Synthesis and biological activities of potent peptidomimetics selective for somatostatin receptor subtype 2

A series of nonpeptide somatostatin agonists which bind selectively and with high affinity to somatostatin receptor subtype 2 (sst2) have been synthesized. One of these compounds, L-054,522, binds to human sst2 with an apparent dissociation constant of 0.01 nM and at least 3,000-fold selectivity when evaluated against the other somatostatin receptors. L-054,522 is a full agonist based on its inhibition of forskolin-stimulated adenylate cyclase activity in Chinese hamster ovary-K1 cells stably expressing sst2. L-054,522 has a potent inhibitory effect on growth hormone release from rat primary pituitary cells and glucagon release from isolated mouse pancreatic islets. Intravenous infusion of L-054,522 to rats at 50 μg/kg per hr causes a rapid and sustained reduction in growth hormone to basal levels. The high potency and selectivity of L-054,522 for sst2 will make it a useful tool to further characterize the physiological functions of this receptor subtype.

Twenty-first aminoacyl-tRNA synthetase–suppressor tRNA pairs for possible use in site-specific incorporation of amino acid analogues into proteins in eukaryotes and in eubacteria

Two critical requirements for developing methods for the site-specific incorporation of amino acid analogues into proteins in vivo are (i) a suppressor tRNA that is not aminoacylated by any of the endogenous aminoacyl-tRNA synthetases (aaRSs) and (ii) an aminoacyl-tRNA synthetase that aminoacylates the suppressor tRNA but no other tRNA in the cell. Here we describe two such aaRS–suppressor tRNA pairs, one for use in the yeast Saccharomyces cerevisiae and another for use in Escherichia coli. The “21st synthetase–tRNA pairs” include E. coli glutaminyl-tRNA synthetase (GlnRS) along with an amber suppressor derived from human initiator tRNA, for use in yeast, and mutants of the yeast tyrosyl-tRNA synthetase (TyrRS) along with an amber suppressor derived from E. coli initiator tRNA, for use in E. coli. The suppressor tRNAs are aminoacylated in vivo only in the presence of the heterologous aaRSs, and the aminoacylated tRNAs function efficiently in suppression of amber codons. Plasmids carrying the E. coli GlnRS gene can be stably maintained in yeast. However, plasmids carrying the yeast TyrRS gene could not be stably maintained in E. coli. This lack of stability is most likely due to the fact that the wild-type yeast TyrRS misaminoacylates the E. coli proline tRNA. By using error-prone PCR, we have isolated and characterized three mutants of yeast TyrRS, which can be stably expressed in E. coli. These mutants still aminoacylate the suppressor tRNA essentially quantitatively in vivo but show increased discrimination in vitro for the suppressor tRNA over the E. coli proline tRNA by factors of 2.2- to 6.8-fold.

A tumor-selective somatostatin analog (TT-232) with strong in vitro and in vivo antitumor activity.

We report a series of new in vitro and in vivo data proving the selective antitumor activity of our somatostatin structural derivative, TT-232. In vitro, it inhibited the proliferation of 20 different human tumor cell lines in the range of 50-95% and induced a very strong apoptosis. In vivo TT-232 was effective on transplanted animal tumors (Colon 26, B16 melanoma, and S180 sarcoma) and on human tumor xenografts. Treatment of MDA-MB-231 human breast cancer xenografted in mice with low submaximal doses of TT-232 [0.25 and 0.5 mg/kg of body weight (b.w.)] caused an average 80% decrease in the tumor volume resulting in 30% tumor-free animals surviving for longer than 200 days. Treatment of prostate tumor (PC-3) xenografted animals with 20 mg/kg of b.w. of TT-232 for 3 weeks resulted in 60% decrease in tumor volume and 100% survival even after 60 days, while 80% of nontreated animals perished. We have demonstrated that TT-232 did not bind to the membrane preparation of rat pituitary and cortex and had no antisecretory activity. TT-232 was not toxic at a dose of 120 mg/kg of b.w. in mice. Long-term incubation (24 h) of tumor cells with TT-232 caused significant inhibition of tyrosine kinases in good correlation with the apoptosis-inducing effect. The level of p53 or KU86 did not change following TT-232 treatment, suggesting a p53-independent apoptotic effect. Preincubation of human breast cancer cells (MDA-MB-453) with TT-232 for 2 h decreased the growth factor receptor autophosphorylation. All of these data suggest that TT-232 is a promising and selective antitumor agent.

Occurrence of two somatostatin variants in the frog brain: characterization of the cDNAs, distribution of the mRNAs, and receptor-binding affinities of the peptides.

In tetrapods, only one gene encoding a somatostatin precursor has been identified so far. The present study reports the characterization of the cDNA clones that encode two distinct somatostatin precursors in the brain of the frog Rana ridibunda. The cDNAs were isolated by using degenerate oligonucleotides based on the sequence of the central region of somatostatin to screen a frog brain cDNA library. One of the cDNAs encodes a 115-amino acid protein (prepro-somatostatin-14; PSS1) that exhibits a high degree of structural similarity with the mammalian somatostatin precursor. The other cDNA encodes a 103-amino acid protein (prepro-[Pro2, Met13]somatostatin-14; PSS2) that contains the sequence of the somatostatin analog (peptide SS2) at its C terminus, but does not exhibit appreciable sequence similarity with PSS1 in the remaining region. In situ hybridization studies indicate differential expression of the PSS1 and PSS2 genes in the septum, the lateral part of the pallium, the amygdaloid complex, the posterior nuclei of the thalamus, the ventral hypothalamic nucleus, the torus semicircularis and the optic tectum. The somatostatin variant SS2 was significantly more potent (4-6 fold) than somatostatin itself in displacing [125I-Tyr0, D-Trp8] somatostatin-14 from its specific binding sites. The present study indicates that the two somatostatin variants could exert different functions in the frog brain and pituitary. These data also suggest that distinct genes encoding somatostatin variants may be expressed in the brain of other tetrapods.

Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Études de philologie comparée sur l'argot et sur les idiomes analogues parlés en Europe et en Asie

"Développement d'un mémoire couronné par l'Institut de France."

Oeuvres complettes d'Isocrate : auxquelles on a joint quelques discours analogues à ceux de cet orateur tirés de Platon, de Lysias, de Thucydide, de Xénophon, de Démosthène, d'Antiphon, de Gorgias, d'Antisthène & d'Alcidamas /

Mode of access: Internet.

L'hypnotisme et les et́ats analogues au point de vue med́ico-leǵal, les et́ats hypnotiques et les et́ats analogues les suggestions criminelles cabinets de somnambules et societ́eś de magnet́isme et de spiritisme l'hypnotisme devant la loi /

Mode of access: Internet.

Histoire universelle traitée relativement aux arts de peindre et de sculpter ou tableaux de l'histoire enrichis de connaissances analogues à ces talens.

An outline of the main events and characters of biblical history, with suggestions for their artistic treatment by the painter and the sculptor.

Le tyran peu délicat, ou, L'enfant de cinq ans muet et courageux, mélodrama burlesque, en trois actes, en prose et à grand spectacle, orné de décors et costumes analogues, ballets, combats, siéges. Microform

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Animal analogues /

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Popular antiquities of Great Britain. Faiths and folklore; a dictionary of national beliefs, superstitions and popular customs, past and current, with their classical and foreign analogues described and illustrated.

Mode of access: Internet.

Analogues of Chaucer's Canterbury pilgrimage (April 1386) and his putting-up joust-scaffolds, etc., in West-Smithfield (May 1390) being the expenses of the Aragonese ambassadors for 58 days in England, 21 July to 16 Sept. 1415, including their 4-days' journey from London to Canterbury and back, 31 July-3 Aug. 1415, and the cost of erecting scaffolds, etc., in West-Smithfield for the joust between Don Philip Boyl, knight, of Aragon, and John Asteley, esq., on Jan. 30, 1442, with Henry VI.'s allowances of materials for the said joust.

Mode of access: Internet.

Slang and its analogues past and present. A dictionary ... with synonyms in English, French ... etc. Compiled by J.S. Farmer [and W.E. Henley]

Vol. 4-7, no. 261 of a limited edition.