Étude de la persistance et du polymorphisme génétique des papillomavirus humains de type 31, 33 et 35

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle du polymorphisme du papillomavirus humain de type 33 (VPH-33) dans le cancer du col de l'utérus

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude de la persistance et du polymorphisme génétique des papillomavirus humains de type 31, 33 et 35

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle du polymorphisme du papillomavirus humain de type 33 (VPH-33) dans le cancer du col de l'utérus

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Human Papillomavirus (HPV): Making the case for “Immunisation for All”

Human Papillomavirus (HPV) contributes to the most common sexually transmitted infections, with repeated and persistent infection with particular types causing disease in both men and women. Infection with low-risk HPV types can lead to genital warts and benign lesions of the oral cavity, while high-risk types can cause various HPV-related malignancies. The incidence of head and neck cancer has been rising in the past number of decades mostly due to oropharyngeal cancer linked to HPV infection. HPV vaccination has been shown to be effective for cervical and other anogenital HPV-related cancers, and there is significant potential for HPV vaccination to prevent oropharyngeal cancers, given that the HPV types implicated in this disease can be protected against by the HPV vaccine. Few countries have implemented a universal HPV vaccination programme for males and females, with many countries arguing that female only vaccination programmes protect males via herd immunity, and that men-who-have-sex-with-men will be protected via targeted vaccination programmes. We argue these may be limited in their effectiveness. We propose that the most effective, practical, ethical and potentially cost effective solution is universal HPV vaccination that might lead to control of HPV-related diseases in men and women alike.

Knowledge and acceptance of Human Papillomavirus (HPV) and HPV vaccination in adolescent boys worldwide: a systematic review

Aim

To determine HPV and HPV vaccine awareness, knowledge and acceptance in male adolescents worldwide.

Methods

A mixed methods systematic review was conducted. In accordance with PRISMA guidelines, relevant literature was identified through an electronic database search using specified keywords from inception to September 2015. Non-interventional studies presented in English that assessed HPV knowledge and provided data on male adolescents were included. If available, data on HPV and HPV vaccine perceptions, attitudes and/or HPV vaccine acceptance were also extracted. All studies were critically appraised to provide an indication of methodological quality. Results were compiled using a convergent synthesis.

Results

22 papers were included. The majority of studies were cross-sectional and conducted in the US and Europe. Across continents, regardless of a country’s HPV vaccination programme status, boys’ knowledge of HPV and/or HPV vaccination was generally low to moderate and significantly lower than female knowledge or awareness. There was a disagreement in the association of knowledge and vaccine acceptance, with higher knowledge not always being predictive of acceptance.

Conclusions

Comparison and synthesis of research concerning HPV knowledge and attitudes was made difficult due to the lack of universal definition of vaccine acceptance, and no universally accepted tool for its measurement or for the measurement of HPV knowledge. It is imperative that future research utilises consistent measures of HPV knowledge and attitudes to facilitate interpretation and comparison across studies internationally. Prospective longitudinal studies would be more informative providing data on factors that influenced the move from vaccine intention to uptake.

Implications de l’hétérogénéité comportementale et biologique pour la vaccination contre les virus du papillome humain au niveau de la population : modélisation mathématique, revue systématique et méta-analyse

Objectifs : Dans plusieurs pays la couverture vaccinale contre les virus du papillome humain (VPH) est associée aux déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage du cancer du col utérin. Ces vaccins protègent uniquement contre certains types de VPH, donc leur impact futur sur les VPH nonvaccinaux demeure incertain. L’hétérogénéité comportementale entre individus et biologique entre types de VPH affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination contre les VPH. Les objectifs spécifiques de cette thèse étaient 1) de modéliser comment une couverture vaccinale inégale entre filles préadolescentes qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage du cancer du col affectera l’efficacité populationnelle de la vaccination, 2) faire une synthèse et comparer les estimés d’efficacité croisée des vaccins contre les VPH dans des populations ADN-négatives aux VPH et 3) d’identifier, avec la modélisation, les devis d’étude épidémiologique qui réduisent les biais dans l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH. Méthode : Nous avons utilisé des modèles de transmission dynamique et une revue systématique de la littérature pour répondre aux objectifs. 1) Nous avons modélisé une couverture vaccinale inégale entre filles qui différeront selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage, et examiné les changements postvaccination dans l’inégalité dans la prévalence des VPH et l’incidence des carcinomes malpighien (SCC) du col de l’utérus entre femmes ayant différents comportements. 2) Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse des efficacités croisées des vaccins contre les VPH estimées dans des populations ADNnégatives aux VPH. 3) Nous avons développé des modèles de transmission dynamique et d’interaction de deux types de VPH pour simuler les études épidémiologiques d’interactions entre les VPH. Résultats : Pour l’objectif 1), notre modèle de transmission prédit que l’efficacité populationnelle du vaccin dépendra de la distribution du vaccin dans la population. Après la vaccination, les inégalités absolues dans l’incidence de l’infection et des SCC entre groupes de femmes qui diffèrent selon leur activité sexuelle et leur participation au dépistage devraient diminuer. Inversement, les inégalités relatives pourraient augmenter si les femmes plus sexuellement actives et celles qui ne se font jamais dépister ont une couverture vaccinale moins élevée que les autres. Le taux d’incidence des SCC demeurera élevé chez les femmes qui ne sont jamais dépistées après la vaccination. L’efficacité croisée vaccinale et les interactions biologiques entre VPH ne sont pas encore assez bien caractérisées pour pouvoir prédire l’impact du vaccin sur les types de VPH nonvaccinaux. Pour l’objectif 2), notre méta-analyse des essais cliniques des vaccins suggère que le vaccin bivalent a une efficacité croisée significativement plus élevée que le quadrivalent contre les infections persistantes et lésions précancéreuses avec les VPH-31, 33 et 45. Les essais cliniques plus longs estiment une efficacité croisée plus faible. La modélisation des études épidémiologiques d’interactions pour l’objectif 3) montre que l’estimation des interactions biologiques entre types de VPH dans les études épidémiologiques est systématiquement biaisée par la corrélation entre le temps à risque d’infection avec un type de VPH et le temps à risque d’infection avec d’autres types de VPH. L’ajustement pour des marqueurs d’activité sexuelle ne réussit pas à contrôler ce biais. Une mesure valide des interactions biologiques entre types de VPH peut être obtenue uniquement avec des études épidémiologiques prospectives qui restreignent les analyses à des individus susceptibles ayant des partenaires sexuels infectés. Conclusion : L’hétérogénéité comportementale entre individus et l’hétérogénéité biologique entre VPH affecteront l’efficacité populationnelle du vaccin contre les VPH. Dans les contextes où les déterminants sociaux des comportements sexuels et la participation au dépistage sont aussi associés à la couverture vaccinale chez les préadolescentes, l’inégalité relative dans l’incidence des SCC risque d’augmenter. Ces comportements demeureront des facteurs de risque importants du cancer du col à l’avenir. L’effet à long terme du vaccin sur les types de VPH non-vaccinaux demeure incertain. Quoique nos résultats suggèrent que les vaccins offrent une efficacité croisée contre certains types de VPH, celle-ci pourrait diminuer après quelques années. Des interactions compétitives entre VPH pourraient exister malgré les associations observées entre les incidences des infections VPH, donc une augmentation post-vaccination de la prévalence des VPH non-vaccinaux demeure possible. Des devis d’analyse plus complexes sont nécessaires pour mesurer de façon valide les interactions biologiques entre les VPH dans les études épidémiologiques.

Impact populationnel de la vaccination contre les virus du papillome humain : revue systématique et synthèse des prédictions de 16 modèles mathématiques dynamiques

Introduction: En 2015, 65 pays avaient des programmes de vaccination contre les VPH. La modélisation mathématique a joué un rôle crucial dans leur implantation. Objectifs: Nous avons réalisé une revue systématique et analysé les prédictions de modèles mathématiques de l’efficacité populationnelle de la vaccination sur la prévalence des VPH-16/18/6/11 chez les femmes et les hommes, afin d’évaluer la robustesse/variabilité des prédictions concernant l’immunité de groupe, le bénéfice ajouté par la vaccination des garçons et l’élimination potentielle des VPH-16/18/6/11. Méthodes: Nous avons cherché dans Medline/Embase afin d’identifier les modèles dynamiques simulant l’impact populationnel de la vaccination sur les infections par les VPH-16/18/6/11 chez les femmes et les hommes. Les équipes participantes ont réalisé des prédictions pour 19 simulations standardisées. Nous avons calculé la réduction relative de la prévalence (RRprev) 70 ans après l’introduction de la vaccination. Les résultats présentés correspondent à la médiane(10ème;90èmeperccentiles) des prédictions. Les cibles de la vaccination étaient les filles seulement ou les filles & garçons. Résultats: 16/19 équipes éligibles ont transmis leurs prédictions. Lorsque 40% des filles sont vaccinées, la RRprev du VPH-16 est 53%(46%;68%) chez les femmes et 36%(28%;61%) chez les hommes. Lorsque 80% des filles sont vaccinées, la RRprev est 93%(90%;100%) chez les femmes et 83%(75%;100%) chez les hommes. Vacciner aussi les garçons augmente la RRprev de 18%(13%;32%) chez les femmes et 35%(27%;39%) chez les hommes à 40% de couverture, et 7%(0%;10%) et 16%(1%;25%) à 80% de couverture. Les RRprev étaient plus élevées pour les VPH-18/6/11 (vs. VPH-16). Si 80% des filles & garçons sont vaccinés, les VPH-16/18/6/11 pourraient être éliminés. Interprétation: Même si les modèles diffèrent entre eux, les prédictions s’accordent sur: 1)immunité de groupe élevée même à basse couverture, 2)RRprev supérieures pour les VPH-18/6/11 (vs. VPH-16), 3)augmenter la couverture chez les filles a un meilleur impact qu’ajouter les garçons, 4)vacciner 80% des filles & garçons pourraient éliminer les VPH-16/18/6/11.

Meningococcal ACWY Vaccines -- MenACWY and MPSV4 : What You Need to Know

This paper describes meningococcal disease and the vaccines used to treat it. Topics include: Why get vaccinated?, Meningococcal ACWY vaccines, some people should not get this vaccine, risks of a vaccine reaction, the National Vaccine Injury Compensation Program and how to learn more.

HPV (Human Papillomavirus) Vaccine -- Gardasil®-9: What You Need to Know

This document describes the HPV vaccine. These topics are addressed: why get vaccinated?, HPV vaccine, risks of a vaccine reaction, some people should not get this vaccine, and the National Vaccine Injury Compensation Program.

Impfung gegen humane Papillomaviren (HPV) zur Prävention HPV 16/18 induzierter Zervixkarzinome und derer Vorstufen

Einleitung: Notwendige Voraussetzung für die Entstehung von Zervixkarzinomen ist eine persistierende Infektion mit humanen Papillomaviren (HPV). Die HPV-Typen 16 und 18 verursachen mit etwa 70% den überwiegenden Teil der Zervixkarzinome. Seit 2006/2007 stehen zwei Impfstoffe gegen HPV 16 und 18 zur Verfügung. Fragestellung: Wie effektiv ist die HPV-Impfung hinsichtlich der Reduktion von Zervixkarzinomen bzw. ihren Vorstufen (CIN)? Stellt die HPV-Impfung eine kosteneffektive Ergänzung zur derzeitigen Screeningpraxis dar? Gibt es Unterschiede bezüglich der Kosten-Effektivität zwischen den beiden verfügbaren Impfstoffen? Sollte aus gesundheitsökonomischer Perspektive eine Empfehlung für den Einsatz der HPV-Impfung gegeben werden? Falls ja, welche Empfehlungen bezüglich der Ausgestaltung einer Impfstrategie lassen sich ableiten? Welche ethischen, sozialen und juristischen Implikationen sind zu berücksichtigen? Methoden: Basierend auf einer systematischen Literaturrecherche werden randomisierte kontrollierte Studien zur Wirksamkeit der HPV-Impfungen für die Prävention von Zervixkarzinomen bzw. deren Vorstufen, den zervikalen intraepithelialen Neoplasien, identifiziert. Gesundheitsökonomische Modellierungen werden zur Beantwortung der ökonomischen Fragestellungen herangezogen. Die Beurteilung der Qualität der medizinischen und ökonomischen Studien erfolgt mittels anerkannter Standards zur systematischen Bewertung wissenschaftlicher Studien Ergebnisse: Bei zu Studienbeginn HPV 16/18 negativen Frauen, die alle Impfdosen erhalten haben, liegt die Wirksamkeit der Impfungen gegen HPV 16/18-induzierten CIN 2 oder höher bei 98% bis 100%. Nebenwirkungen der Impfung sind vor allem mit der Injektion assoziierte Beschwerden (Rötungen, Schwellungen, Schmerzen). Es gibt keine signifikanten Unterschiede für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zwischen Impf- und Placebogruppe. Die Ergebnisse der Basisfallanalysen der gesundheitsökonomischen Modellierungen reichen bei ausschließlicher Berücksichtigung direkter Kostenkomponenten von ca. 3.000 Euro bis ca. 40.000 Euro pro QALY (QALY = Qualitätskorrigiertes Lebensjahr), bzw. von ca. 9.000 Euro bis ca. 65.000 Euro pro LYG (LYG = Gewonnenes Lebensjahr). Diskussion: Nach den Ergebnissen der eingeschlossenen Studien sind die verfügbaren HPV-Impfstoffe wirksam zur Prävention gegen durch HPV 16/18 verursachte prämaligne Läsionen der Zervix. Unklar ist derzeit noch die Dauer des Impfschutzes. Hinsichtlich der Nebenwirkungen ist die Impfung als sicher einzustufen. Allerdings ist die Fallzahl der Studien nicht ausreichend groß, um das Auftreten sehr seltener Nebenwirkungen zuverlässig zu bestimmen. Inwieweit die HPV-Impfung zur Reduktion der Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms in Deutschland führen wird, hängt nicht allein von der klinischen Wirksamkeit der Impfstoffe ab, sondern wird von einer Reihe weiterer Faktoren wie der Impfquote oder den Auswirkungen der Impfungen auf die Teilnahmerate an den bestehenden Screeningprogrammen determiniert. Infolge der Heterogenität der methodischen Rahmenbedingungen und Inputparameter variieren die Ergebnisse der gesundheitsökonomischen Modellierungen erheblich. Fast alle Modellanalysen lassen jedoch den Schluss zu, dass die Einführung einer Impfung mit lebenslanger Schutzdauer bei Fortführung der derzeitigen Screeningpraxis als kosteneffektiv zu bewerten ist. Eine Gegenüberstellung der beiden verschiedenen Impfstoffe ergab, dass die Modellierung der tetravalenten Impfung bei der Berücksichtigung von QALY als Ergebnisparameter in der Regel mit einem niedrigeren (besseren) Kosten-Effektivitäts-Verhältnis einhergeht als die Modellierung der bivalenten Impfung, da auch Genitalwarzen berücksichtigt werden. In Sensitivitätsanalysen stellten sich sowohl die Schutzdauer der Impfung als auch die Höhe der Diskontierungsrate als wesentliche Einflussparameter der Kosten-Effektivität heraus. Schlussfolgerung: Die Einführung der HPV-Impfung kann zu einem verringerten Auftreten von Zervixkarzinomen bei geimpften Frauen führen. Jedoch sollten die Impfprogramme von weiteren Evaluationen begleitet werden, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit beurteilen sowie die Umsetzung der Impfprogramme optimieren zu können. Von zentraler Bedeutung sind hohe Teilnahmeraten sowohl an den Impfprogrammen als auch - auch bei geimpften Frauen - an den Früherkennungsuntersuchungen. Da die Kosten-Effektivität entscheidend von der Schutzdauer, die bislang ungewiss ist, beeinflusst wird, ist eine abschließende Beurteilung der Kosten-Effektivität der HPV-Impfung nicht möglich. Eine langfristige Schutzdauer ist eine bedeutende Vorraussetzung für die Kosten-Effektivität der Impfung. Der Abschluss einer Risk-Sharing-Vereinbarung zwischen Kostenträgern und Herstellerfirmen stellt eine Option dar, um die Auswirkungen der Unsicherheit der Schutzdauer auf die Kosten-Effektivität zu begrenzen.

Towards the Knowledge-based Design of Universal Influenza Epitope Ensemble Vaccines

Motivation: Influenza A viral heterogeneity remains a significant threat due to unpredictable antigenic drift in seasonal influenza and antigenic shifts caused by the emergence of novel subtypes. Annual review of multivalent influenza vaccines targets strains of influenza A and B likely to be predominant in future influenza seasons. This does not induce broad, cross protective immunity against emergent subtypes. Better strategies are needed to prevent future pandemics. Cross-protection can be achieved by activating CD8+ and CD4+ T cells against highly-conserved regions of the influenza genome. We combine available experimental data with informatics-based immunological predictions to help design vaccines potentially able to induce cross-protective T-cells against multiple influenza subtypes. Results: To exemplify our approach we designed two epitope ensemble vaccines comprising highlyconserved and experimentally-verified immunogenic influenza A epitopes as putative non-seasonal influenza vaccines; one specifically targets the US population and the other is a universal vaccine. The USA-specific vaccine comprised 6 CD8+ T cell epitopes (GILGFVFTL, FMYSDFHFI, GMDPRMCSL, SVKEKDMTK, FYIQMCTEL, DTVNRTHQY) and 3 CD4+ epitopes (KGILGFVFTLTVPSE, EYIMKGVYINTALLN, ILGFVFTLTVPSERG). The universal vaccine comprised 8 CD8+ epitopes: (FMYSDFHFI, GILGFVFTL, ILRGSVAHK, FYIQMCTEL, ILKGKFQTA, YYLEKANKI, VSDGGPNLY, YSHGTGTGY) and the same 3 CD4+ epitopes. Our USA-specific vaccine has a population protection coverage (portion of the population potentially responsive to one or more component epitopes of the vaccine, PPC) of over 96% and 95% coverage of observed influenza subtypes. The universal vaccine has a PPC value of over 97% and 88% coverage of observed subtypes.

New insights on the development of fungal vaccines: from immunity to recent challenges

Fungal infections are emerging as a major problem in part due to high mortality associated with systemic infections, especially in the case of immunocompromised patients. With the development of new treatments for diseases such as cancer and the acquired immune deficiency syndrome pandemic, the number of immunosuppressed patients has increased and, as a consequence, also the number of invasive fungal infections has increased. Several studies have proposed new strategies for the development of effective fungal vaccines. In addition, better understanding of how the immune system works against fungal pathogens has improved the further development of these new vaccination strategies. As a result, some fungal vaccines have advanced through clinical trials. However, there are still many challenges that prevent the clinical development of fungal vaccines that can efficiently immunise subjects at risk of developing invasive fungal infections. In this review, we will discuss these new vaccination strategies and the challenges that they present. In the future with proper investments, fungal vaccines may soon become a reality.

Association of human papillomavirus and Chlamydia trachomatis with intraepithelial alterations in cervix samples

The influence of different infectious agents and their association with human papillomavirus (HPV) in cervical carcinogenesis have not been completely elucidated. This study describes the association between cytological changes in cervical epithelium and the detection of the most relevant aetiological agents of sexually transmitted diseases. Samples collected from 169 patients were evaluated by conventional cytology followed by molecular analysis to detect HPV DNA, Chlamydia trachomatis , herpes simplex virus 1 and 2, Neisseria gonorrhoeae , Mycoplasma genitalium , Trichomonas vaginalis, and Treponema pallidum , besides genotyping for most common high-risk HPV. An association between cytological lesions and different behavioural habits such as smoking and sedentariness was observed. Intraepithelial lesions were also associated with HPV and C. trachomatis detection. An association was also found between both simple and multiple genotype infection and cytological changes. The investigation of HPV and C. trachomatis proved its importance and may be considered in the future for including in screening programs, since these factors are linked to the early diagnosis of patients with precursor lesions of cervical cancer.

Bonafide, type-specific human papillomavirus persistence among HIV-positive pregnant women: predictive value for cytological abnormalities, a longitudinal cohort study

This study investigated the rate of human papillomavirus (HPV) persistence, associated risk factors, and predictors of cytological alteration outcomes in a cohort of human immunodeficiency virus-infected pregnant women over an 18-month period. HPV was typed through L1 gene sequencing in cervical smears collected during gestation and at 12 months after delivery. Outcomes were defined as nonpersistence (clearance of the HPV in the 2nd sample), re-infection (detection of different types of HPV in the 2 samples), and type-specific HPV persistence (the same HPV type found in both samples). An unfavourable cytological outcome was considered when the second exam showed progression to squamous intraepithelial lesion or high squamous intraepithelial lesion. Ninety patients were studied. HPV DNA persistence occurred in 50% of the cases composed of type-specific persistence (30%) or re-infection (20%). A low CD4+ T-cell count at entry was a risk factor for type-specific, re-infection, or HPV DNA persistence. The odds ratio (OR) was almost three times higher in the type-specific group when compared with the re-infection group (OR = 2.8; 95% confidence interval: 0.43-22.79). Our findings show that bonafide (type-specific) HPV persistence is a stronger predictor for the development of cytological abnormalities, highlighting the need for HPV typing as opposed to HPV DNA testing in the clinical setting.