A single epidermal stem cell strategy for safe ex vivo gene therapy.

There is a widespread agreement from patient and professional organisations alike that the safety of stem cell therapeutics is of paramount importance, particularly for ex vivo autologous gene therapy. Yet current technology makes it difficult to thoroughly evaluate the behaviour of genetically corrected stem cells before they are transplanted. To address this, we have developed a strategy that permits transplantation of a clonal population of genetically corrected autologous stem cells that meet stringent selection criteria and the principle of precaution. As a proof of concept, we have stably transduced epidermal stem cells (holoclones) obtained from a patient suffering from recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Holoclones were infected with self-inactivating retroviruses bearing a COL7A1 cDNA and cloned before the progeny of individual stem cells were characterised using a number of criteria. Clonal analysis revealed a great deal of heterogeneity among transduced stem cells in their capacity to produce functional type VII collagen (COLVII). Selected transduced stem cells transplanted onto immunodeficient mice regenerated a non-blistering epidermis for months and produced a functional COLVII. Safety was assessed by determining the sites of proviral integration, rearrangements and hit genes and by whole-genome sequencing. The progeny of the selected stem cells also had a diploid karyotype, was not tumorigenic and did not disseminate after long-term transplantation onto immunodeficient mice. In conclusion, a clonal strategy is a powerful and efficient means of by-passing the heterogeneity of a transduced stem cell population. It guarantees a safe and homogenous medicinal product, fulfilling the principle of precaution and the requirements of regulatory affairs. Furthermore, a clonal strategy makes it possible to envision exciting gene-editing technologies like zinc finger nucleases, TALENs and homologous recombination for next-generation gene therapy.

Genotypic comparison of Pantoea agglomerans plant and clinical strains

Pantoea agglomerans strains are among the most promising biocontrol agents for avariety of bacterial and fungal plant diseases, particularly fire blight of apple and pear. However, commercial registration of P. agglomerans biocontrol products is hampered because this species is currently listed as a biosafety level 2 (BL2) organism due to clinical reports as an opportunistichuman pathogen. This study compares plant-origin and clinical strains in a search for discriminating genotypic/phenotypic markers using multi-locus phylogenetic analysis and fluorescent amplified fragment length polymorphisms (fAFLP) fingerprinting.Results: Majority of the clinical isolates from culture collections were found to be improperly designated as P. agglomerans after sequence analysis. The frequent taxonomic rearrangements underwent by the Enterobacter agglomerans/Erwinia herbicola complex may be a major problem in assessing clinical associations within P. agglomerans. In the P. agglomerans sensu stricto (in the stricter sense) group, there was no discrete clustering of clinical/biocontrol strains and no marker was identified that was uniquely associated to clinical strains. A putative biocontrol-specific fAFLP marker was identified only in biocontrol strains. The partial ORF located in this band corresponded to an ABC transporter that was found in all P. agglomerans strains. Conclusion: Taxonomic mischaracterization was identified as a major problem with P.agglomerans, and current techniques removed a majority of clinical strains from this species. Although clear discrimination between P. agglomerans plant and clinical strains was not obtained with phylogenetic analysis, a single marker characteristic of biocontrol strains was identified whichmay be of use in strain biosafety determinations. In addition, the lack of Koch's postulate fulfilment, rare retention of clinical strains for subsequent confirmation, and the polymicrobial nature of P. agglomerans clinical reports should be considered in biosafety assessment of beneficial strains in this species

Keskeneräisen tuotannon hallinta sähkönjakeluverkon urakointiprojekteissa

The main objective of the study was to find new approaches to the management of work in process in a rapidly changing power distribution network contracting environment in order to improve the efficiency of the management of capital and workload. The study describes the operating environment of a power distribution network contractor based in Eastern Finland and combines various activity indicators to create a general view. The literature review discusses scientific articles on project production, work in process and working capital management, analytical tools for projects as well as Lean criteria. The analysis of two case studies dealing with the characteristics of the power distribution network restructuring, focuses on how production management and management of work in process can potentially be improved in power distribution network contracting environments. The main results are the summary of the key figures of production, the data concerning the significance of different project types for work in process as well as the ways of improving the efficiency of production and business development in the present context.

GIS-based approach for optimization of onshore wind park infrastructure alignment in Finland

Wind power is a rapidly developing, low-emission form of energy production. In Fin-land, the official objective is to increase wind power capacity from the current 1 005 MW up to 3 500–4 000 MW by 2025. By the end of April 2015, the total capacity of all wind power project being planned in Finland had surpassed 11 000 MW. As the amount of projects in Finland is record high, an increasing amount of infrastructure is also being planned and constructed. Traditionally, these planning operations are conducted using manual and labor-intensive work methods that are prone to subjectivity. This study introduces a GIS-based methodology for determining optimal paths to sup-port the planning of onshore wind park infrastructure alignment in Nordanå-Lövböle wind park located on the island of Kemiönsaari in Southwest Finland. The presented methodology utilizes a least-cost path (LCP) algorithm for searching of optimal paths within a high resolution real-world terrain dataset derived from airborne lidar scannings. In addition, planning data is used to provide a realistic planning framework for the anal-ysis. In order to produce realistic results, the physiographic and planning datasets are standardized and weighted according to qualitative suitability assessments by utilizing methods and practices offered by multi-criteria evaluation (MCE). The results are pre-sented as scenarios to correspond various different planning objectives. Finally, the methodology is documented by using tools of Business Process Management (BPM). The results show that the presented methodology can be effectively used to search and identify extensive, 20 to 35 kilometers long networks of paths that correspond to certain optimization objectives in the study area. The utilization of high-resolution terrain data produces a more objective and more detailed path alignment plan. This study demon-strates that the presented methodology can be practically applied to support a wind power infrastructure alignment planning process. The six-phase structure of the method-ology allows straightforward incorporation of different optimization objectives. The methodology responds well to combining quantitative and qualitative data. Additional-ly, the careful documentation presents an example of how the methodology can be eval-uated and developed as a business process. This thesis also shows that more emphasis on the research of algorithm-based, more objective methods for the planning of infrastruc-ture alignment is desirable, as technological development has only recently started to realize the potential of these computational methods.

Rôle du test génétique dans la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit. Étude sur une cohorte prospective unicentrique.

La cardiomyopathie/dysplasie arythmogène du ventricule droit (ARVC/D) est un désordre d’origine génétique caractérisé par le remplacement du myocarde par du tissus fibro-adipeux dans le ventricule droit. Ce désordre est responsable d’un grand pourcentage de mort subite, spécialement chez les plus jeunes. ARVC/D est difficile à diagnostiquer avec les outils cliniques actuels. Elle est causée en grande majorité par des mutations dans les protéines desmosomales. ARVC/D a donc des implications d’une grande importance chez les membres de la famille, qui peuvent sans le savoir, être aussi à risque de mort subite. Dans le but d’améliorer le diagnostique, un nouvel outil, le test génétique, est de plus en plus utilisé. Hypothèses: Dans le but d’évaluer la valeur du test génétique en complément du test clinique classique chez ARVC/D nous avons effectué une investigation clinique et génétique chez 23 cas-index atteints. Méthodes: Les cas-index sont diagnostiqué après une mort subite dans la famille ou après un examen clinique poussé pour arythmies. Le diagnostique d’ARVC/D a été fait avec les outils cliniques selon les critères. L’analyse génétique des protéines desmosomales associées à la maladie a été effectuée en séquençant leurs exons ainsi que les régions introniques nécessaires à l’épissage alternatif. Résultats: Le diagnostique clinique était clair dans 18/23 et incertain dans 5/23 des individus. Nous avons identifié 15 différentes mutations chez 10 cas-index. 64% des mutations n’avaient jamais été décrites. De plus, nous avons observé la présence de double ou triple mutant dans 40% des cas-index positifs. Les individus avec mutations sont plus jeunes et ont plus de symptômes que les individus sans mutation. Conclusion: Les tests génétiques sont positifs dans 43% des patients avec ARVC/D. L’utilisation de la technologie génétique basée sur l’identification de mutations connues a une valeur limitée vu le haut pourcentage des mutations nouvelles dans la maladie. La présence de double, même de triple mutant n’est pas associé avec un phénotype plus sévère, mais renforce l’idée de la nécessité d’un test génétique pour tous les gènes. Le test génétique est un outil fort utile à ajouter aux tests cliniques pour le diagnostique des patients qui ne remplissent pas tous les critères cliniques de la maladie. Mots clés: génétique, ARVC/D, mort subite, desmosome

Web2.0, knowledge sharing and privacy in E-learning

Quand le E-learning a émergé il ya 20 ans, cela consistait simplement en un texte affiché sur un écran d'ordinateur, comme un livre. Avec les changements et les progrès dans la technologie, le E-learning a parcouru un long chemin, maintenant offrant un matériel éducatif personnalisé, interactif et riche en contenu. Aujourd'hui, le E-learning se transforme de nouveau. En effet, avec la prolifération des systèmes d'apprentissage électronique et des outils d'édition de contenu éducatif, ainsi que les normes établies, c’est devenu plus facile de partager et de réutiliser le contenu d'apprentissage. En outre, avec le passage à des méthodes d'enseignement centrées sur l'apprenant, en plus de l'effet des techniques et technologies Web2.0, les apprenants ne sont plus seulement les récipiendaires du contenu d'apprentissage, mais peuvent jouer un rôle plus actif dans l'enrichissement de ce contenu. Par ailleurs, avec la quantité d'informations que les systèmes E-learning peuvent accumuler sur les apprenants, et l'impact que cela peut avoir sur leur vie privée, des préoccupations sont soulevées afin de protéger la vie privée des apprenants. Au meilleur de nos connaissances, il n'existe pas de solutions existantes qui prennent en charge les différents problèmes soulevés par ces changements. Dans ce travail, nous abordons ces questions en présentant Cadmus, SHAREK, et le E-learning préservant la vie privée. Plus précisément, Cadmus est une plateforme web, conforme au standard IMS QTI, offrant un cadre et des outils adéquats pour permettre à des tuteurs de créer et partager des questions de tests et des examens. Plus précisément, Cadmus fournit des modules telles que EQRS (Exam Question Recommender System) pour aider les tuteurs à localiser des questions appropriées pour leur examens, ICE (Identification of Conflits in Exams) pour aider à résoudre les conflits entre les questions contenu dans un même examen, et le Topic Tree, conçu pour aider les tuteurs à mieux organiser leurs questions d'examen et à assurer facilement la couverture des différent sujets contenus dans les examens. D'autre part, SHAREK (Sharing REsources and Knowledge) fournit un cadre pour pouvoir profiter du meilleur des deux mondes : la solidité des systèmes E-learning et la flexibilité de PLE (Personal Learning Environment) tout en permettant aux apprenants d'enrichir le contenu d'apprentissage, et les aider à localiser nouvelles ressources d'apprentissage. Plus précisément, SHAREK combine un système recommandation multicritères, ainsi que des techniques et des technologies Web2.0, tels que le RSS et le web social, pour promouvoir de nouvelles ressources d'apprentissage et aider les apprenants à localiser du contenu adapté. Finalement, afin de répondre aux divers besoins de la vie privée dans le E-learning, nous proposons un cadre avec quatre niveaux de vie privée, ainsi que quatre niveaux de traçabilité. De plus, nous présentons ACES (Anonymous Credentials for E-learning Systems), un ensemble de protocoles, basés sur des techniques cryptographiques bien établies, afin d'aider les apprenants à atteindre leur niveau de vie privée désiré.

Surveillance de maladies chroniques à l'aide des données administratives : cas de l'asthme au Québec

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les individus motivés sont-ils plus performants? : examen des liens entre la quantité et la qualité de la motivation au travail et la performance individuelle au travail.

Le thème de la motivation au travail en lien avec la performance des employés captive l’intérêt des théoriciens, des chercheurs, des praticiens et des gestionnaires depuis déjà près d’un siècle. L’engouement pour l’étude de ces concepts a permis de faire des avancées scientifiques notables permettant de mieux éclairer la pratique. Cependant, on constate que la popularité de la motivation présente également certains enjeux. Notamment, la pluralité des théories rend le domaine presque étourdissant par ses connaissances éparses et ses résultats équivoques. En premier lieu, cette thèse présente une méta-analyse multithéorique réalisée à partir d’études effectuées sur le terrain examinant les liens entre la motivation au travail et la performance des travailleurs entre 1985 et 2010. Les résultats de ce bilan nous indiquent que, peu importe la théorie motivationnelle employée, la force et la direction de la relation motivation-performance sont similaires plutôt que différentes. Parmi les variables modératrices examinées, seule la source des mesures s’est révélée significative indiquant que la relation entre les variables d’intérêt est plus forte lorsque les mesures proviennent de la même source – dans notre étude elles s’avèrent toutes autodéclarées – comparativement à lorsqu’elles sont recueillies auprès de sources différentes. En second lieu, une étude en laboratoire a permis d’observer que la motivation peut évoluer sur une période très courte, soit de moins de 90 minutes, à partir de 3 mesures de motivation réparties dans le temps d’expérimentation. Plus spécifiquement, l’étude de la motivation par type et par quantité, en considérant le facteur temps, nous renseigne que la motivation intrinsèque a augmenté tandis que la motivation extrinsèque et l’amotivation ont connu une diminution. Cette étude, considérant une perspective multidimensionnelle et dynamique de la motivation, telle que proposée par le cadre conceptuel de la théorie de l’autodétermination, montre que l’évolution de la motivation de tous les participants à l’étude est semblable, peu importe leur performance. En plus de permettre l’avancement des connaissances dans le domaine de la motivation et de la performance au travail, cette thèse se démarque à plusieurs égards. D’un côté, il s’agit de la première méta-analyse multithéorique de la motivation qui soit réalisée. De l’autre côté, l’étude en laboratoire a examiné simultanément, le type et la quantité de la motivation à l’aide d’un devis à mesures répétées alors que la majorité des études se concentrent soit sur la quantité, soit sur le type et néglige souvent de considérer la variable temps. En outre, cette étude en laboratoire a été réalisée à partir d’une activité à haut potentiel de validité écologique, s’apparentant à une tâche de sélection de candidats en ressources humaines. En somme, cette thèse apporte un éclairage intéressant tant sur le plan des connaissances concernant les variables modératrices déterminantes impliquées dans les relations motivation-performance et sur le plan du rythme des variations des types de motivation que sur le plan de l’utilisation optimale et complémentaire de techniques de recherche sophistiquées. L’ensemble des recommandations découlant de ces deux études concernant la recherche et l’intervention est présenté en conclusion.

Stratégie de vaccination familiale contre la coqueluche (méthode de cocooning) à la maternité : analyse coût-efficacité d'un programme provincial

Le manuscrit constituant l'annexe 1 a été publié en décembre 2013 sous la référence : Vaccine. 2013 Dec 9;31(51):6087-91.

Reinforcement Learning Approaches to Power System Scheduling

One major component of power system operation is generation scheduling. The objective of the work is to develop efficient control strategies to the power scheduling problems through Reinforcement Learning approaches. The three important active power scheduling problems are Unit Commitment, Economic Dispatch and Automatic Generation Control. Numerical solution methods proposed for solution of power scheduling are insufficient in handling large and complex systems. Soft Computing methods like Simulated Annealing, Evolutionary Programming etc., are efficient in handling complex cost functions, but find limitation in handling stochastic data existing in a practical system. Also the learning steps are to be repeated for each load demand which increases the computation time.Reinforcement Learning (RL) is a method of learning through interactions with environment. The main advantage of this approach is it does not require a precise mathematical formulation. It can learn either by interacting with the environment or interacting with a simulation model. Several optimization and control problems have been solved through Reinforcement Learning approach. The application of Reinforcement Learning in the field of Power system has been a few. The objective is to introduce and extend Reinforcement Learning approaches for the active power scheduling problems in an implementable manner. The main objectives can be enumerated as:(i) Evolve Reinforcement Learning based solutions to the Unit Commitment Problem.(ii) Find suitable solution strategies through Reinforcement Learning approach for Economic Dispatch. (iii) Extend the Reinforcement Learning solution to Automatic Generation Control with a different perspective. (iv) Check the suitability of the scheduling solutions to one of the existing power systems.First part of the thesis is concerned with the Reinforcement Learning approach to Unit Commitment problem. Unit Commitment Problem is formulated as a multi stage decision process. Q learning solution is developed to obtain the optimwn commitment schedule. Method of state aggregation is used to formulate an efficient solution considering the minimwn up time I down time constraints. The performance of the algorithms are evaluated for different systems and compared with other stochastic methods like Genetic Algorithm.Second stage of the work is concerned with solving Economic Dispatch problem. A simple and straight forward decision making strategy is first proposed in the Learning Automata algorithm. Then to solve the scheduling task of systems with large number of generating units, the problem is formulated as a multi stage decision making task. The solution obtained is extended in order to incorporate the transmission losses in the system. To make the Reinforcement Learning solution more efficient and to handle continuous state space, a fimction approximation strategy is proposed. The performance of the developed algorithms are tested for several standard test cases. Proposed method is compared with other recent methods like Partition Approach Algorithm, Simulated Annealing etc.As the final step of implementing the active power control loops in power system, Automatic Generation Control is also taken into consideration.Reinforcement Learning has already been applied to solve Automatic Generation Control loop. The RL solution is extended to take up the approach of common frequency for all the interconnected areas, more similar to practical systems. Performance of the RL controller is also compared with that of the conventional integral controller.In order to prove the suitability of the proposed methods to practical systems, second plant ofNeyveli Thennal Power Station (NTPS IT) is taken for case study. The perfonnance of the Reinforcement Learning solution is found to be better than the other existing methods, which provide the promising step towards RL based control schemes for practical power industry.Reinforcement Learning is applied to solve the scheduling problems in the power industry and found to give satisfactory perfonnance. Proposed solution provides a scope for getting more profit as the economic schedule is obtained instantaneously. Since Reinforcement Learning method can take the stochastic cost data obtained time to time from a plant, it gives an implementable method. As a further step, with suitable methods to interface with on line data, economic scheduling can be achieved instantaneously in a generation control center. Also power scheduling of systems with different sources such as hydro, thermal etc. can be looked into and Reinforcement Learning solutions can be achieved.

A Reinforcement Learning Algorithm to Economic Dispatch Considering Transmission Losses

Reinforcement Learning (RL) refers to a class of learning algorithms in which learning system learns which action to take in different situations by using a scalar evaluation received from the environment on performing an action. RL has been successfully applied to many multi stage decision making problem (MDP) where in each stage the learning systems decides which action has to be taken. Economic Dispatch (ED) problem is an important scheduling problem in power systems, which decides the amount of generation to be allocated to each generating unit so that the total cost of generation is minimized without violating system constraints. In this paper we formulate economic dispatch problem as a multi stage decision making problem. In this paper, we also develop RL based algorithm to solve the ED problem. The performance of our algorithm is compared with other recent methods. The main advantage of our method is it can learn the schedule for all possible demands simultaneously.

Reinforcement Learning approaches to Economic Dispatch problem

This paper presents Reinforcement Learning (RL) approaches to Economic Dispatch problem. In this paper, formulation of Economic Dispatch as a multi stage decision making problem is carried out, then two variants of RL algorithms are presented. A third algorithm which takes into consideration the transmission losses is also explained. Efficiency and flexibility of the proposed algorithms are demonstrated through different representative systems: a three generator system with given generation cost table, IEEE 30 bus system with quadratic cost functions, 10 generator system having piecewise quadratic cost functions and a 20 generator system considering transmission losses. A comparison of the computation times of different algorithms is also carried out.

Reinforcement Learning Solution for Unit Commitment Problem Considering Minimum Start Up and Shut Down Times

Unit Commitment Problem (UCP) in power system refers to the problem of determining the on/ off status of generating units that minimize the operating cost during a given time horizon. Since various system and generation constraints are to be satisfied while finding the optimum schedule, UCP turns to be a constrained optimization problem in power system scheduling. Numerical solutions developed are limited for small systems and heuristic methodologies find difficulty in handling stochastic cost functions associated with practical systems. This paper models Unit Commitment as a multi stage decision making task and an efficient Reinforcement Learning solution is formulated considering minimum up time /down time constraints. The correctness and efficiency of the developed solutions are verified for standard test systems

Reinforcement Learning solution for Unit Commitment Problem through pursuit method

Unit commitment is an optimization task in electric power generation control sector. It involves scheduling the ON/OFF status of the generating units to meet the load demand with minimum generation cost satisfying the different constraints existing in the system. Numerical solutions developed are limited for small systems and heuristic methodologies find difficulty in handling stochastic cost functions associated with practical systems. This paper models Unit Commitment as a multi stage decision task and Reinforcement Learning solution is formulated through one efficient exploration strategy: Pursuit method. The correctness and efficiency of the developed solutions are verified for standard test systems

Protein-Expressions-Analysen zur Etablierung prädiktiver Biomarker bei der Behandlung fortgeschrittener Tumoren der Mamma und der Prostata

Aktuelle Entwicklungen auf dem Gebiet der zielgerichteten Therapie zur Behandlung maligner Erkrankungen erfordern neuartige Verfahren zur Diagnostik und Selektion geeigneter Patienten. So ist das Ziel der vorliegenden Arbeit die Identifizierung neuer Zielmoleküle, die die Vorhersage eines Therapieerfolges mit targeted drugs ermöglichen. Besondere Aufmerksamkeit gilt dem humanisierten monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Herceptin), der zur Therapie Her-2 überexprimierender, metastasierter Mammakarzinome eingesetzt wird. Jüngste Erkenntnisse lassen eine Anwendung dieses Medikamentes in der Behandlung des Hormon-unabhängigen Prostatakarzinoms möglich erscheinen. Therapie-beeinflussende Faktoren werden in der dem Rezeptor nachgeschalteten Signaltransduktion oder Veränderungen des Rezeptors selbst vermutet. Mittels Immunhistochemie wurden die Expressions- und Aktivierungsniveaus verschiedener Proteine der Her-2-assoziierten Signaltransduktion ermittelt; insgesamt wurden 37 molekulare Marker untersucht. In Formalin fixierte und in Paraffin eingebettete korrespondierende Normal- und Tumorgewebe von 118 Mammakarzinom-Patientinnen sowie 78 Patienten mit Prostatakarzinom wurden in TMAs zusammengefasst. Die in Zusammenarbeit mit erfahrenen Pathologen ermittelten Ergebnisse dienten u.a. als Grundlage für zweidimensionales, unsupervised hierarchisches clustering. Ergebnis dieser Analysen war für beide untersuchten Tumorentitäten die Möglichkeit einer Subklassifizierung der untersuchten Populationen nach molekularen Eigenschaften. Hierbei zeigten sich jeweils neue Möglichkeiten zur Anwendung zielgerichteter Therapien, deren Effektivität Inhalt weiterführender Studien sein könnte. Zusätzlich wurden an insgesamt 43 Frischgeweben die möglichen Folgen des sog. shedding untersucht. Western Blot-basierte Untersuchungen zeigten hierbei die Möglichkeit der Selektion von Patienten aufgrund falsch-positiver Befunde in der derzeit als Standard geltenden Diagnostik. Zusätzlich konnte durch Vergleich mit einer Herceptin-sensitiven Zelllinie ein möglicher Zusammenhang eines Therapieerfolges mit dem Phosphorylierungs-/ Aktivierungszustand des Rezeptors ermittelt werden. Fehlende klinische Daten zum Verlauf der Erkrankung und Therapie der untersuchten Patienten lassen keine Aussagen über die tatsächliche Relevanz der ermittelten Befunde zu. Dennoch verdeutlichen die erhaltenen Resultate eindrucksvoll die Komplexität der molekularen Vorgänge, die zu einem Krebsgeschehen führen und damit Auswirkungen auf die Wirksamkeit von targeted drugs haben können. Entwicklungen auf dem Gebiet der zielgerichteten Therapie erfordern Verbesserungen auf dem Gebiet der Diagnostik, die die sichere Selektion geeigneter Patienten erlauben. Die Zukunft der personalisierten, zielgerichteten Behandlung von Tumorerkrankungen wird verstärkt von molekularen Markerprofilen hnlich den hier vorgestellten Daten beeinflusst werden.