581. La copie du dernier arrêt est inachevée

Nouveaux paramètres d'exploration de la fonction plaquettaire en clinique : thrombose tardive, profilage micro-membranaire et détection de sous-populations cellulaires

Les plaquettes sanguines sont les principaux acteurs de l’hémostase primaire et de la thrombose, deux éléments majeurs de la physiopathologie vasculaire. Plusieurs médicaments régulent les fonctions plaquettaires mais peu de tests sont validés pour suivre leur efficacité en fonction de l’évolution clinique des patients. Mon doctorat a eu pour but de développer de nouvelles approches d’évaluation de la fonction plaquettaire. Deux essais cliniques réalisés sur des patients atteints de syndrome coronarien stable ont constitué la première partie de mon doctorat. La première étude met en évidence la nécessité d'une standardisation des tests biologiques pour la détection de patients répondant moins au clopidogrel, un inhibiteur du récepteur plaquettaire de l'ADP P2Y12. L’étude suivante montre le potentiel thérapeutique, chez ces patients, de l’inhibition conjointe de P2Y12 et du second récepteur plaquettaire de l'ADP P2Y1, sur la fonction plaquettaire. De plus, le suivi en temps réel par vidéomiscroscopie a permis de distinguer des effets précoces et tardifs des antiplaquettaires sur la formation du thrombus en chambre de perfusion. La seconde partie de mon doctorat concerne les microdomaines membranaires de type « lipid rafts » qui tiennent une place fondamentale dans les fonctions cellulaires et plaquettaires. Ainsi plusieurs récepteurs dépendent de ces microdomaines, régulant la fonction plaquettaire et les effets des médicaments antiplaquettaires. Cependant, les techniques d’étude de ces microdomaines sont complexes et peu adaptées aux études cliniques. Profitant de nouvelles sondes fluorescentes sensibles au niveau d’ordre liquide membranaire (OLM), nous avons développé une méthode de mesure de l’OLM par cytométrie de flux spectrale. Grâce à cette approche, nous avons montré que l’activation plaquettaire diminue l’OLM alors qu’il est augmenté chez des patients traités par un inhibiteur de la synthèse du cholestérol ou par le clopidogrel. Nous avons également mis en évidence, en condition de forces de cisaillement élevées correspondant à celles retrouvées au niveau de sténoses artérielles, une sous-population plaquettaire présentant un OLM plus bas. Le passage dans le domaine clinique de ces approches fondamentales qui privilégient l’étude dynamique des plaquettes pourrait permettre d’améliorer le diagnostique et le suivi de traitement de pathologies cardiovasculaires.

Développement d’un système d’administration de l’anesthésie en boucle fermée

En salle d’opération, les tâches de l’anesthésiste sont nombreuses. Alors que l’utilisation de nouveaux outils technologiques l’informe plus fidèlement sur ce qui se passe pour son patient, ces outils font que ses tâches deviennent plus exigeantes. En vue de diminuer cette charge de travail, nous avons considérer l’administration automatique d’agents anesthésiques en se servant de contrôle en boucle fermée. À cette fin, nous avons développé un système d’administration d’un agent anesthésique (le propofol) visant à maintenir à un niveau optimal la perte de conscience du patient pendant toute la durée d’une chirurgie. Le système comprend un ordinateur, un moniteur d’anesthésie et une pompe de perfusion. L’ordinateur est doté d’un algorithme de contrôle qui, à partir d’un indice (Bispectral IndexTM ou BIS) fournit par le moniteur d’anesthésie détermine le taux d’infusion de l’agent anesthésiant. Au départ, l’anesthésiste choisit une valeur cible pour la variable de contrôle BIS et l’algorithme, basé sur système expert, calcule les doses de perfusion de propofol de sorte que la valeur mesurée de BIS se rapproche le plus possible de la valeur cible établie. Comme interface-utilisateur pour un nouveau moniteur d’anesthésie, quatre sortes d’affichage ont été considérés: purement numérique, purement graphique, un mélange entre graphique et numérique et un affichage graphique intégré (soit bidimensionnel). À partir de 20 scenarios différents où des paramètres normaux et anormaux en anesthésie étaient présentés à des anesthésistes et des résidents, l’étude des temps de réaction, de l’exactitude des réponses et de la convivialité (évaluée par le NASA-TLX) a montré qu’un affichage qui combine des éléments graphiques et numériques était le meilleur choix comme interface du système. Une étude clinique a été réalisée pour comparer le comportement du système d’administration de propofol en boucle fermée comparativement à une anesthésie contrôlée de façon manuelle et conventionnelle où le BIS était aussi utilisé. Suite à l’approbation du comité d’éthique et le consentement de personnes ayant à subir des chirurgies générales et orthopédiques, 40 patients ont été distribués également et aléatoirement soit dans le Groupe contrôle, soit dans le Groupe boucle fermée. Après l’induction manuelle de propofol (1.5 mg/kg), le contrôle en boucle fermée a été déclenché pour maintenir l’anesthésie à une cible de BIS fixée à 45. Dans l’autre groupe, le propofol a été administré à l’aide d’une pompe de perfusion et l’anesthésiste avait aussi à garder manuellement l’indice BIS le plus proche possible de 45. En fonction du BIS mesuré, la performance du contrôle exercé a été définie comme excellente pendant les moments où la valeur du BIS mesurée se situait à ±10% de la valeur cible, bonne si comprise de ±10% à ±20%, faible si comprise de ±20% à ±30% ou inadéquate lorsque >±30%. Dans le Groupe boucle fermée, le système a montré un contrôle excellent durant 55% du temps total de l’intervention, un bon contrôle durant 29% du temps et faible que pendant 9% du temps. Le temps depuis l’arrêt de la perfusion jusqu’à l’extubation est de 9 ± 3.7 min. Dans le Groupe contrôle, un contrôle excellent, bon, et faible a été enregistré durant 33%, 33% et 15% du temps respectivement et les doses ont été changées manuellement par l’anesthésiste en moyenne 9.5±4 fois par h. L’extubation a été accomplie après 11.9 ± 3.3 min de l’arrêt de la perfusion. Dans le Groupe boucle fermée, un contrôle excellent a été obtenu plus longtemps au cours des interventions (P<0.0001) et un contrôle inadéquat moins longtemps (P=0.001) que dans le Groupe contrôle. Le système en boucle fermée d’administration de propofol permet donc de maintenir plus facilement l’anesthésie au voisinage d’une cible choisie que l’administration manuelle.

Étude du comportement électromécanique du ventricule gauche canin sous différents modes de stimulation

La thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT) est un traitement qui diminue la mortalité et améliore la qualité de vie des patients atteints d’insuffisance cardiaque et présentant un dyssynchronisme de la contraction ventriculaire gauche. Malgré le succès de cette thérapie, plus de 30% des patients ne présentent pas l’amélioration désirée. Plusieurs études portant sur le synchronisme électrique ou mécanique de la contraction ont été effectuées mais peu d’entres elles se sont attardées sur le couplage électromécanique à l'échelle macroscopique. Ce projet a comme objectif d’observer le comportement électromécanique des ventricules canins en présence d’un resynchronisateur cardiaque. Un logiciel a été développé pour permettre l’analyse des informations provenant de la cartographie endocardique sans contact et de la ventriculographie isotopique tomographique chez 12 sujets canins insuffisants. Pour observer la réponse mécanique suite à l’activation électrique, nous avons premièrement recalé les surfaces issues des 2 modalités. Ensuite, nous avons défini les limites du cycle cardiaque, analysé les signaux électriques et les courbes de déplacement de la paroi endocardique. Le début de la contraction est défini par un déplacement radial de 10% vers le centre du ventricule. Les résultats démontrent que la durée d’activation du ventricule gauche et la largeur du QRS augmentent en présence d’une stimulation externe et que les délais électromécaniques sont indépendants dans les modes de stimulation étudiés (sinusal, LVbasal, RVapex ou BIV) avec une moyenne de 84,56±7,19 ms. Finalement, nous avons noté que la stimulation basolatérale procure une fonction cardiaque optimale malgré une durée prolongée du QRS.

Cardiovascular effects of a medetomidine constant rate infusion at different dose levels in anaesthetized dogs

Les effets cardiovasculaires des alpha-2 agonistes, particulièrement importants chez les chiens, limitent leur utilisation en pratique vétérinaire. La perfusion à débit constant (PDC) de ces drogues, comme la médétomidine (MED) permettrait un contrôle plus précis de ces effets. Les effets hémodynamiques de plusieurs doses de MED en PDC ont été évalués chez le chien. Lors de cette étude prospective, réalisée en double aveugle, 24 chiens en santé, ont reçu de façon aléatoire une des 6 doses de MED PDC (4 chiens par groupe). Les chiens ont été ventilés mécaniquement pendant une anesthésie minimale standardisée avec de l’isoflurane dans de l’oxygène. Une dose de charge (DC) de médétomidine a été administrée aux doses de 0.2, 0.5, 1.0, 1.7, 4.0 ou 12.0 µg/kg pendant 10 minutes, après laquelle la MED PDC a été injectée à une dose identique à celle de la DC pendant 60 minutes. L’isoflurane a été administré seul pendant une heure après l’administration d’une combinaison d’ISO et de MED PDC pendant 70 minutes. La fréquence cardiaque (FC), la pression artérielle moyenne (PAM) et l’index du débit cardiaque (IC) ont été mesurés. Des prélèvements sanguins ont permis d’évaluer le profil pharmacocinétique. D’après ces études, les effets hémodynamiques de la MED PDC pendant une anesthésie à l’isoflurane ont été doses-dépendants. L’IC a diminué progressivement alors que la dose de MED augmentait avec: 14.9 (12.7), 21.7 (17.9), 27.1 (13.2), 44.2 (9.7), 47.9 (8.1), and 61.2 (14.1) % respectivement. Les quatre doses les plus basses n’ont provoqué que des changements minimes et transitoires de la FC, de la PAM et de l’IC. La pharmacocinétique apparaît clairement dose-dépendante. De nouvelles expériences seront nécessaires afin d’étudier l’utilisation clinique de la MED PDC.

Effet de la température sur l’absorption tissulaire et systémique de l’oxaliplatine administrée par voie intrapéritonéale chez l’animal

Depuis 20 ans, certains patients porteurs d’une carcinose péritonéale sont traités par une chirurgie de cytoréduction combinée avec une chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP). Bien que l’oxaliplatine (OX) soit couramment utilisée lors de CHIP, une telle utilisation chez l’humain n’est supportée que par des études de phase II et il n’y a pas d’études précliniques caractérisant les propriétés de l’OX dans le contexte d’administration intrapéritonéale. L’objectif de ce projet de maîtrise est d’étudier l’effet de la température sur l’absorption tissulaire et systémique de l’OX administrée par voie intrapéritonéale chez le rat. Nous avons procédé à une perfusion intrapéritonéale de 3 différentes doses d’OX à 3 différentes températures pendant 25 minutes chez une total 35 rats Sprague-Dawley, puis effectué le dosage des concentrations d’OX dans différents compartiments. Nous avons observé une augmentation linéaire (p<0,05) entre la dose d’OX administrée et sa concentration dans tous les compartiments (péritoine, mésentère, sang portal et systémique). De plus, avec l’augmentation de la température de perfusion, nous avons observé une augmentation de la concentration d’OX dans le péritoine mais une diminution de sa concentration dans les compartiments systémique et portal (p<0,05). Ces résultats démontrent donc que la dose et l’hyperthermie augmentent indépendamment la pénétration tissulaire de l’OX et que l’hyperthermie limite son absorption systémique. Ces observations suggèrent que l’hyperthermie pourrait réduire la toxicité systémique de l’OX. Pour connaître la cinétique de l’OX, des études subséquentes doivent être faites.

Recherche sur les effets de l'analgésie périopératoire optimale (RAPO) sur la douleur et la fonction après chirurgie de la main

Essai cinique randomisé

Régulation de la fonction plaquettaire par un aptamère dirigé contre le domaine A1 du facteur Von-Willebrand

Drs Dandachli and Arzamendi contributed equally to this work.

La néoglucogenèse rénale : un nouvel aspect dans la restriction de croissance intra-utérine chez le rat

Bien que l’environnement intra-utérin défavorable soit associé à des conditions pathologiques à l’âge adulte, les mécanismes mis en place in utero ne sont pas encore élucidés. Nous avons établi un modèle de restriction de croissance intra-utérine (RCIU) en donnant une diète faible en sodium à la rate pendant la dernière semaine de gestation. Ce modèle se caractérise par une diminution de perfusion placentaire et une redistribution du flot sanguin, favorisant l’irrigation des organes nobles (cœur et cerveau) au détriment du rein fœtal. De plus, l’expression rénale du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) est diminuée chez le fœtus. L’hypothèse de travail est que la néoglucogenèse hépatique et rénale augmente chez les fœtus RCIU afin de compenser la diminution de perfusion placentaire, et que l’expression rénale des récepteurs de VEGF (Flt-1 et Flk-1) est altérée à la suite de la redistribution du flot sanguin. Nos objectifs étaient de comparer l’expression protéique des enzymes de la néoglucogenèse et des récepteurs de VEGF entre les fœtus témoins et RCIU. L’aldolase B, la fructose-1,6-biphosphatase et la glucose-6-phosphatase augmentent dans les reins de fœtus RCIU par rapport aux témoins alors qu’aucun changement n’est observé dans le foie. De plus, l’expression de ces enzymes est différente selon le sexe du fœtus. Une diminution de Flt-1 est notée dans les reins de fœtus RCIU. Nos résultats démontrent que des adaptations surviennent chez le fœtus à la suite d’une insulte intra-utérine favorisant sa survie mais ayant des conséquences telles que la dysfonction rénale observée chez les adultes de ce modèle animal. À long terme, ces travaux pourront permettre d’entrevoir des avenues pour mieux identifier les approches de prévention lors de naissance à la suite d’une RCIU.

Taux quotidiens d’inhalation et paramètres cardio-pulmonaires chez l’humain selon les données publiées en rapport au double marquage des molécules d’eau pour l’analyse du risque

L’objectif de cette étude est de déterminer certains paramètres respiratoires et cardiovasculaires chez des sujets de tous âges pour utilisation, à titre d’intrants physiologiques, en modélisation toxicocinétique et en analyse du risque toxique. La base de données utilisée est tirée de la littérature. Il s’agit de mesures portant sur la dépense d’énergie quotidienne de base et la dépense d’énergie quotidienne de totale obtenues, l’une par calorimétrie indirecte, l’autre par double marquage isotopique des molécules d’eau. Selon le type d’unité retenu, les valeurs les plus élevées au 99e centile des taux quotidiens d’inhalation sont obtenues chez des adolescentes et des femmes âgées de 11 à 55 ans souffrant d’embonpoint ou d’obésité, durant leur 36e semaine de grossesse (47,31 m³/jour), ainsi que chez des garçons de poids corporel normal âgés de 2,6 à moins de 6 mois (1,138 m³/kg-jour) et de 10 à moins de 16,5 ans (22,29 m³/m²-jour). Chez les enfants et les adolescents de poids corporel normal âgés de 5 à moins de 16.5 ans, les valeurs pour l’écart entre le 2,5e au 99e centile sont généralement plus élevées que celles obtenues chez les sujets plus âgés : taux de ventilation minute, 0,132 à 0,774 L/kg-min ou 4,42 à 21,69 L/m²-min versus 0,076 à 0,461 L/kg-min ou 2,80 à 16,99 L/m²-min; taux de ventilation alvéolaire, 0,093 à 0,553 L/kg-min ou 3,09 à 15,53 L/m²-min versus 0,047 à 0,312 L/kg-min ou 1,73 à 11,63 L/m²-min; débit cardiaque, 0,065 à 0,330 L/kg-min ou 2,17 à 9,46 L/m²-min versus 0,045 à 0,201 L/kg-min ou 1,63 à 7,24 L/m²-min; ratio de ventilation-perfusion, 1,12 à 2,16 versus 0,78 à 2,40. Il faut conclure que les apports inhalés en polluants, exprimés en ug/kg-min ou ug/m²-min sont plus élevés chez les enfants que chez les sujets plus âgés pour des concentrations d’exposition comparables. D’autres données montrent qu’il en est de même pour les apports inhalés par unité de poids corporel chez les femmes enceintes et les femmes qui allaitent par rapport à des sujets males d’âge comparable. L’ensemble des résultats obtenus suggère notamment que les valeurs des NOAELH de Santé Canada pourraient être abaissées par un facteur de 2,6 par utilisation du 99e centile le plus élevé des taux quotidiens d’inhalation chez les enfants; le taux de ventilation minute de 20,83 L/min approximé pour une journée de travail de 8 heures peut être considéré comme étant conservateur ; par contre, l’utilisation du taux quotidien d’inhalation de 0,286 m³/kg-jour (c.-à-d. 20 m³/jour pour un adulte de poids corporel de 70 kg) est inappropriée en analyse et gestion du risque lorsqu’appliquée à l’ensemble de la population.

Métabolisme énergétique cardiaque fœtal dans un modèle de restriction de croissance intra-utérine chez le rat

Une diète faible en sodium donnée à des rates lors de la dernière semaine de gestation induit une diminution de l’expansion volumique, du diamètre des artères utérines et du poids des placentas comparativement à des rates témoins. Ces perturbations suggèrent une diminution de la perfusion placentaire affectant l’apport foetal en nutriments. Les ratons naissent avec une restriction de croissance intra-utérine (RCIU). Chez le foetus, le substrat énergétique cardiaque principal est le glucose via la glycolyse. À la naissance, la source principale d’énergie est l’utilisation des acides gras par la β-oxydation. Nous émettons l’hypothèse que dans ce modèle de RCIU, le coeur foetal répond à la diminution d’apport nutritionnel due à une atteinte maternelle en adaptant son métabolisme énergétique cardiaque à la baisse. Les rates gestantes (témoins et recevant la diète faible en sodium) sont sacrifiées au jour 22 de gestation (sur 23). Les coeurs foetaux sont prélevés afin de caractériser les protéines dites « limitantes » in vitro des voies de la glycolyse et de la β-oxydation. Les expressions protéiques de GLUT1, GLUT4, HK1, HK2, CPT2, CPT1β, cytochrome c, PFK1, PKM1/2, mesurées par immunobuvardage de type Western, sont similaires entre les coeurs des foetus RCIU et témoins, mâles et femelles. L’expression protéique de CPT1α est diminuée dans les coeurs des femelles RCIU seulement. Il n’existe aucune différence significative entre les différents groupes quant à l’activité enzymatique de PKM1/2. Nos résultats dressent un profil métabolique général suggérant que le sexe du foetus peut avoir un effet sur la réponse cardiaque foetale à une atteinte du volume sanguin maternel causée par la diète restreinte en sodium. Ce profil métabolique semble démontrer une atteinte du catabolisme des lipides. Afin de bien caractériser cette réponse du mécanisme énergétique, l’activité enzymatique des autres enzymes principales de la glycolyse (HK1, HK2, PFK1), le flux intra-mitochondrial d’acyl CoA à travers les CPTs ainsi que la quantité totale d’acétyl CoA devront être quantifiés.