Le couvent de Romainmôtier du début de l'époque clunisienne à la fin du XIIe siècle : étude archivistique, diplomatique et historique, suivie de l'édition du chatrier

Les chartes de l'ancien couvent de Romainmôtier constituent une source d'information essentielle pour l'histoire du Pays de Vaud aux Xe et XIe siècles. Toutefois, malgré leur importance, elles n'ont jamais fait l'objet d'une étude d'ensemble. Les historiens dépendent encore aujourd'hui de transcriptions partielles et fautives, imprimées au XIXe siècle. Afin de remédier à cette carence historiographique, Alexandre Pahud, qui a réuni l'ensemble des documents entre 888 et 1190, propose dans sa thèse de doctorat, soutenue à l'Université de Lausanne le 25 novembre 2008, une édition critique de tous ces textes, selon les principes de l'érudition moderne. Si les Archives cantonales vaudoises conservent la majeure partie de la documentation, d'autres institutions en Suisse et à l'étranger fournissent un apport substantiel concernant Romainmôtier avant le XIIIe siècle. Il s'agit en particulier des Archives de l'Etat de Fribourg, des Archives de l'Etat de Berne et de la Bibliothèque royale de Turin. En raison d'une importante dispersion des fonds, A. Pahud a entrepris de reconstituer le chartrier du couvent, tel qu'il devait exister à l'époque médiévale. Pour cela, il s'est basé sur les notes dorsales qui figurent au verso des parchemins, ainsi que sur les anciens inventaires. La méthode utilisée a permis de retrouver plusieurs chartes du début de l'an mil, sous la forme de copies intégrales, ainsi qu'une vingtaine de notices en allemand résumant des actes des Xe-XIIe siècles, tous ces textes étant demeurés inconnus des spécialistes. Ainsi, la thèse de A. Pahud démontre qu'il est possible d'apporter de nouveaux matériaux destinés à enrichir notre connaissance de cette période reculée et mal documentée au niveau local. En parallèle, l'auteur de la thèse a mené une expertise diplomatique des chartes de Romainmôtier, c'est-à-dire une étude de leurs caractéristiques matérielles et formelles. A l'examen, il apparaît que les moines ont davantage acquis de biens qu'ils n'en ont concédé à des tiers, symptôme d'un patrimoine en voie de formation. Les actes privés, qui relatent des transactions entre le monastère et ses voisins, représentent le 80% du corpus étudié. Ils sont rédigés tantôt au présent et à la première personne, tantôt au passé et à la troisième personne, lorsqu'ils ne mélangent pas les deux types de discours. Leur valeur juridique est assurée par une liste de témoins, à défaut de tout scellement. Dans la majorité des cas, un unique scribe établit son texte en une seule fois, après la cérémonie sanctionnant le transfert de propriété. Jusqu'en 1050, ce sont généralement des personnes extérieures à Romainmôtier qui instrumentent au profit du couvent; par la suite, les clunisiens reprennent à leur compte la confection des actes qui les concernent. Curieusement, on constate une disparition radicale de l'acte privé à Romainmôtier entre 1167 et 1198, phénomène qui tranche complètement sur la conjoncture régionale. Dans la dernière partie de sa thèse, A. Pahud présente une nouvelle histoire du couvent de Romainmôtier, qui aborde à la fois les questions politiques et les structures socioéconomiques. Durant le premier tiers du XIe siècle, les clunisiens de Romainmôtier bénéficient de la protection du dernier roi de Bourgogne, Rodolphe III (993-1032), qui fonde la puissance temporelle du monastère. A cette époque, l'institution est administrée directement par l'abbé de Cluny, Odilon, responsable de Romainmôtier à titre personnel. Cependant, la disparition de Rodolphe III, dont la succession est contestée, inaugure une période de grave insécurité dans nos régions. Ces troubles profitent avant tout aux seigneurs locaux, qui prennent appui sur un château pour imposer leur domination au détriment des pouvoirs ecclésiastiques. Au milieu du XIe siècle, les possessions de Romainmôtier, qui s'étendent de chaque côté du Jura, sont menacées par trois puissants lignages, les Grandson, les Salins et les Joux. Face à cette situation périlleuse, les religieux s'adressent tour à tour au pape, à l'empereur germanique, ainsi qu'aux comtes de Bourgogne, dépositaires d'une autorité publique en Franche-Comté. Mais bien souvent, les moines doivent transiger avec leurs adversaires, en passant avec eux des accords coûteux et fragiles. Cela n'empêche pas qu'une certaine coopération s'établisse à l'occasion avec le monde laïque, qui contribue par ses aumônes au développement économique du monastère. Romainmôtier tire ses principales ressources de l'agriculture, tant au Pays de Vaud qu'en Franche-Comté; le travail de la vigne est bien attesté sur La Côte, dès la fin du Xe siècle, tandis que l'élevage ne joue qu'un rôle secondaire; là où ils sont bien implantés, les moines parviennent à prendre le contrôle des moulins; à Salins (France), ils exploitent eux-mêmes le sel nécessaire à leurs besoins. L'ensemble de ces observations s'appuie sur des tableaux et des annexes, qui ajoutent à la critique interne des sources une dimension quantitative. Afin de divulguer les résultats obtenus, A. Pahud envisage de publier prochainement sa thèse dans les Mémoires et documents de la Société d'histoire de la Suisse romande.

"La vie et l'oeuvre"? : Recherches sur le biographique : Actes du colloque de relève organisé à l'Université de Lausanne les 8-9 novembre 2007

La réflexion sur la biographie a connu un renouvellement important ces vingt dernières années dans plusieurs disciplines. Florissant sur le marché ditorial, ce genre ancien trouve aujourd'hui des formes nouvelles, nourries de la galaxie des sciences humaines contemporaines, comme en témoigne l'ouvrage de François Dosse, Le Pari biographique (La Découverte, 2005). Genre fondateur en histoire de l'art, la biographie est pratiquée peu ou prou dans la plupart des disciplines des lettres. Bonne raison pour se pencher de manière interdisciplinaire sur le genre et sa pratique. La vogue des éloges académiques au XVIIIe siècle, et la profusion du discours biographique sur les artistes à l'orée du Romantisme ont ouvert la voie à la fameuse «méthode biographique» de Sainte-Beuve, et à sa reconversion dans les programmes d'enseignement, par le biais de Gustave Lanson et de ses émules. Inculqué à des générations d'élèves, devenu une structure invisible de l'entendement universitaire dans les disciplines littéraires, le couple « la vie et l'oeuvre » a été sévèrement reconsidéré, au XXe siècle, par les approches formalistes, structuralistes ou sociologiques. Qu'en est-il de ce genre actuellement? Comment les travaux de littéraires, d'historiens, d'historiens de l'art, de philosophes envisagent-ils les données biographiques?

Modulation of inflammatory pathways by the HIV protease inhibitors

Les inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) constituent une des classes de traitements antirétroviraux parmi les plus utilisés au cours de l'infection par le VIH. Leur utilisation est associée à divers effets secondaires, notamment la dyslipidémie, la résistance à l'insuline, la lipodystrophie et certaines complications cardio-vasculaires. Ces molécules ont également des propriétés anti-tumorales, décrites chez des patients non infectés par le VIH. Pourtant, les mécanismes moléculaires à l'origine de ces effets annexes restent méconnus. Dans ce travail, nous démontrons que les IP, comme le Nelfinavir, le Ritonavir, le Lopinavir, le Saquinavir et l'Atazanavir, entrainent la production d'interleukine-lß (IL-lß), une puissante cytokine pro-inflammatoire, connue pour son rôle central dans les maladies inflammatoires. La sécrétion d'IL-lß requiert la formation de l'inflammasome, un complexe protéique intracellulaire servant de plateforme d'activation de la caspase-1 et, par la suite, à la maturation protéolytique de certaines cytokines, dont l'IL-lß. Dans les macrophages murins en culture primaire, ainsi que dans une lignée de monocytes humains, nous démontrons que les IP augmentent la maturation et la sécrétion de l'IL-lß via l'induction d'un inflammasome dépendant de ASC. De plus, nous établissons que les IP induisent spécifiquement l'activation de AIM2, un inflammasome détectant la présence intracytosolique d'ADN viral ou bactérien. Nos résultats démontrent l'existence d'une nouvelle voie d'activation de l'inflammasome AIM2 par un signal endogène dont la nature reste à définir. Ces données suggèrent que AIM2 pourrait jouer un rôle important dans la promotion de l'activité anti-tumorale ainsi que dans les autres effets annexes observés chez les patients traités par IP. -- HIV protease inhibitors (Pis) are among the most often used classes of antiretroviral drugs for HIV infection. Treatment of patients with HIV-PIs is associated with the development of metabolic side effects including dyslipidemia, insulin resistance, lipodystrophy and cardiovascular complications. In addition, these drugs have been reported to have anti¬tumoral properties in non-infected patients, however the molecular mechanisms causing these off-target effects are still unclear. Here we show that the HIV-PIs, such as Nelfinavir, Ritonavir, Lopinavir, Saquinavir and Atazanavir, activate the production of interleukin-lß (IL-lß), a potent pro-inflammatory cytokine that plays a central role in the pathogenesis of inflammatory diseases. The release of IL-lß depends on the activation of the inflammasome, a multiprotein complex that serves as a platform for caspase-1 activation and subsequent proteolytic maturation of cytokines including IL-lß. We found that in mouse primary macrophages as well as in a human monocytic cell line, the HIV-PIs augment the maturation and secretion of IL-lß by triggering an ASC-dependent inflammasome activation. Moreover, we show that the HIV-PIs specifically engage AIM2, a recently characterized inflammasome -forming protein that was described to detect the cytosolic release of bacterial and viral DNA. Our findings demonstrate a new pathway of activation of the AIM2 inflammasome by a yet to be defined endogenous signal and may suggest a possible role for AIM2 in promoting anti¬tumoral activity and off-target effects observed in HIV-PIs treated patients.

Characterization of Epstein-Barr virus-specific immune responses and of the novel cytokine interleukin-26 in patients with multiple sclerosis

RÉSUMÉ La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC) qui touche le plus souvent de jeunes femmes. Bien qu'elle ait été décrite pour la première fois il y a plus de 200 ans, son étiologie n'est pas encore complètement comprise. Contrairement à d'autres maladies purement génétiques, l'épidémiologie de la SEP ne peut être que partiellement expliquée par des facteurs génétiques. Ceci suggère que des facteurs environnementaux pourraient être impliqués dans la pathogenèse de la SEP. Parmi ceux-ci, le virus d'Epstein-Barr (EBV) est un excellent candidat, comme cela a été démontré par de larges études séroépidémiologiques ainsi que pax l'évaluation de la réponse cellulaire dans le sang. Bien que le SNC soit en fait la cible des réponses immunitaires anormales dans la SEP, peu d'études ont été accomplies sur les réponses immunitaires spécifiques à EBV dans ce compartiment. Ceci est particulièrement vrai chez des patients vivants chez lesquels des biopsies sont rarement effectuées, ainsi que pour les réponses cellulaires car très peu de cellules immunitaires peuvent être obtenues du SNC. Nous avons donc développé des conditions de cultures et un readout nous permettant d'étudier le nombre réduit de cellules disponibles dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), qui représente le seul matériel pouvant être obtenu du SNC de patients SEP vivants. Nous avons trouvé que les réponses cellulaires et humorales spécifiques à EBV étaient augmentées dans le LCR des patients SEP comparé à du sang pairé, ainsi que par rapport à des patients avec d'autres maladies neurologiques inflammatoires et noninflammatoires. Afin de déterminer si les réponses immunitaires augmentées contre EBV étaient spécifiques à ce virus ou si elles reflétaient simplement une hyperactivation immunitaire aspécifique, nous avons comparé les réponses spécifiques à EBV avec celles spécifiques au cytomegalovirus (CNN). En effet, comme EBV, CNN est un herpesvirus neurotropique qui peut établir des infections latentes, mais ce dernier n'est pas considéré comme étant associé à la SEP. De façon intéressante, les réponses immunitaires spécifiques à CNN trouvées dans le LCR étaient plus basses que dans le sang, et ceci dans toutes les catégories de patients. Ces données suggèrent qu'une réactivation d'EBV pourrait avoir lieu dans le SNC des patients SEP à un stade précoce de la maladie et renforcent fortement l'hypothèse qu'EBV pourrait avoir un rôle déclencheur dans cette maladie. Ainsi, il pourrait être intéressant d'explorer si un traitement ou un vaccin efficace contre EBV peut prévenir le développement de la SEP. On ne connaît toujours pas la raison pour laquelle les réponses immunitaires spécifiques à EBV sont augmentées chez les patients SEP. Une hypothèse est que la réponse immunitaire est qualitativement différente chez les patients SEP par rapports aux contrôles. Pour examiner ceci, nous avons évalué le profile cytokinique de lymphocytes T CD4+ et CD8+ stimulés par EBV, mais nous n'avons pas pu mettre en évidence de différence remarquable entre patients SEP et sujets sains. Cette question reste donc ouverte et d'autres études sont justifiées. Il n'existe pas de marqueur fiable de la SEP. Ici, nous avons trouvé que la cytokine IL-26, récemment décrite, était augmentée dans les lymphocytes T CD8+ des patients avec une SEP secondairement progressive comparé à des patients SEP en poussée, des patients avec une SEP primairement progressive, des patients avec d'autres maladies neurologiques inflammatoires, ou des sujets sains. De plus, nous avons identifié des types de cellules dérivées du cerveau (astrocytes, oligodendrocytes et neurones) qui exprimaient le récepteur de l'IL-26. Ceci ouvre la voie à d'autres études afin de mieux comprendre la fonction de l'II.-26 et son interaction avec la. SEP. SUMMARY : Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease affecting the central nervous system (CNS), mostly in young female adults. Although it was first described 200 years ago, its etiology is still not completely understood. Contrary to other purely genetic diseases, genetics can explain only part of MS epidemiology. Therefore, environmental factors that might be involved in MS pathogenesis were searched for. Among them, Epstein-Barr virus (EBV) is a strong potential candidate, such as shown by large seroepidemiological studies and cellular immune response assessments in the blood. Although the CNS is the actual target of abnormal immune responses in MS, few studies have been performed on EBV-specific immune responses in this compartment. This is particularly true for live patients, from which biopsy material is almost never available, and for cellular immune responses, since very few immune cells are available from the CNS. We therefore developed culture conditions and a readout that were compatible with the study of the reduced number of cells found in the cerebrospinal fluid (CSF), the only readily available material from the CNS of live ' MS patients. We found that EBV-specific cellular and humoral immune responses were increased in the CSF of MS patients as compared with paired blood, as well as compared with the CSF of patients with other inflammatory and non-inflammatory neurological diseases. To determine whether the enhanced immune responses against EBV were specific of this virus or simply reflected an aspecific immune hyperactivation, we compared the EBV- with the cytomegalovirus (CMV)-specific immune responses. Indeed, like EBV, CMV is a neurotrophic herpesvirus that can establish latent infections, but the latter is not considered to be associated with MS. Interestingly, CSF CMV-specific immune responses were lower than blood ones and this, in all patient categories. These findings suggest that EBV reactivation may be taking place in the CNS of patients at the early stages of MS and strengthen the hypothesis that EBV may have a triggering role in this disease. Therefore, it might be interesting to explore whether an efficient anti-EBV drug or vaccine is able to prevent MS development. The reason why EBV-specific immune responses are increased in MS patients is still missing. One hypothesis might be that the immune response against EBV is qualitatively different in MS patients as compared with controls. To examine this, we assessed the cytokine mRNA profile of EBV-stimulated CD4+ and CD8+ T cells, but could not find any remarkable difference between MS patients and healthy controls. Therefore, this question remains open and fiirther studies are warranted. Reliable disease markers are lacking for MS. Here, we found that the recently described cytokine IL-26 was increased in CD8+ T cells of patients with secondary progressive MS as compared with relapsing MS, primary progressive MS, other inflammatory neurological diseases and healthy controls. Moreover, we identified brain cell types (astrocytes, oligodendrocytes and neurons) that expressed the IL-26 receptor, paring the way for further studies to understand IL-26 function and its interaction with MS.

Transcription factor PROX1 modifies Wnt signaling in colon cancer

PR0X1 est un facteur de transcription très conservé au cours de l'évolution. PROX1 joue un rôle essentiel dans de nombreuses étapes de l'embryogenèse, telles que le développement du système lymphatique ou la migration des hépatocytes. Récemment, il a été démontré que PROX1 contribue à la progression des tumeurs colorectales, en tant que gène cible de la voie de signalisation Wnt. En utilisant des approches de co- immunoprécipitation et de ligature de proximité, nous avons trouvé que PROX1 fait également partie du complexe transcriptionnel TCF/ß-catenin, à la fois dans les cellules humaines de cancer du colon et dans les cellules murines de l'épithélium de l'intestin, dans lesquelles la voie de signalisation Wnt est activée. Dans le but de comprendre le mécanisme d'action de PROX1, nous avons analysé le génome des cellules cancéreuses de colon à la recherche des sites de fixation de PROX1, TCF4 et ß-catenin. Nous avons ainsi pu montrer que TCF4, ß-catenin et PROX1 se fixent simultanément sur une sous- population d'amplificateurs génomiques, sur lesquels PROX1 agit comme répresseur. Ces résultats suggèrent que, spécifiquement dans le cadre du cancer du colon, PROX1 agit en tant que modificateur de la voie de transduction du signal Wnt/ß-catenin. De plus, nous proposons que ceci constitue un des mécanismes par lesquels la signalisation durable de Wnt, qui est observée dans la majorité des cancers du colon, transforme le programme génétique des progéniteurs intestinaux, initialement normal, en output spécifique de ce type de cancers, ce qui contribue plus tard à la croissance infinie de la tumeur, à son caractère invasif et à sa dissémination.

Characterization of NALP2 and NALP3 IL-1β processing inflammasomes

Résumé II y a cinq ans, la découverte d'un nouveau domaine, le PYD domaine, lié aux domaines de la mort, a permis la description de la nouvelle famille des NALP protéines. L'analyse structurelle de cette famille de protéines révéla la présence de deux autres domaines, impliqués dans l'oligomerisation, NACHT, et la détection des ligands, Leucine rich repeats ou LRR. Cette architecture protéique est homologue à celle qui est décrite pour les NODs, les Tol1 récepteurs et tes protéines de résistance chez les plantes. Cette homologie suggère une possible implication des NALPs dans la régulation de l'immunité innée. Premièrement, nous avons décrit les composants minimaux qui permettent à l'inflammasomeNALP3 d'activer la caspase pro-inflammatoire, caspase-1. En comparaison à NALP1, NALP3 ne contient pas de FIIND domaine, ni de CARD domaine en C-terminus et n'interagit pas avec caspase-5. Nous avons découvert une protéine très homologue au C-terminus de NALP1, Cardinal, qui se lie au NACHT domaine de NALP2 et NALP3 par l'intermédiaire de son FIIND domaine. Cardinal possède la capacité d'interagir avec caspase-l, mais seul ASC semble être nécessaire à la maturation de la prointerleukine-1β suite à la stimulation de NALP3. Deuxièmement, notre étude s'est concentrée sur la nature du stimulus capable d'induire la formation et l'activation de l'inflammasome-NALP3. Nous avons démontré que l'ajout de muramyl dipeptide (MDP), produit à partir de la digestion enzymatique de peptidoglycaris bactériens, induit à la fois l'expression de la proIL-1β par la voie NOD2 et sa maturation en IL-1β active par la voie NALP3. Bien que le MDP active l'inflammasome-NALP3, il est incapable d'induire la sécrétion de l'IL-1β mature dans la lignée cellulaire THP1, comparé aux monocytes primaires humains. Cette différence pourrait être liée à l'absence, dans les THP1, de la protéine Filamin, qui est proposée d'interagir avec Cardinal. L'implication de NALP3 dans la maturation de l'IL-lb est confirmée suite à la découverte de mutations sur le gène CIAS1/NALP3/cryopyrin associées à trois maladies auto-inflammatoires : le syndrome de Muckle-Wells (MWS), l'urticaire familial au froid (FCU) et le syndrome CINCA/NOMID. Une élévation constitutive de la maturation et de la sécrétion de la proIL-1β en absence de stimulation MDP est détectée dans les macrophages des patients Muckle-Wells. En conclusion, nos études ont démontré que l'inflammasome-NALP3 doit être finement régulé pour éviter une activité incontrôlée qui représente la base moléculaire des symptômes associés aux syndromes auto-inflammatoires liés à NALP3. Summary Five years ago, the description of the NALP family originated from the discovery of a new death-domain fold family, the PYD domain. NALP contains aprotein-protein interaction domain (PYD), an oligomerization domain (NACHT) and a ligand-sensing domain, leucine rich repeats or LRR. This protein architecture shares similarity with receptors involved in immunity, such as NODS, Toll receptors (TLRs) and related plant resistance proteins, and points to an important role of NALPs in defense mechanisms. We first described the minimal complex involved in the pro-inflammatory Interleukin-1beta (IL-1β) cytokine maturation, called the inflammasome, which contains NALP3. In contrast to NALP1, NALP3, like other members of the NALP family, is devoid of C-terminal FIIND and CARD domains and does not interact with the pro-inflammatory caspase-5. Interestingly, a homolog of the C-terminal portion of NALP1 was found in the human genome and was named Cardinal. We found that NALP2 and NALP3 interact with the CARD-containing proteins Cardinal. Cardinal is able to bind to caspase-1 but is not required for IL-1β maturation through NALP3 activation, as demonstrated for the adaptor ASC. Secondly, our study focused on the stimuli involved in the activation of the NALP3 inflammasome. MDP was shown to induce the expression of proIL1β through NOD2 and then the maturation into active IL-1β by activation of the NALP3 inflammasome. However, in the monocytic THP1 cell line, secretion of IL-1β upon MDP stimulation seems to be independent of the inflammasome activation compared to human primary monocytes. This difference might be linked to a Cardinal-interacting protein, filamin. Until now, the role of Cardinal and filamin is still unknown and remains to be elucidated. Finally, mutations in the NALP3/cryopyrin/CIAS1 gene are associated with three autoinflammatory diseases: Muckle-Wells syndrome, familial cold autoinflammatory syndrome, and CINCA. Constitutive, elevated IL-1β maturation and secretion, even in the absence of MDP stimulation, was observed in macrophages from Muckle-Wells patients and confirmed a key role for the NALP3 inflammasome in innate immunity In conclusion, our studies describes the formation of the NALP3 inflammasome and suggests that this complex has to be tightly regulated to avoid an increased deregulated inflammasome activity that is the molecular basis for the symptoms associated with NALP3-dependent autoinflammatory disorders.

Recherche de l'expression de la lamine A et de la progérine chez des patients avec un syndrome myélodysplasique/syndrome myéloprolifératif avec thrombocytose

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) et myéloprolifératifs (SMP) sont des maladies qui touchent les cellules souches de la moelle hématopoïétique. Les symptômes varient selon le sous-type de SMD ou SMP allant de l'anémie à la polyglobulie, de la leucopénie à la leucocytose et de la thrombopénie à la thrombocytose. Ces syndromes se développent à la suite de mutations acquises qui provoquent des anomalies des cellules souches. En outre, plusieurs études ont mis en évidence des anomalies de processus épigénétiques comme l'hyperméthylation de l'ADN et la déacéthylation des histones. La maladie de Hutchinson-Gilford ou progéria est provoquée par une mutation sur le gène de la lamine A (protéine de l'enveloppe nucléaire) qui a pour conséquence l'augmentation de l'utilisation d'un site de splicing normalement peu utilisé ce qui engendre une protéine anormale, la progérine. Cette protéine a pour effet de modifier les processus épigénétiques. Une étude récente sur des patients souffrant de progéria a révélé la présence d'une thrombocytose chez tous les patients. Le but du présent travail a été d'étudier l'expression de la lamine A et de la progérine chez les patients souffrant de SMD ou SMP avec une thrombocytose suivis par le Service d'hématologie du CHUV. Nous avons sélectionné parmi les patients souffrant de SMD ou SMP ceux avec une thrombocytose supérieure à 400 G/l au moment du diagnostic. Nous avons ensuite effectué une PCR pour détecter la lamine A et la mutation de la lamine A que l'on trouve dans la progéria. Sur les 33 patients sélectionnés, nous avons pu analyser les échantillons de 18 d'entre eux. Le matériel était issu de cellules mononucléées ou de granulocytes. Les résultats démontrent la présence de la lamine A et l'absence de la mutation trouvée dans la progéria chez 16 patients. Cependant, chez 2 patients, la PCR laisse suspecter la présence de progérine en plus de celle de la lamine A. D'autres investigations seront nécessaires pour confirmer cette dernière observation. S'il s'avère que la progérine est effectivement présente chez ces deux patients, il faudrait étendre l'analyse à d'autres patients avec une hémopathie maligne. Plusieurs publications rapportent l'absence de lamine A dans les cellules hématopoïétiques. Cependant, le présent travail démontre clairement que les cellules mononucléées du sang ou de la moelle osseuse de certains patients avec SMP/SMD expriment la lamine A. Nous n'avons toutefois pas étudié si la lamine A et, éventuellement la progérine, sont exprimées par les cellules hématopoïétiques normales. En conclusion, ce travail a révélé qu'il serait très intéressant d'étudier le rôle potentiel des lamines nucléaires et en particulier de la lamine A et de la progérine dans l'hématopoïèse et le développement des SMD/SMP et d'autres hémopathies malignes. Il a donc ouvert la voie pour de futurs projets de recherche.

A CRTC1 deficient mouse line study : relevance to mood disorders

Summary Mood disorders are among the most prevalent, psychosocial^ debilitating, chronic and relapsing forms of psychiatric illnesses. Despite considerable advances in their characterization, the heterogeneous nature of susceptibility factors and patient's symptoms could account for the lack of totally effective and remissive treatment. The neurobiological hypothesis of mood disorders etiology has evolved since the monoamine and neurotrophin theories and current evidence is pointing toward their integration in a broader polygenic epistatic model resulting in defective neuroplasticity of circuitries involved in emotion processing. Consequently, the unraveling of molecular underpinning pathways involved in neuronal plasticity, commonly altered among mood disorder syndromes and symptoms, should shed light on their etiology and provide new drug target. The transcription factor CREB has been critically involved in the long-lasting forms of neuronal plasticity and in the regulation of several mood disorders susceptibility genes. In addition, altered CREB activity has been associated with mood disorders pathophysiology and pharmacotherapy. Interestingly, the newly-identified protein CREB-regulated transcription coactivator 1 (CRTC1) was shown by previous studies in the laboratory to be a neuroactivity- dependent cAMP and calcium sensor, a potent activator of CREB-dependent transcription and involved in neuroplasticity mechanisms associated with long-term synaptic potentiation. Furthermore, the major mood disorder susceptibility gene Bdnf was suggested to be transcriptional regulated by CRTC1. Therefore, we aimed to investigate a role for CRTC1 in mood disorders by generating and characterizing a Crtcl deficient mouse model at the behavioral and molecular levels. Interestingly, their comprehensive characterization revealed a behavioral profile mirroring several major symptoms comorbid in mood disorders, including altered social interactions, aggressive behaviors, obesity, psychomotor retardation, increased emotional response to stress, decreased sexual drive and depression-like behaviors. To investigate the molecular mechanisms underlying these pathological behaviors and the implication of CRTC1 in the regulation of CREB-regulated genes in vivo, we also quantified transcript levels of several relevant CREB-regulated susceptibility genes in brain structures involved in the pathophysiology of mood disorders. Strikingly, we found the underexpression of primary components of the neurotrophin system: Bdnf and its cognate receptor TrkB, a marked decrease in the Nr4a family of transcription factors, implicated in neuroplasticity and associated with dopamine-related disorders, as well as in several other relevant CREB regulated genes. Moreover, neurochemical analysis revealed that Crtcl null mice presented alteration in prefrontal cortical monoamine turnover as well as in hippocampal and accumbal serotonin levels, similarly associated with mood disorders etiology and pharmacotherapy. Together, the present thesis supports the involvement of CRTC1 pathway hypofunction in the pathogenesis of mood disorders and specifically in pathological aggression, obesity and depression-related behavior comorbidities. Ultimately, CRTC1 may represent an interesting antidepressant, antiaggressive or mood stabilizer drug target candidate through the modulation of major CREB regulated susceptibility genes. Les troubles de l'humeur comptent parmi les maladies psychiatriques les plus prévalentes, psychosocialement débilitantes, chroniques et avec le plus grand risque de rechute. Malgré de considérable avancées dans leur caractérisation, la nature hétérogène des facteurs de susceptibilité et des symptômes présentés par les patients, semble justifier l'absence de traitement entraînant une rémission complète de la maladie. L'hypothèse de l'étiologie neurobiologique des troubles de l'humeur a évolué depuis la théorie des monoamines et des neurotrophines. Actuellement, elle tend à les englober dans un modèle polygénique épistatique induisant une déficience de la neuroplasticité des circuits impliqué dans la régulation des émotions. Par conséquent, il apparaît particulièrement relevant de caractériser des voies moléculaires impliquées dans la plasticité neuronale, communément altérées parmi les différents syndromes et symptômes des maladies de l'humeur, afin d'améliorer leur compréhension ainsi que de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Le facteur de transcription CREB a été de façon répétée et cohérente impliqué dans les mécanismes à long terme de la plasticité neuronale, ainsi que dans la régulation de plusieurs gènes de susceptibilité aux maladies de l'humeur. De plus, une altération dans l'activité de CREB a été impliqué dans leur étiologie et pharmacothérapie. De façon intéressante, des résultats préliminaires sur la protéine récemment découverte CREB-regulated transcription coactivator 1 (CRTC1) ont indiqué que son activation était dépendante de l'activité neuronale, qu'il était un senseur du calcium et de l'AMPc, ainsi qu'un coactivateur de CREB requis et puissant impliqué dans les mécanismes de plasticité neuronale associés à la potentialisation à long terme. En outre, des résultats ont suggéré que le gène majeur de susceptibilité Bdnf est régulé par CRTC1. Ainsi, notre objectif a été d'investiguer un rôle éventuel de CRTC1 dans les maladies de l'humeur en générant et caractérisant une lignée de souris déficiente pour Crtcl, tant au niveau comportemental que moléculaire. De façon intéressante, leur caractérisation détaillée a révélé un profil comportemental reflétant de nombreux aspects des maladies de l'humeur incluant une altération des interactions sociales, une agression pathologique, l'obésité, un retard psychomoteur, une réponse émotionnelle au stress accrue, une diminution de la motivation sexuelle, et des comportements reliés à la dépression. Afin d'investiguer les mécanismes moléculaires sous- jacents cette altération du comportement, ainsi que l'implication de CRTC1 dans l'expression des gènes régulés par CREB in vivo, nous avons quantifié les niveaux de transcrits de plusieurs gènes de susceptibilité régulés par CREB et impliqués dans la physiopathologie des maladies de l'humeur. Remarquablement, nous avons trouvé la sous-expression de composants primordiaux du système neurotrophique: Bdnf et son récepteur TrkB, une diminution majeure de la famille des facteurs de transcription Nr4a, impliqués dans la neuroplasticité et associés à des désordres liés à la dopamine, ainsi que de nombreux autres gènes relevants régulés par CREB. De plus, une analyse neurochimique a révélé que les souris déficientes pour Crtcî présentent une altération du turn-over des monoamines du cortex préfrontal ainsi que des niveaux hippocampaux et accumbaux de sérotonine, associés de façon similaire dans l'étiologie et la pharmacothérapie des maladies de l'humeur. Vue dans son ensemble, la présente thèse supporte l'implication d'une sous-régulation de la voie de CRTCI dans la pathogenèse des maladies de l'humeur ainsi que dans la comorbidité de l'agression pathologique, l'obésité et la dépression. En conclusion, CRTCI pourrait représenter une cible médicamenteuse intéressante aux propriétés antidépressante, antiagressive ou stabilisatrice de l'humeur au travers de la modulation de gènes de susceptibilité majeurs régulés par CREB.

Dose-dependent acute and sustained renal effects of the endothelin receptor antagonist avosentan in healthy subjects

Enjeu : L'incidence d'insuffisance rénale terminale augmente d'environ 5-6% par année dans nos régions. L'une des causes majeures d'insuffisance rénale est la néphropathie diabétique qui représente selon les pays entre 25 et 40% des néphropathies terminales. La progression de la néphropathie diabétique peut être ralentie de manière efficace par un bon contrôle du diabète et de l'hypertension artérielle et par le blocage du système rénine-angiotensine. Néanmoins, malgré l'application stricte de ces thérapies préventives, la néphropathie de bons nombres de patients diabétiques continue de progresser. Il est donc important de développer de nouvelles stratégies permettant de préserver la fonction rénale des patients diabétiques soit en améliorant le contrôle de la pression artérielle soit en diminuant la protéinurie. Contexte : Il existe un certain nombre d'évidences expérimentales que le blocage des récepteurs de l'endothéline pourrait avoir un effet positif sur le devenir de la néphropathie diabétique en diminuant de manière efficace la protéinurie même chez des animaux déjà traités efficacement avec un bloqueur du système rénine-angiotensine. Dans des études de phase 2 impliquant l'avosentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline actuellement en cours de développement pour le traitement de la néphropathie diabétique, on a pu démontrer que cet antagoniste, prescrit à des doses oscillant entre 5 et 50 mg par jour per os, diminue la protéinurie d'environ 20-40% chez des patients déjà traités avec un IEC ou un antagoniste de l'angiotensine. Toutefois, une grande étude de phase III conduite avec ce médicament chez des patients diabétiques a du être interrompue précocement en raison de l'apparition d'oedèmes et d'une surcharge hydrosodée conduisant dans certains cas à une décompensation cardiaque aiguë. La rétention hydrosodée est un effet secondaire connu des antagonistes de l'endothéline déjà sur le marché. Toutefois, pour l'avosentan, on ne savait pas si des doses plus faibles du médicament avaient aussi un effet négative sur la balance hydrosodée. En outre, les mécanismes rénaux responsables de la rétention hydrosodée sont encore mal connus chez l'homme. C'est pourquoi, nous avons organisé et réalisé cette étude de pharmacologie clinique chez le volontaire sain posant 2 questions : 1) des doses faibles d'avosentan produisent-elles aussi une rétention hydrosodée chez l'homme ? et 2) quels sont les mécanismes rénaux pouvant expliquer la rétention hydrosodée ? Cette thèse est donc une étude clinique de phase I testant chez 23 volontaires sains les effets rénaux de différentes doses d'avosentan ou d'un placebo pour établir la courbe dose-réponse des effets rénaux de ce médicament. L'idée était également de définir quelle dose est sure et bien tolérée pour être utilisée dans une nouvelle étude de phase II. L'avosentan a été administré par voie orale une fois par jour pendant 8 jours à des doses de 0.5, 1.5, 5 et 50 mg. Les effets rénaux hémodynamiques et tubulaires ont été étudiés chez chaque sujet lors de la première administration (jour 1) et après une semaine de traitement (jour 8). Le médicament a induit une prise de poids dose-dépendante déjà présente à 5 mg et maximale à 50 mg (+ 0.8 kg au jour 8). Nous n'avons pas mesuré d'impact de l'avosentan sur l'hémodynamique rénale ni sur les électrolytes plasmatiques. En revanche, nous avons constaté une diminution dose-dépendante de la fraction d'excrétion de sodium (jusqu'à -8.7% avec avosentan 50 mg). Cette diminution était en rapport avec une augmentation dose-dépendante de la réabsorption proximale de sodium. Nous avons également constaté une baisse de la pression artérielle aux doses élevées et une hémodilution marquée par une baisse de l'hématocrite suggérant une rétention hydrique à la plus haute dose. Nos résultats suggèrent donc que l'avosentan induit une rétention sodée rénale dose-dépendante expliquée avant tout par une rétention du sodium au niveau du tubule proximal. Cet effet n'est pas observé à des doses plus basses que 5 mg chez le volontaire sain, suggérant que ce médicament devrait être évalué pour son activité réno-protectrice à des doses inférieures ou égales à 5 mg par jour. La raison pour laquelle les hautes doses produisent plus de rétention sodée est peut être liée à une perte de sélectivité pour les sous-types (A et B) de récepteurs à l'endothéline lorsque l'on administre des doses plus élevées que 5 mg. Perspectives : Les résultats de ce travail de thèse ont donc permis de caractériser les propriétés rénales d'un nouvel antagoniste des récepteurs de l'endothéline chez l'homme. Ces résultats ont aussi permis de guider le développement futur de ce médicament vers des doses plus faibles avec l'espoir de garder les effets bénéfiques sur la protéinurie tout en améliorant le profil de tolérance du médicament par l'utilisation de doses plus faibles. ANGLAIS The endothelin receptor antagonist avosentan may cause fluid overload at doses of 25 and 50 mg, but the actual mechanisms of this effect are unclear. We conducted a placebo-controlled study in 23 healthy subjects to assess the renal effects of avosentan and the dose dependency of these effects. Oral avosentan was administered once daily for 8 days at doses of 0.5, 1.5, 5, and 50 mg. The drug induced a dose-dependent median increase in body weight, most pronounced at 50 mg (0.8 kg on day 8). Avosentan did not affect renal hemodynamics or plasma electrolytes. A dose-dependent median reduction in the fractional renal excretion of sodium was found (up to 8.7% at avosentan 50 mg); this reduction was paralleled by a dose-related increase in proximal sodium reabsorption. It is suggested that avosentan dose-dependently induces sodium retention by the kidney, mainly through proximal tubular effects. The potential clinical benefits of avosentan should therefore be investigated at doses of ≤ 5 mg.

Cape Verde - Programme d’Action National de Lutte Contre la Desertification

Depuis son indépendance en 1975, le Cap Vert est résolument engagé dans la lutte contre la désertification et les effets de la sécheresse. Plus de 32.000.000 arbres ont été plantés au cours des vingt dernières années pour protéger le sol de l'érosion et reconstituer un espace forestier pratiquement anéanti par cinq siècles d'occupation humaine. Des milliers de kilomètres de murettes et de banquettes, des milliers de digues de correction torrentielle et d'ouvrages hydrauliques ont été construits sur l'ensemble de l'archipel. Les aménagements anti-érosifs ont été mis en place sur plus de 43 % des terres occupées par les cultures pluviales, soit plus de 16.000 hectares. Cet immense effort déployé par les Capverdiens pour lutter contre la dégradation de leurs ressources naturelles et l'appauvrissement des populations qui en dépendent, tire ses motivations historiques des sécheresses désastreuses qui ont secoué le pays au fil des années, jusqu'à celle de 1947 - 49 qui a provoqué des milliers de morts. Ce Programme d'Action National (PAN) s'inscrit dans la continuité de ces efforts. Il est le fruit d'une réflexion conjointe de l'ensemble des acteurs concernés par le problème de la désertification. Il repose à la fois sur le bilan des actions menées jusqu'à ce jour par les différents intervenants, et sur une consultation massive, menée sur l'ensemble du pays, des populations touchées par la désertification et les effets de la sécheresse. Il ne prétend pas innover dans le domaine des techniques de lutte, ni remettre en question le rôle des différents acteurs engagés dans cette lutte. Il vise simplement à une meilleure coordination des efforts et à une plus large participation de la population. Conscientes des problèmes posés par l'interaction de l'homme et de l'environnement sur l'ensemble de la planète, les nations du monde se sont réunies à Rio de Janeiro au mois de juin 1992 lors de la Conférence Mondiale de L’Environnement. Cette conférence organisée par les Nations Unies visait à rapprocher les pays en voie de développement et les pays industrialisés pour garantir l'avenir de la planète terre. Trois conventions internationales fixant des accords de partenariat et des modalités concrètes de mise en oeuvre sont issues de cette rencontre. Il s'agit de: - La Convention sur la Diversité Biologique; - La Convention sur les Changements Climatiques; - Et enfin la Convention de Lutte Contre la Désertification dans les pays gravement touchés par la sécheresse et/ou la désertification, en particulier en Afrique, qui fut adoptée à Paris le 17 juin 1994, et ouverte à la signature en octobre de la même année. Parmi la centaine de signataires de la convention, la République du Cap-Vert fut le deuxième signataire au monde et le premier pays en Afrique. Depuis son indépendance en 1975, le Cap Vert est résolument engagé dans la lutte contre la désertification et les effets de la sécheresse. Plus de 32.000.000 arbres ont été plantés au cours des vingt dernières années pour protéger le sol de l'érosion et reconstituer un espace forestier pratiquement anéanti par cinq siècles d'occupation humaine. Des milliers de kilomètres de murettes et de banquettes, des milliers de digues de correction torrentielle et d'ouvrages hydrauliques ont été construits sur l'ensemble de l'archipel. Les aménagements anti-érosifs ont été mis en place sur plus de 43 % des terres occupées par les cultures pluviales, soit plus de 16.000 hectares. Cet immense effort déployé par les Capverdiens pour lutter contre la dégradation de leurs ressources naturelles et l'appauvrissement des populations qui en dépendent, tire ses motivations historiques des sécheresses désastreuses qui ont secoué le pays au fil des années, jusqu'à celle de 1947 - 49 qui a provoqué des milliers de morts. Ce Programme d'Action National (PAN) s'inscrit dans la continuité de ces efforts. Il est le fruit d'une réflexion conjointe de l'ensemble des acteurs concernés par le problème de la désertification. Il repose à la fois sur le bilan des actions menées jusqu'à ce jour par les différents intervenants, et sur une consultation massive, menée sur l'ensemble du pays, des populations touchées par la désertification et les effets de la sécheresse. Il ne prétend pas innover dans le domaine des techniques de lutte, ni remettre en question le rôle des différents acteurs engagés dans cette lutte. Il vise simplement à une meilleure coordination des efforts et à une plus large participation de la population. Conscientes des problèmes posés par l'interaction de l'homme et de l'environnement sur l'ensemble de la planète, les nations du monde se sont réunies à Rio de Janeiro au mois de juin 1992 lors de la Conférence Mondiale de L’Environnement. Cette conférence organisée par les Nations Unies visait à rapprocher les pays en voie de développement et les pays industrialisés pour garantir l'avenir de la planète terre. Trois conventions internationales fixant des accords de partenariat et des modalités concrètes de mise en oeuvre sont issues de cette rencontre. Il s'agit de: - La Convention sur la Diversité Biologique; - La Convention sur les Changements Climatiques; - Et enfin la Convention de Lutte Contre la Désertification dans les pays gravement touchés par la sécheresse et/ou la désertification, en particulier en Afrique, qui fut adoptée à Paris le 17 juin 1994, et ouverte à la signature en octobre de la même année. Parmi la centaine de signataires de la convention, la République du Cap-Vert fut le deuxième signataire au monde et le premier pays en Afrique. La Convention de Lutte Contre la Désertification (CCD) repose sur quatre grands principes: a) "Les décisions concernant la conception et l'exécution des programmes de lutte contre la désertification doivent être prises avec la participation des populations et des collectivités locales, et un environnement porteur doit être créé aux échelons supérieurs pour faciliter l'action aux niveaux national et local"; b) La nécessité "d'améliorer, dans un esprit de solidarité et de partenariat internationaux, la coopération et la coordination au niveau sous-régional, régional et international, et de concentrer les ressources financières, humaines, organisationnelles, et techniques là où elles sont nécessaires"; c) La nécessité "d'instituer une coopération entre les pouvoirs publics à tous les niveaux, les collectivités, les organisations non gouvernementales et les exploitants des terres pour mieux faire comprendre, dans les zones touchées, la nature et la valeur de la terre et des rares ressources en eau, et pour promouvoir une utilisation durable de ces ressources"; d) Enfin, "la prise en considération de la situation et des besoins particuliers des pays en voie de développement, tout spécialement les moins avancés d'entre eux". Afin de mettre en oeuvre les résolutions de la convention, il a été demandé à chaque pays signataire d'élaborer un Programme d'Action National, pour en faire l'élément central de sa stratégie en matière de LCD. Le Comité Inter-Etats de Lutte Contre la Sécheresse au Sahel (CILSS), qui regroupe neuf pays dont la République du Cap-Vert, a été désigné pour appuyer et pour coordonner au niveau sous-régional la mise en oeuvre de la convention. Au niveau national, le Secrétariat Exécutif pour l'Environnement (SEPA) a été désigné pour assurer la coordination de la mise en oeuvre du PAN. Dans cette tâche, le SEPA compte déjà avec l’appui du Programme des Nations Unies pour le Développement (PNUD/UNSO) et de la Coopération Française - chef de file des bailleurs de fonds pour la mise en oeuvre de la CCD au Cap-Vert. L’élaboration du PAN a été un processus relativement long qui a commencé par la réalisation du Premier Forum National en novembre 1995. Ce Forum a permis, entre autres, d’informer les différents partenaires sur la CCD. Par la suite, le Secrétariat Exécutif pour l’Environnement avec l’aide du projet “Appui à la Mise en Oeuvre de la CCD”, a réalisé des tournées d’information et de discussions dans toutes les 17 municipalités qui composent le Pays. Ces tournées ont permis de dialoguer et d’engager effectivement le processus de décentralisation dans l’élaboration du PAN. Il a été convenu que chaque commune doit élaborer un Programme Municipal de Lutte Contre la Désertification. Une formation en approche participative (Méthode accélérée de recherche participative) a été organisée à l’attention des représentants des communes. Cela a permis aux municipalités de réaliser un diagnostic participatif au niveau des communautés. Des Commissions Municipales pour l’Environnement ont été créées pour la mise en oeuvre de la CCD. Ces Commissions sont formées par les représentants des services publics, des ONG, des associations paysannes et des confessions religieuses. Chaque Municipalité a réalisé un diagnostic participatif et élaboré un rapport qui décrit la situation socio économique des différentes zones et les propositions des communautés pour lutter contre la désertification. Sur la base des diagnostics participatifs et avec l’appui du SEPA, les différentes municipalités ont élaboré leurs propres programmes. Ces programmes ont été validés au cours d’ateliers municipaux avec la participation de tous les partenaires concernés. Le PAN comporte 190 projets municipaux présentés sous forme de fiches de projets dans le volume annexe, auxquels s’ajoutent 5 projets nationaux. Ces derniers ont été définis, d’une part pour répondre à des problèmes et préoccupations manifestées au niveau municipal, mais dont les solutions ont un caractère national et d’autre part pour créer la complémentarité nécessaire avec les autres Programmes Nationaux. Parmi les objectifs majeurs que le Cap-Vert s'est fixé dans son 4ème Plan National de Développement, figurent des objectifs économiques comme la valorisation des ressources naturelles, et des objectifs sociaux, comme la lutte contre la pauvreté et le sous-emploi, la sécurité alimentaire, la protection de l'environnement, et la couverture des besoins essentiels de la population. Tous ces objectifs rentrent dans le champ d'action du PAN, qui contribue donc largement à l'objectif principal du 4ème Plan, à savoir l'intégration dynamique du Cap-Vert dans l'économie mondiale.

Cape Verde - Programme d’Action National de Lutte Contre la Desertification

Depuis son indépendance en 1975, le Cap Vert est résolument engagé dans la lutte contre la désertification et les effets de la sécheresse. Plus de 32.000.000 arbres ont été plantés au cours des vingt dernières années pour protéger le sol de l'érosion et reconstituer un espace forestier pratiquement anéanti par cinq siècles d'occupation humaine. Des milliers de kilomètres de murettes et de banquettes, des milliers de digues de correction torrentielle et d'ouvrages hydrauliques ont été construits sur l'ensemble de l'archipel. Les aménagements anti-érosifs ont été mis en place sur plus de 43 % des terres occupées par les cultures pluviales, soit plus de 16.000 hectares. Cet immense effort déployé par les Capverdiens pour lutter contre la dégradation de leurs ressources naturelles et l'appauvrissement des populations qui en dépendent, tire ses motivations historiques des sécheresses désastreuses qui ont secoué le pays au fil des années, jusqu'à celle de 1947 - 49 qui a provoqué des milliers de morts. Ce Programme d'Action National (PAN) s'inscrit dans la continuité de ces efforts. Il est le fruit d'une réflexion conjointe de l'ensemble des acteurs concernés par le problème de la désertification. Il repose à la fois sur le bilan des actions menées jusqu'à ce jour par les différents intervenants, et sur une consultation massive, menée sur l'ensemble du pays, des populations touchées par la désertification et les effets de la sécheresse. Il ne prétend pas innover dans le domaine des techniques de lutte, ni remettre en question le rôle des différents acteurs engagés dans cette lutte. Il vise simplement à une meilleure coordination des efforts et à une plus large participation de la population. Conscientes des problèmes posés par l'interaction de l'homme et de l'environnement sur l'ensemble de la planète, les nations du monde se sont réunies à Rio de Janeiro au mois de juin 1992 lors de la Conférence Mondiale de L’Environnement. Cette conférence organisée par les Nations Unies visait à rapprocher les pays en voie de développement et les pays industrialisés pour garantir l'avenir de la planète terre. Trois conventions internationales fixant des accords de partenariat et des modalités concrètes de mise en oeuvre sont issues de cette rencontre. Il s'agit de: - La Convention sur la Diversité Biologique; - La Convention sur les Changements Climatiques; - Et enfin la Convention de Lutte Contre la Désertification dans les pays gravement touchés par la sécheresse et/ou la désertification, en particulier en Afrique, qui fut adoptée à Paris le 17 juin 1994, et ouverte à la signature en octobre de la même année. Parmi la centaine de signataires de la convention, la République du Cap-Vert fut le deuxième signataire au monde et le premier pays en Afrique. La Convention de Lutte Contre la Désertification (CCD) repose sur quatre grands principes: a) "Les décisions concernant la conception et l'exécution des programmes de lutte contre la désertification doivent être prises avec la participation des populations et des collectivités et un environnement porteur doit être créé aux échelons supérieurs pour faciliter l'action aux niveaux national et local"; b) La nécessité "d'améliorer, dans un esprit de solidarité et de partenariat internationaux, la coopération et la coordination au niveau sous-régional, régional et international, et de concentrer les ressources financières, humaines, organisationnelles, et techniques là où elles sont nécessaires"; c) La nécessité "d'instituer une coopération entre les pouvoirs publics à tous les niveaux, les collectivités, les organisations non gouvernementales et les exploitants des terres pour mieux faire comprendre, dans les zones touchées, la nature et la valeur de la terre et des rares ressources en eau, et pour promouvoir une utilisation durable de ces ressources"; d) Enfin, "la prise en considération de la situation et des besoins particuliers des pays en voie de développement, tout spécialement les moins avancés d'entre eux". Afin de mettre en oeuvre les résolutions de la convention, il a été demandé à chaque pays signataire d'élaborer un Programme d'Action National, pour en faire l'élément central de sa stratégie en matière de LCD. Le Comité Inter-Etats de Lutte Contre la Sécheresse au Sahel (CILSS), qui regroupe neuf pays dont la République du Cap-Vert, a été désigné pour appuyer et pour coordonner au niveau sous-régional la mise en oeuvre de la convention. Au niveau national, le Secrétariat Exécutif pour l'Environnement (SEPA) a été désigné pour assurer la coordination de la mise en oeuvre du PAN. Dans cette tâche, le SEPA compte déjà avec l’appui du Programme des Nations Unies pour le Développement (PNUD/UNSO) et de la Coopération Française - chef de file des bailleurs de fonds pour la mise en oeuvre de la CCD au Cap-Vert. L’élaboration du PAN a été un processus relativement long qui a commencé par la réalisation du Premier Forum National en novembre 1995. Ce Forum a permis, entre autres, d’informer les différents partenaires sur la CCD. Par la suite, le Secrétariat Exécutif pour l’Environnement avec l’aide du projet “Appui à la Mise en Oeuvre de la CCD”, a réalisé des tournées d’information et de discussions dans toutes les 17 municipalités qui composent le Pays. Ces tournées ont permis de dialoguer et d’engager effectivement le processus de décentralisation dans l’élaboration du PAN. Il a été convenu que chaque commune doit élaborer un Programme Municipal de Lutte Contre la Désertification. Une formation en approche participative (Méthode accélérée de recherche participative) a été organisée à l’attention des représentants des communes. Cela a permis aux municipalités de réaliser un diagnostic participatif au niveau des communautés. Des Commissions Municipales pour l’Environnement ont été créées pour la mise en oeuvre de la CCD. Ces Commissions sont formées par les représentants des services publics, des ONG, des associations paysannes et des confessions religieuses. Chaque Municipalité a réalisé un diagnostic participatif et élaboré un rapport qui décrit la situation socio économique des différentes zones et les propositions des communautés pour lutter contre la désertification. Sur la base des diagnostics participatifs et avec l’appui du SEPA, les différentes municipalités ont élaboré leurs propres programmes. Ces programmes ont été validés au cours d’ateliers municipaux avec la participation de tous les partenaires concernés. Le PAN comporte 190 projets municipaux présentés sous forme de fiches de projets dans le volume annexe, auxquels s’ajoutent 5 projets nationaux. Ces derniers ont été définis, d’une part pour répondre à des problèmes et préoccupations manifestées au niveau municipal, mais dont les solutions ont un caractère national et d’autre part pour créer la complémentarité nécessaire avec les autres Programmes Nationaux. Parmi les objectifs majeurs que le Cap-Vert s'est fixé dans son 4ème Plan National de Développement, figurent des objectifs économiques comme la valorisation des ressources naturelles, et des objectifs sociaux, comme la lutte contre la pauvreté et le sous-emploi, la sécurité alimentaire, la protection de l'environnement, et la couverture des besoins essentiels de la population. Tous ces objectifs rentrent dans le champ d'action du PAN, qui contribue donc largement à l'objectif principal du 4ème Plan, à savoir l'intégration dynamique du Cap-Vert dans l'économie mondiale.

Programme d’Action National de Lutte Contre la Desertification

Depuis son indépendance en 1975, le Cap Vert est résolument engagé dans la lutte contre la désertification et les effets de la sécheresse. Plus de 32.000.000 arbres ont été plantés au cours des vingt dernières années pour protéger le sol de l'érosion et reconstituer un espace forestier pratiquement anéanti par cinq siècles d'occupation humaine. Des milliers de kilomètres de murettes et de banquettes, des milliers de digues de correction torrentielle et d'ouvrages hydrauliques ont été construits sur l'ensemble de l'archipel. Les aménagements anti-érosifs ont été mis en place sur plus de 43 % des terres occupées par les cultures pluviales, soit plus de 16.000 hectares. Cet immense effort déployé par les Capverdiens pour lutter contre la dégradation de leurs ressources naturelles et l'appauvrissement des populations qui en dépendent, tire ses motivations historiques des sécheresses désastreuses qui ont secoué le pays au fil des années, jusqu'à celle de 1947 - 49 qui a provoqué des milliers de morts. Ce Programme d'Action National (PAN) s'inscrit dans la continuité de ces efforts. Il est le fruit d'une réflexion conjointe de l'ensemble des acteurs concernés par le problème de la désertification. Il repose à la fois sur le bilan des actions menées jusqu'à ce jour par les différents intervenants, et sur une consultation massive, menée sur l'ensemble du pays, des populations touchées par la désertification et les effets de la sécheresse. Il ne prétend pas innover dans le domaine des techniques de lutte, ni remettre en question le rôle des différents acteurs engagés dans cette lutte. Il vise simplement à une meilleure coordination des efforts et à une plus large participation de la population. Conscientes des problèmes posés par l'interaction de l'homme et de l'environnement sur l'ensemble de la planète, les nations du monde se sont réunies à Rio de Janeiro au mois de juin 1992 lors de la Conférence Mondiale de L’Environnement. Cette conférence organisée par les Nations Unies visait à rapprocher les pays en voie de développement et les pays industrialisés pour garantir l'avenir de la planète terre. Trois conventions internationales fixant des accords de partenariat et des modalités concrètes de mise en oeuvre sont issues de cette rencontre. Il s'agit de: - La Convention sur la Diversité Biologique; - La Convention sur les Changements Climatiques; - Et enfin la Convention de Lutte Contre la Désertification dans les pays gravement touchés par la sécheresse et/ou la désertification, en particulier en Afrique, qui fut adoptée à Paris le 17 juin 1994, et ouverte à la signature en octobre de la même année. Parmi la centaine de signataires de la convention, la République du Cap-Vert fut le deuxième signataire au monde et le premier pays en Afrique. La Convention de Lutte Contre la Désertification (CCD) repose sur quatre grands principes: a) "Les décisions concernant la conception et l'exécution des programmes de lutte contre la désertification doivent être prises avec la participation des populations et des collectivités locales, et un environnement porteur doit être créé aux échelons supérieurs pour faciliter l'action aux niveaux national et local"; b) La nécessité "d'améliorer, dans un esprit de solidarité et de partenariat internationaux, la coopération et la coordination au niveau sous-régional, régional et international, et de concentrer les ressources financières, humaines, organisationnelles, et techniques là où elles sont nécessaires"; c) La nécessité "d'instituer une coopération entre les pouvoirs publics à tous les niveaux, les collectivités, les organisations non gouvernementales et les exploitants des terres pour mieux faire comprendre, dans les zones touchées, la nature et la valeur de la terre et des rares ressources en eau, et pour promouvoir une utilisation durable de ces ressources"; d) Enfin, "la prise en considération de la situation et des besoins particuliers des pays en voie de développement, tout spécialement les moins avancés d'entre eux". Afin de mettre en oeuvre les résolutions de la convention, il a été demandé à chaque pays signataire d'élaborer un Programme d'Action National, pour en faire l'élément central de sa stratégie en matière de LCD. Le Comité Inter-Etats de Lutte Contre la Sécheresse au Sahel (CILSS), qui regroupe neuf pays dont la République du Cap-Vert, a été désigné pour appuyer et pour coordonner au niveau sous-régional la mise en oeuvre de la convention. Au niveau national, le Secrétariat Exécutif pour l'Environnement (SEPA) a été désigné pour assurer la coordination de la mise en oeuvre du PAN. Dans cette tâche, le SEPA compte déjà avec l’appui du Programme des Nations Unies pour le Développement (PNUD/UNSO) et de la Coopération Française - chef de file des bailleurs de fonds pour la mise en oeuvre de la CCD au Cap-Vert. L’élaboration du PAN a été un processus relativement long qui a commencé par la réalisation du Premier Forum National en novembre 1995. Ce Forum a permis, entre autres, d’informer les différents partenaires sur la CCD. Par la suite, le Secrétariat Exécutif pour l’Environnement avec l’aide du projet “Appui à la Mise en Oeuvre de la CCD”, a réalisé des tournées d’information et de discussions dans toutes les 17 municipalités qui composent le Pays. Ces tournées ont permis de dialoguer et d’engager effectivement le processus de décentralisation dans l’élaboration du PAN. Il a été convenu que chaque commune doit élaborer un Programme Municipal de Lutte Contre la Désertification. Une formation en approche participative (Méthode accélérée de recherche participative) a été organisée à l’attention des représentants des communes. Cela a permis aux municipalités de réaliser un diagnostic participatif au niveau des communautés. Des Commissions Municipales pour l’Environnement ont été créées pour la mise en oeuvre de la CCD. Ces Commissions sont formées par les représentants des services publics, des ONG, des associations paysannes et des confessions religieuses. Chaque Municipalité a réalisé un diagnostic participatif et élaboré un rapport qui décrit la situation socio économique des différentes zones et les propositions des communautés pour lutter contre la désertification. Sur la base des diagnostics participatifs et avec l’appui du SEPA, les différentes municipalités ont élaboré leurs propres programmes. Ces programmes ont été validés au cours d’ateliers municipaux avec la participation de tous les partenaires concernés. Le PAN comporte 190 projets municipaux présentés sous forme de fiches de projets dans le volume annexe, auxquels s’ajoutent 5 projets nationaux. Ces derniers ont été définis, d’une part pour répondre à des problèmes et préoccupations manifestées au niveau municipal, mais dont les solutions ont un caractère national et d’autre part pour créer la complémentarité nécessaire avec les autres Programmes Nationaux. Parmi les objectifs majeurs que le Cap-Vert s'est fixé dans son 4ème Plan National de Développement, figurent des objectifs économiques comme la valorisation des ressources naturelles, et des objectifs sociaux, comme la lutte contre la pauvreté et le sous-emploi, la sécurité alimentaire, la protection de l'environnement, et la couverture des besoins essentiels de la population. Tous ces objectifs rentrent dans le champ d'action du PAN, qui contribue donc largement à l'objectif principal du 4ème Plan, à savoir l'intégration dynamique du Cap-Vert dans l'économie mondiale.

Evaluation de l'activité fonctionnelle des membres supérieurs chez des patients atteints de maladies neuromusculaires par mesures cinématiques (Physilog®)

Contexte :¦Les affections neuromusculaires sont des maladies rares, le plus souvent d'origine génétique et dont le degré de sévérité est variable. Certaines sont progressives et conduisent à une perte de l'indépendance motrice et à une insuffisance respiratoire, tandis que d'autres permettent une vie proche de la normale.¦Les progrès des connaissances en génétique moléculaire ont permis d'améliorer significativement la connaissance des mécanismes physiopathologiques de ces maladies et ont également ouverts la voie à de nouvelles possibilités thérapeutiques. Concernant les maladies les plus graves, le but premier de ces thérapies sera de tenter de préserver la marche indépendante le plus longtemps possible. Toutefois, les patients ayant déjà perdu la marche et qui dépendent de la fonction de leur membres supérieurs pour garder une certaine indépendance devront également pouvoir être inclus dans des essais thérapeutiques et bénéficier des traitements reconnus efficaces.¦De nouveaux moyens de mesure de la fonction motrice des membres supérieurs doivent être développés non seulement dans la perspective de ces éventuels essais thérapeutiques pour ces patients limités à la chaise roulante, mais également dans le but de pouvoir évaluer plus précisément l'histoire naturelle des maladies même après la perte de la marche indépendante.¦Objectifs:¦Evaluer la fonction motrice des membres supérieurs chez des patients myopathes ayant perdu la marche indépendante par mesure cinématique.¦Méthode :¦Mesure de l'activité des membres supérieurs et le profil de cette activité par mesure cinématique (Physilog) chez:¦-Vingt-cinq patients atteints d'une myopathie en chaise roulante.¦-Vingt-cinq sujets contrôle assis¦Ces mesures seront comparées aux scores obtenus à l'échelle de Mesure de Fonction Motrice (Bérard et al, 2005) et plus précisément à l'axe D3 de cette échelle qui évalue les fonctions distales.¦Les patients seront vus à deux reprises pour une période de deux fois deux heures pendant laquelle ils porteront le Physilog. Il leur sera demandé d'effectuer une série d'exercices afin d'évaluer la fonction motrice des membres supérieurs (manger un yaourt avec une cuillère, verser un verre d'eau et le boire, se toucher selon les possibilités la tête, le front, la bouche, le cou, jouer à la console Wii) Le score de Brooke sera également testé. Chaque exercice sera répété plusieurs fois afin de d'assurer de la qualité des résultats.¦Système portable Physilog :¦Physilog est un système de mesure ambulatoire. La version utilisée dans cette étude est composée de 2 capteurs miniatures et d'une unité numérique portable légère (~215 g), qui filtre, amplifie et sauvegarde les signaux fournis par les capteurs sur une carte mémoire (Physilog-BioAGM, CH).¦Afin de pouvoir enregistrer l'activité des deux membres supérieurs, deux appareils Physilog (4 capteurs) seront utilisés par patient. Deux capteurs seront fixés sur chaque membre supérieur. Les capteurs sont fixés sur la peau à l'aide d'une bande autocollante.¦Les capteurs mis au point par le LMAM (laboratoire de mesure et d'analyse du mouvement) mesurent la rotation angulaire et l'accélération au niveau des membres supérieurs. L'algorithme utilisé dans cette étude a été développé dans le laboratoire LMAM à l'EPFL et a fait l'objet d'une thèse.¦Résultats escomptés :¦Les résultats de l'étude pilote montrent que le Physilog permet de quantifier de manière fiable et reproductible la fonction des membres supérieurs durant des activités courantes de la vie quotidienne et pourrait donc devenir un moyen d'évaluation fiable des nouveaux traitements.

L’IMPACT DES CHANTIERS À HAUTE INTENSITÉ DE LA MAIN-D’OEUVRE SUR L’EMPOWERMENT DES FEMMES RURALES AU CAP VERT

Les Chantiers à haute intensité de la main d’oeuvre (Faimo) donnent la possibilité aux femmes des Villages d’Achada Costa et Levada l’opportunité de se rencontrer en dehors des espaces traditionnels (funérailles, messe, baptême etc.). Ces rencontres facilitent l’établissement des liens sociaux et d’amitié qui aboutissent à une certaine complicité et à la réalisation de projets communs. Le revenu et l’apprentissage d’un métier que les Faimo procurent aux femmes ouvrent à celles-ci la voie menant à un « empowerment » économique (synonyme d’autonomie financière et économique) et social en leur permettant un certain contrôle de ses ressources et l’accès à une forme de savoir professionnel. Nous sommes ainsi devant un cas de ‘ pouvoir de’ qui renvoie aux capacités intellectuelles (la connaissance objective, le savoir) et émotionnelles (savoir-être), mais aussi économiques (avoir) : avoir l'accès et le contrôle des moyens de production et des bénéfices » (Charlier : 2011). De telles acquisitions sont sources d’une plus grande estime de soi et confiance en soi qui mènent à l’action et donc d’un ‘pouvoir intérieur’ qui « renvoie à la [capacité individuelle d’analyser et d’influencer] sa vie et de proposer des changements » (Charlier : 2011). L’association du développement communautaire est l’espace où les femmes affirment leur pouvoir social et politique en s’appuyant sur une solidarité et complicité intelligentes. Grâce à la solidarité entre elles, les femmes contrôlent l’association locale et parviennent à « négocier » et à faire valoir leur vision des priorités pour leur village et ainsi influencer le processus de son développement. Nous sommes, dans ce contexte, face à un cas de ‘pouvoir avec’, (pouvoir social et politique, [qui] met en évidence la notion de solidarité, la capacité de s’organiser pour négocier et pour défendre un objectif commun) (Charlier 2011) même si la solidarité entre les femmes suscite une certaine méfiance et résistance des hommes.

Lats2, a novel regulator of Elongin BC ubiquitin ligase

Résumé : Le Large tumor suppressor, Lats2, est une protéine humaine homologue au suppresseur de tumeur Warts (Lats) de Drosophila melanogaster, qui réprime la prolifération des cellules en altérant leur cycle au niveau des transitions Gl/S et G2/M, et en induisant l'apoptose. Pourtant, la voie moléculaire par laquelle Lats2, une sériase-thréonine kinase, déclenche l'arrêt du cycle cellulaire, est toujours inconnue. Notre équipe a d'abord déterminé que Lats2 était un gène de réponse à la protéine p53 (Kostic et al., 2000). Par la suite, nous avons identifié des protéines interagissant avec Lats2, notamment les modules de reconnaissance du substrat des ligases Colline E3 (des protéines contenant Socs box ou F box) ainsi que deux Bous-unités du Signalosome CSN: CSN4 et CSNS. En outre, Lats2 est connue pour s'associer au Super-complexe composé de CSN et des ligases Colline E3 (Rongere, thesis, 2004; Rongere, unpublished results, 2005). Le travail présenté ici sur Lats2 a confirmé que cette protéine est une kinase associée à CSN. Nous avons caractérisé les interactions spécifiques de domaines de Lats2 avec hSocs3, hWsb 1 (des protéines Socs box) et hFBX-7 (une protéine F box), ainsi que les conséquences physiologiques des interactions avec hSocs3, hWsb1 et hSocs1. Des expériences de GST pull-down ont montré que les deux domaines, N-terminal et kinase, de Lats2 interagissent avec hSocs3, hWsb1 et hFBX-7, ce qui suggère aussi que l'ensemble de la protéine Lats2 est impliqué dans ces interactions. Une étude approfondie des interactions entre Lats2 et hSocs3 indique que le domaine kinase de Lats2 interagit avec la région de hSocs3 contenant un domaine SH2, situé en amont du domaine Socs box de hSocs3. Par ailleurs, Lats2 phosphoryle des régions spécifiques entre les domaines N-terminal et SH2 (Sl), et, entre les domaines SH2 et Socs box (S3) de la protéine hSocs3. Ces résultats révèlent que hSocs3 est un.nouveau substrat de Lats2. Des modifications de l'activité kinase ont aussi révélé que la protéine sauvage Lats2 (wt Lats2) était capable de phosphoryler hSocs3, alors qu'un mutant dead du domaine kinase Lats (poche ATP délétée, Lats2OATP) non. L'analyse des mutations a permis d'identifier deux résidus sériase situés aux positions 1441145 (S3), spécifiquement phosphorylés par wt Lats2. La phosphorylation des protéines représentant un signal de dégradation protéolytique, nous avons envisagé que Lats2 pouvait cibler hSocs3 pour une dégradation protéasomale. Lorsque wt Lats2 est surexprimée dans des cellules HEK293T et COS7, la demi-vie de hSocs3, un élément de la ligase Elongine BC-Colline É3 (ligase EBC), diminue significativement, effet que n'a pas la surexpression de Lats2OATP. De plus, la stabilité de hSocs3 dépend de la phosphorylation des résidus sériase aux positions 144/145 par wt Lats2. Bien que les sites de phosphorylation ne soient pas définis pour les deux autres modules de reconnaissance du substrat de la ligase EBC: hWsb 1 et hSocsl, leurs demi-vies diminuent également quand wt Lats2 est surexprimée. Pour les tests in vivo, nous avons synthétisé des esiRNA pour diminuer l'expression du gène endogène lats2, ce qui a entraîné une augmentation d'un facteur 2 de la demi-vie de hSocs3 et de hWsbl dans les cellules HEK293T. En conclusion, nos résultats suggérent que Lats2, une kinase associée au CSN, est un nouveau régulateur de la fonction des ligases EBC, agissant sur le renouvellement des protéines hSocs3, hSocs1 et hWsb1. Ainsi, Lats2 altère la spécificité et la capacité des ligases EBC, régulant par là même la stabilité de nombreuses protéines, ciblées par les ligases EBC pour une dégradation protéasomale. D'autres études devraient révéler si la modification observée de la fonction de la ligase EBC par Lats2, associée au Super-complexe, est également responsable du renouvellement des régulateurs du cycle cellulaire et des changements dans ce même cycle observés lors de la surexpression de Lats2. Summary : The Large tumor suppressor 2 (Lats2) is a human homologue of the Drosophila melanogaster tumor suppressor Warts (Cats) who negatively regulates cell proliferation by altering cell cycle Gl/S and G2/M transition and inducing apoptosis. However, the molecular pathway by which Lats2, a serine-threonine kinase, mediates cell cycle arrest is still unknown. Lats2 was initially identified to be a p53 response gene by our group (Kostic et al., 2000). Subsequently, our group identified interacting candidates of Lats2, including substrate recognition modules of Cullin-based E3 ligases (Socs box or F-box containing proteins) as well as two subunits of the Signalosome (CSN), CSN4 and CSNS. Additionally, Lats2 was shown to associate with a Super-complex, composed of CSN and Cullin-based E3 ligases (Rongere, thesis, 2004; Rongere, unpublished results, 2005) We hypothesized that Lats2 may perform its physiological function through interaction with CSN and Cullin-based E3 ligases. The present work on Lats2 has confirmed that Lats2 is a CSN associated kinase. We defined the domain specific interactions of Lats2 with hSocs3, hWsb1 (Sots box proteins) and hFBX-7 (F box protein), as well as the physiological consequences of interaction with hSocs3, hWsb1 and hSocs1. Both the N-terminal and the kinase domains of Lats2 interact with full-length hSocs3, hWsb1 and hFBX-7, determined in GST pull-down assays suggesting that full-length Lats2 protein is involved in interactions. Refinement of the Lats2 interaction with hSocs3 indicated that the kinase domain of Lats2 interacts with a region of hSocs3 containing a SH2 domain located upstream of the Socs box domain of the hSocs3. Moreover, Lats2 phosphorylated specific regions between the N-terminal and SH2 domain (S l) as well as between the SH2 domain and Socs box domain of hSocs3 (S3).These results indicate that hSocs3 is a novel Lats2 substrate. The kinase assay has also demonstrated that wt Lats2 was able to phosphorylate hSocs3, but not Lats2 kinase dead mutant (deleted ATP pocket, Lats20ATP). Mutational analysis identified two serine residues located at positions 144/145 (S3) to be specifically phosphorylated by wt Lats2. Phosphorylation of proteins has been shown to be a signal for proteolytic degradation of many characterized proteins. Thus we hypothesized that Lats2 could target hSocs3 for proteasomal degradation. When wt Lats2 was over-expressed in HEK293T cells and COST cells, the half-life of hSocs3, as a component of Elongin BC Cullin-based E3 ubiquitin ligase (EBC ligase), decreased significantly. In contrast, aver-expression of the Lats2OATP did not alter the half-life of hSocs3. Furthermore, the stability of hSocs3 depended on phosphorylation of serine residues at positions 144/145 by wt Lats2. Although the sites of phosphorylation were not defined for two other substrate recognition modules of EBC ligasehWsbl and hSocsl, their half-lives also decreased when wt Lats2 was over-expressed. To test in vivo, we synthesized esiRNA to knock-down endogenous Lats2 and subsequently we measured the half-lives of hSocs3 and hVVsb l . Here we demonstrated that the half-lives of hSocs3 and hWsbl were increased by the factor of two in Lats2-depleted HEK293T cells. In conclusion, our findings suggest that Lats2, a CSN associated kinase, is a novel regulator of EBC ligase function by regulating the turn-over of hSocs3, hSocs1 and hWsb1. Thus, Lats2 alters the specificity and capacity of EBC ligases regulating thereby the stability of numerous proteins which are targeted by EBC ligases for proteasomal degradation. Further studies should reveal whether the observed modulation of EBC ligase function by Lats2 associated with a Super-complex is also responsible for the turn-over of cell cycle regulators and the observed alteration in cell cycle by Lats2 over-expression.