Molecular characterization of human CD4+ IL-10-producing regulatory cells

Previous studies in the group led to the identification of CD4+FOXP3- cells with regulatory functions in human blood that coproduce IL-10 and IFN-gamma. These cells do not belong to the Treg cell lineage since they are Foxp3- but they show some similarities with Th1 cells since they express CCR5, T-bet and produce high levels of IFN-gamma. Thus, they share relevant characteristics with both T regulatory type I cells (Tr1) and Th1 cells and we called them Th1-10 cells. In this study we presented a molecular characterization of Th1-10 cells that includes a gene expression and a microRNA profiling and performed functional studies to assess Th1-10 cells regulatory properties. We demonstrated that Th1-10 cells have a high regulatory potential being able to block the proliferation of activated CD4 na��ve T cells to a similar extent as conventional Treg cells, and that this suppression capacity is at least partially mediated by secreted IL10. We showed also that Th1-10 cells are closely related to Th1 effector memory cells and express genes involved in cytotoxicity. In particular, they express the transcription factor EOMES and the cytotoxic effector molecules GZMA and GZMK, and they release cytotoxic granules upon stimulation. Moreover, we found that Eomes regulates cytotoxic functions in CD4+ T cells. We demonstrated that miR-92a, selectively downregulated in Th1-10 cells, directly targets the 3���UTR of EOMES.and this finding identifies miR-92a as a possible mediator of Th1-10 cytotoxicity. Th1-10 cells retain some proliferative capacity when sorted ex vivo and activated in vitro via their TCR, and this effect is markedly enhanced by IL-15, which also had a pro-survival effect on Th-10 cells. Thus, in contrast to conventional cytotoxic T cells, Th1-10 cells have cytotoxic and regulatory functions and are not terminally differentiated, since they retain proliferative capacity.

Funktionelle HPMA-Copolymere zur m��glichen Anwendung in der Tumor-Immuntherapie

Der Fokus dieser Arbeit lag in der Synthese von funktionellen HPMA-Copolymeren, sowohl f��r die Darstellung definierter Polymer-Antik��rper Konjugate, als auch zum effizienten Transport von p-DNA in Polymer-DNA Komplexen (Polyplexe). Nach ausf��hrlicher physikalischer und chemischer Charakterisierung wurden gezielt ihre Wechselwirkungen mit (Immun)-Zellen untersucht und so ihr Potential f��r die Verwendung in der Tumor-Immuntherapie aufgezeigt.rnF��r das gezielte Ansprechen von bestimmten Immunzellen mit Schl��sselfunktionen besitzen monoklonale Antik��rper ein gro��es Potential. Im Rahmen dieser Arbeit gelang die Darstellung definierter Polymer-Antik��rper Konjugate ��ber das gezielte Einf��hren von Thiol-Gruppen an Antik��rper und die Synthese eng verteilter, Maleinimid funktionalisierter HPMA-Copolymere. Diese sehr gut definierten, funktionellen HPMA-Copolymere konnten ��ber die Kombination der RAFT-Polymerisation und Reaktivester Polymeren gewonnen werden. Unterschiedliche Polymerstrukturen erm��glichten die Synthese verschiedener Arten von Polymer-Antik��rper Konjugaten. Speziell die Untersuchung der verschiedenen Konjugate aus dem f��r dendritische Zellen spezifischen aDEC-205 Antik��rper an Immunzellen aus dem Knochenmark von M��usen lieferten wertvolle Erkenntnisse ��ber Struktur-Wirkungsbeziehungen und zeigten die M��glichkeit der gezielten Adressierung von Immunzellen mit Schl��sselfunktionen bei der Aktivierung einer (Tumor)-Immunabwehr am Beispiel von dendritischen Zellen. Gleichzeitig erlaubt der Syntheseweg sowohl die gleichzeitige und kontrollierte Einf��hrung auch komplexerer Stimuli am Polymerr��ckgrat als auch die Verwendung verschiedener Antik��rper.rn��ber die Kombination der RAFT-Polymerisation und polymeren Reaktivestern wurde ebenso die Synthese von neuartigen kationisch-hydrophilen Polylysin-b-poly(HPMA) Blockcopolymeren als effiziente Transporter f��r den komplexen aber wirkungsvollen Wirkstoff p-DNA in Form von Polymer-DNA Komplexen (Polyplexe) realisiert. Da diese Polyplexe gleichzeitig eine Abschirmung der sensitiven p-DNA ��ber eine poly(HPMA)-Korona vermitteln, stellen sie allgemein ein geeignetes Transportmittel f��r einen therapeutischen Transport von p-DNA dar. Diese Polyplexe sind in der Lage, humane Nierenkarzinomzellen (HEK-293T Zelllinie) zu transfizieren ohne signifikante Zytotoxizit��t zu zeigen. Dar��ber hinaus gelang eine gro��e Steigerung der Transfektionseffizienz, ohne eine gleichzeitige Erh��hung der Zytotoxizit��t, durch die gezielte Einf��hrung von Redox-stimuliresponsiven Disulfid-Gruppen zwischen den einzelnen Bl��cken. Diese Polyplexe stellen einen polymeren Vektor zur transkriptionellen Regulierung von Zellen dar, zum Beispiel f��r die transkriptionelle Aktivierung von dendritischen Zellen, durch die Verwendung speziell daf��r modifizierter p-DNA-Konstrukte. rnDurch die Verkn��pfung einer ortsspezifischen enzymatischen Kopplung und kupferfreien Cyclooctin-Azid Kupplung gelang die kontrollierte und kovalente Modifizierung von polymeren Mizellen mit aDEC-205 Antik��rpern an der hydrophilen poly(HPMA)-Korona. Diese Methode bietet die M��glichkeit der Anbindung der effektiven aber anspruchsvollen Erkennungsstruktur Antik��rper an komplexere Polymerstrukturen und andere nano-partikul��ren Systeme, zum Beispiel an die zuvor genannten Polyplexe, um eine zellspezifische und verbesserte Aufnahme und Prozessierung zu erreichen.rnDiese Studien zeigen somit, sowohl die M��glichkeit der selektiven Addressierung von Immunzellen mit Schl��sselfunktionen wie dendritischer Zellen, als auch die M��glichkeit der transkriptionellen Regulation von Zellen durch Polyplexe. Sie stellen somit einen ersten Schritt zur Herstellung funktioneller, nanopartikul��rer Systeme zur Verwendung in der Tumor-Immuntherapie dar. rn

Ultrastructural changes in diaphragm neuromuscular junctions in a severe mouse model for Spinal Muscular Atrophy and their prevention by bifunctional U7 snRNA correcting SMN2 splicing

In Spinal Muscular Atrophy (SMA), the SMN1 gene is deleted or inactivated. Because of a splicing problem, the second copy gene, SMN2, generates insufficient amounts of functional SMN protein, leading to the death of spinal cord motoneurons. For a "severe" mouse SMA model (Smn -/-, hSMN2 +/+; with affected pups dying at 5-7 days), which most closely mimicks the genetic set-up in human SMA patients, we characterise SMA-related ultrastructural changes in neuromuscular junctions (NMJs) of two striated muscles with discrete functions. In the diaphragm, but not the soleus muscle of 4-days old SMA mice, mitochondria on both sides of the NMJs degenerate, and perisynaptic Schwann cells as well as endoneurial fibroblasts show striking changes in morphology. Importantly, NMJs of SMA mice in which a modified U7 snRNA corrects SMN2 splicing and delays or prevents SMA symptoms are normal. This ultrastructural study reveals novel features of NMJ alterations - in particular the involvement of perisynaptic Schwann cells - that may be relevant for human SMA pathogenesis.

Chapter I: Definitions, epidemiology, clinical presentation and prognosis

The concept of chronic critical limb ischaemia (CLI) emerged late in the history of peripheral arterial occlusive disease (PAOD). The historical background and changing definitions of CLI over the last decades are important to know in order to understand why epidemiologic data are so difficult to compare between articles and over time. The prevalence of CLI is probably very high and largely underestimated, and significant differences exist between population studies and clinical series. The extremely high costs associated with management of these patients make CLI a real public health issue for the future. In the era of emerging vascular surgery in the 1950s, the initial classification of PAOD by Fontaine, with stages III and IV corresponding to CLI, was based only on clinical symptoms. Later, with increasing access to non-invasive haemodynamic measurements (ankle pressure, toe pressure), the need to prove a causal relationship between PAOD and clinical findings suggestive of CLI became a real concern, and the Rutherford classification published in 1986 included objective haemodynamic criteria. The first consensus document on CLI was published in 1991 and included clinical criteria associated with ankle and toe pressure and transcutaneous oxygen pressure (TcPO(2)) cut-off levels <50 mmHg, <30 mmHg and <10 mmHg respectively). This rigorous definition reflects an arterial insufficiency that is so severe as to cause microcirculatory changes and compromise tissue integrity, with a high rate of major amputation and mortality. The TASC I consensus document published in 2000 used less severe pressure cut-offs (��� 50-70 mmHg, ��� 30-50 mmHg and ��� 30-50 mmHg respectively). The thresholds for toe pressure and especially TcPO(2) (which will be also included in TASC II consensus document) are however just below the lower limit of normality. It is therefore easy to infer that patients qualifying as CLI based on TASC criteria can suffer from far less severe disease than those qualifying as CLI in the initial 1991 consensus document. Furthermore, inclusion criteria of many recent interventional studies have even shifted further from the efforts of definition standardisation with objective criteria, by including patients as CLI based merely on Fontaine classification (stage III and IV) without haemodynamic criteria. The differences in the natural history of patients with CLI, including prognosis of the limb and the patient, are thus difficult to compare between studies in this context. Overall, CLI as defined by clinical and haemodynamic criteria remains a severe condition with poor prognosis, high medical costs and a major impact in terms of public health and patients' loss of functional capacity. The major progresses in best medical therapy of arterial disease and revascularisation procedures will certainly improve the outcome of CLI patients. In the future, an effort to apply a standardised definition with clinical and objective haemodynamic criteria will be needed to better demonstrate and compare the advances in management of these patients.

Purification, cDNA structure and biological significance of a single insulin-like growth factor-binding domain protein (SIBD-1) identified in the hemocytes of the spider Cupiennius salei

Cupiennius salei single insulin-like growth factor-binding domain protein (SIBD-1), which exhibits an IGFBP N-terminal domain-like profile, was identified in the hemocytes of the spider C. salei. SIBD-1 was purified by RP-HPLC and the sequence determined by a combination of Edman degradation and 5'-3'- RACE PCR. The peptide (8676.08��Da) is composed of 78 amino acids, contains six intrachain disulphide bridges and carries a modified Thr residue at position 2. SIBD-1 mRNA expression was detected by quantitative real-time PCR mainly in hemocytes, but also in the subesophageal nerve mass and muscle. After infection, the SIBD-1 content in the hemocytes decreases and, simultaneously, the temporal SIBD-1 expression seems to be down-regulated. Two further peptides, SIBD-2 and IGFBP-rP1, also exhibiting IGFBP N-terminal domain variants with unknown functions, were identified on cDNA level in spider hemocytes and venom glands. We conclude that SIBD-1 may play an important role in the immune system of spiders.

PU.1 is linking the glycolytic enzyme HK3 in neutrophil differentiation and survival of APL cells

The transcription factor PU.1 is a master regulator of myeloid differentiation and function. On the other hand, only scarce information is available on PU.1-regulated genes involved in cell survival. We now identified the glycolytic enzyme hexokinase 3 (HK3), a gene with cytoprotective functions, as transcriptional target of PU.1. Interestingly, HK3 expression is highly associated with the myeloid lineage and was significantly decreased in acute myeloid leukemia patients compared with normal granulocytes. Moreover, HK3 expression was significantly lower in acute promyelocytic leukemia (APL) compared with non-APL patient samples. In line with the observations in primary APL patient samples, we observed significantly higher HK3 expression during neutrophil differentiation of APL cell lines. Moreover, knocking down PU.1 impaired HK3 induction during neutrophil differentiation. In vivo binding of PU.1 and PML-RARA to the HK3 promoter was found, and PML-RARA attenuated PU.1 activation of the HK3 promoter. Next, inhibiting HK3 in APL cell lines resulted in significantly reduced neutrophil differentiation and viability compared with control cells. Our findings strongly suggest that HK3 is: (1) directly activated by PU.1, (2) repressed by PML-RARA, and (3) functionally involved in neutrophil differentiation and cell viability of APL cells.

Framingham risk score and alternatives for prediction of coronary heart disease in older adults

Background Guidelines for the prevention of coronary heart disease (CHD) recommend use of Framingham-based risk scores that were developed in white middle-aged populations. It remains unclear whether and how CHD risk prediction might be improved among older adults. We aimed to compare the prognostic performance of the Framingham risk score (FRS), directly and after recalibration, with refit functions derived from the present cohort, as well as to assess the utility of adding other routinely available risk parameters to FRS. Methods Among 2193 black and white older adults (mean age, 73.5 years) without pre-existing cardiovascular disease from the Health ABC cohort, we examined adjudicated CHD events, defined as incident myocardial infarction, CHD death, and hospitalization for angina or coronary revascularization. Results During 8-year follow-up, 351 participants experienced CHD events. The FRS poorly discriminated between persons who experienced CHD events vs. not (C-index: 0.577 in women; 0.583 in men) and underestimated absolute risk prediction by 51% in women and 8% in men. Recalibration of the FRS improved absolute risk prediction, particulary for women. For both genders, refitting these functions substantially improved absolute risk prediction, with similar discrimination to the FRS. Results did not differ between whites and blacks. The addition of lifestyle variables, waist circumference and creatinine did not improve risk prediction beyond risk factors of the FRS. Conclusions The FRS underestimates CHD risk in older adults, particularly in women, although traditional risk factors remain the best predictors of CHD. Re-estimated risk functions using these factors improve accurate estimation of absolute risk.

The GABAB1b isoform mediates long-lasting inhibition of dendritic Ca2+ spikes in layer 5 somatosensory pyramidal neurons

The apical tuft of layer 5 pyramidal neurons is innervated by a large number of inhibitory inputs with unknown functions. Here, we studied the functional consequences and underlying molecular mechanisms of apical inhibition on dendritic spike activity. Extracellular stimulation of layer 1, during blockade of glutamatergic transmission, inhibited the dendritic Ca2+ spike for up to 400 ms. Activation of metabotropic GABAB receptors was responsible for a gradual and long-lasting inhibitory effect, whereas GABAA receptors mediated a short-lasting (approximately 150 ms) inhibition. Our results suggest that the mechanism underlying the GABAB inhibition of Ca2+ spikes involves direct blockade of dendritic Ca2+ channels. By using knockout mice for the two predominant GABAB1 isoforms, GABAB1a and GABAB1b, we showed that postsynaptic inhibition of Ca2+ spikes is mediated by GABAB1b, whereas presynaptic inhibition of GABA release is mediated by GABAB1a. We conclude that the molecular subtypes of GABAB receptors play strategically different physiological roles in neocortical neurons.

Annexins as intracellular calcium sensors

The annexins are a multigene family of Ca(2+)- and charged phospholipid-binding proteins. Although they have been ascribed with diverse functions, there is no consensus about the role played by this family as a whole. We have mapped the Ca(2+)-induced translocations of four members of the annexin family and of two truncated annexins in live cells, and demonstrated that these proteins interact with the plasma membrane as well as with internal membrane systems in a highly coordinated manner. Annexin 2 was the most Ca(2+) sensitive of the studied proteins, followed by annexins 6, 4 and 1. The calcium sensitivity of annexin 2 increased further following co-expression with S100A10. Upon elevation of [Ca(2+)](i), annexins 2 and 6 translocated to the plasma membrane, whereas annexins 4 and 1 also became associated with intracellular membranes and the nuclear envelope. The NH(2)-terminus had a modulatory effect on plasma membrane binding: its truncation increased the Ca(2+) sensitivity of annexin 1, and decreased that of annexin 2. Given the fact that several annexins are present within any one cell, it is likely that they form a sophisticated [Ca(2+)] sensing system, with a regulatory influence on other signaling pathways.

Differential regulation of glucocorticoid synthesis in murine intestinal epithelial versus adrenocortical cell lines

Glucocorticoids are steroid hormones with important functions in development, immune regulation, and glucose metabolism. The adrenal glands are the predominant source of glucocorticoids; however, there is increasing evidence for extraadrenal glucocorticoid synthesis in thymus, brain, skin, and vascular endothelium. We recently identified intestinal epithelial cells as an important source of glucocorticoids, which regulate the activation of local intestinal immune cells. The molecular regulation of intestinal glucocorticoid synthesis is currently unexplored. In this study we investigated the transcriptional regulation of the steroidogenic enzymes P450 side-chain cleavage enzyme and 11beta-hydroxylase, and the production of corticosterone in the murine intestinal epithelial cell line mICcl2 and compared it with that in the adrenocortical cell line Y1. Surprisingly, we observed a reciprocal stimulation pattern in these two cell lines. Elevation of intracellular cAMP induced the expression of steroidogenic enzymes in Y1 cells, whereas it inhibited steroidogenesis in mICcl2 cells. In contrast, phorbol ester induced steroidogenic enzymes in intestinal epithelial cells, which was synergistically enhanced upon transfection of cells with the nuclear receptors steroidogenic factor-1 (NR5A1) and liver receptor homolog-1 (NR5A2). Finally, we observed that basal and liver receptor homolog-1/phorbol ester-induced expression of steroidogenic enzymes in mICcl2 cells was inhibited by the antagonistic nuclear receptor small heterodimer partner. We conclude that the molecular basis of glucocorticoid synthesis in intestinal epithelial cells is distinct from that in adrenal cells, most likely representing an adaptation to the local environment and different requirements.

Partner notification of chlamydia infection in primary care: randomised controlled trial and analysis of resource use

OBJECTIVE: To evaluate the effectiveness of a practice nurse led strategy to improve the notification and treatment of partners of people with chlamydia infection. DESIGN: Randomised controlled trial. SETTING: 27 general practices in the Bristol and Birmingham areas. PARTICIPANTS: 140 men and women with chlamydia (index cases) diagnosed by screening of a home collected urine sample or vulval swab specimen. INTERVENTIONS: Partner notification at the general practice immediately after diagnosis by trained practice nurses, with telephone follow up by a health adviser; or referral to a specialist health adviser at a genitourinary medicine clinic. MAIN OUTCOME MEASURES: Primary outcome was the proportion of index cases with at least one treated sexual partner. Specified secondary outcomes included the number of sexual contacts elicited during a sexual history, positive test result for chlamydia six weeks after treatment, and the cost of each strategy in 2003 sterling prices. RESULTS: 65.3% (47/72) of participants receiving practice nurse led partner notification had at least one partner treated compared with 52.9% (39/68) of those referred to a genitourinary medicine clinic (risk difference 12.4%, 95% confidence interval -1.8% to 26.5%). Of 68 participants referred to the clinic, 21 (31%) did not attend. The costs per index case were 32.55 pounds sterling for the practice nurse led strategy and 32.62 pounds sterling for the specialist referral strategy. CONCLUSION: Practice based partner notification by trained nurses with telephone follow up by health advisers is at least as effective as referral to a specialist health adviser at a genitourinary medicine clinic, and costs the same. Trial registration Clinical trials: NCT00112255.

Differential effect of side of temporal lobe epilepsy on lateralization of hippocampal, temporolateral, and inferior frontal activation patterns during a verbal episodic memory task

The encoding of verbal stimuli elicits left-lateralized activation patterns within the medial temporal lobes in healthy adults. In our study, patients with left- and right-sided temporal lobe epilepsy (LTLE, RTLE) were investigated during the encoding and retrieval of word-pair associates using functional magnetic resonance imaging. Functional asymmetry of activation patterns in hippocampal, inferior frontal, and temporolateral neocortical areas associated with language functions was analyzed. Hippocampal activation patterns in patients with LTLE were more right-lateralized than those in patients with RTLE (P<0.05). There were no group differences with respect to lateralization in frontal or temporolateral regions of interest (ROIs). For both groups, frontal cortical activation patterns were significantly more left-lateralized than hippocampal patterns (P<0.05). For patients with LTLE, there was a strong trend toward a difference in functional asymmetry between the temporolateral and hippocampal ROIs (P=0.059). A graded effect of epileptic activity on laterality of the different regional activation patterns is discussed.

High variability and non-neutral evolution of the mammalian avpr1a gene

BACKGROUND: The arginine-vasopressin 1a receptor has been identified as a key determinant for social behaviour in Microtus voles, humans and other mammals. Nevertheless, the genetic bases of complex phenotypic traits like differences in social and mating behaviour among species and individuals remain largely unknown. Contrary to previous studies focusing on differences in the promotor region of the gene, we investigate here the level of functional variation in the coding region (exon 1) of this locus. RESULTS: We detected high sequence diversity between higher mammalian taxa as well as between species of the genus Microtus. This includes length variation and radical amino acid changes, as well as the presence of distinct protein variants within individuals. Additionally, negative selection prevails on most parts of the first exon of the arginine-vasopressin receptor 1a (avpr1a) gene but it contains regions with higher rates of change that harbour positively selected sites. Synonymous and non-synonymous substitution rates in the avpr1a gene are not exceptional compared to other genes, but they exceed those found in related hormone receptors with similar functions. DISCUSSION: These results stress the importance of considering variation in the coding sequence of avpr1a in regards to associations with life history traits (e.g. social behaviour, mating system, habitat requirements) of voles, other mammals and humans in particular.

Cerebellar disorders in childhood: cognitive problems

Over the last decade, increasing evidence of cognitive functions of the cerebellum during development and learning processes could be ascertained. Posterior fossa malformations such as cerebellar hypoplasia or Joubert syndrome are known to be related to developmental problems in a marked to moderate extent. More detailed analyses reveal special deficits in attention, processing speed, visuospatial functions, and language. A study about Dandy Walker syndrome states a relationship of abnormalities in vermis lobulation with developmental problems. Further lobulation or volume abnormalities of the cerebellum and/or vermis can be detected in disorders as fragile X syndrome, Downs's syndrome, William's syndrome, and autism. Neuropsychological studies reveal a relation of dyslexia and attention deficit disorder with cerebellar functions. These functional studies are supported by structural abnormalities in neuroimaging in these disorders. Acquired cerebellar or vermis atrophy was found in groups of children with developmental problems such as prenatal alcohol exposure or extreme prematurity. Also, focal lesions during childhood or adolescence such as cerebellar tumor or stroke are related with neuropsychological abnormalities, which are most pronounced in visuospatial, language, and memory functions. In addition, cerebellar atrophy was shown to be a bad prognostic factor considering cognitive outcome in children after brain trauma and leukemia. In ataxia teleangiectasia, a neurodegenerative disorder affecting primarily the cerebellar cortex, a reduced verbal intelligence quotient and problems of judgment of duration are a hint of the importance of the cerebellum in cognition. In conclusion, the cerebellum seems to play an important role in many higher cognitive functions, especially in learning. There is a suggestion that the earlier the incorrect influence, the more pronounced the problems.

Offenes Baukastensystem zur effizienten Dimensionierung von Materialflusssystemen

Die optimale Gestaltung logistischer Systeme und Prozesse bekommt eine immer gr����ere Bedeutung f��r die Wirtschaftlichkeit und Wettbewerbsf��higkeit von Unternehmen. F��r Einzelkomponenten von Materi-alflusssystemen sind neben exakten analytischen Verfahren auch N��herungsl��sungen und Ersatzmodelle in Form von Polynomen, neuronalen Netzen oder zeitdiskreten Verfahren vorhanden, mit denen eine gute Nachbildung des Verhaltens dieser Komponenten m��glich ist. Ziel des Baukastensystems ist es, f��r diese Vielzahl von Methoden mit ihren spezifischen Ein- und Aus-gangsgr����en eine ��bergeordnete, einheitliche Kommunikations- und Datenschnittstelle zu definieren. In einem grafischen Editor kann ein Modell eines Materialflusssystems aus solchen Bausteinen gebildet und parametriert werden. Durch Verbindungen zwischen den Bausteinen werden Informationen ausge-tauscht. Die Berechnungen der Bausteine liefern Aussagen zu Auslastungen, Warteschlangen bzw. Warte-zeiten vor den Bausteinen sowie Flussgr����en zur Beschreibung der Abgangstr��me. The optimal arrangement of logistical systems and operations gets an increased importance for the economicalness and competitiveness of enterprises. For individual components of material flow systems there are also existing approximate solutions and substitute models besides exact analytical calculations in the form of polynomials, neural nets or time-discrete analysis which allows a good analytical description of the behaviour of these components. It is aim of the module system to define a superordinate and unified communication and data interface for all of these variety of methods with her specific input and output quantities. By using a graphic editor, the material flow system can be modelled of such components with specified functions and parameters. Connections between the components allows exchange of information. The calculations of the components provide statements concerning utilization, queue size or waiting time ahead of the components as well as parameters for the description of the departure process. Materialflusssysteme sind Tr��ger innerbetrieblicher Transportprozesse und elementarer Bestandteil logistischer Systeme. Die optimale Gestaltung logistischer Systeme und Prozesse bekommt eine immer gr����ere Bedeutung f��r die Wirtschaftlichkeit und Wettbewerbsf��higkeit von Unternehmen. Die effiziente Dimensionierung von Materialflusssystemen ist f��r Planer, Hersteller und Betreiber solcher Anlagen von grunds��tzlicher Bedeutung. F��r viele bei der Planung materialflusstechnischer Anlagen auftretende Fragestellungen steht noch immer kein Berechnungsverfahren oder -werkzeug zur Verf��gung, welches allen drei folgenden Anforderungen gleicherma-��en gerecht wird: Die Handhabung soll einfach, unkompliziert und schnell sein. Die Berechnungsergebnisse sollen eine hohe Genauigkeit haben. Die Berechnung soll allgemein g��ltige Ergebnisse liefern. Dabei handelt es sich um Fragestellungen, die durchaus grundlegender Natur sind. Beispielsweise nach den (statistisch) zu erwartenden minimalen und maximalen Auftragsdurchlaufzeiten, nach dem Einfluss von Belas-tungsschwankungen auf die Anlagenleistung, nach vorzusehenden Puffern (Staupl��tze) und Leistungsreserven (Auslastung). F��r die oben genannten Aufgaben der Materialflussplanung stehen heute haupts��chlich drei Verfahren zur Verf��gung (Abb. 1): Faustformeln (gekennzeichnet mit f) sind einfach aber ungenau. Das Systemverhalten von Materialfluss-komponenten beschreiben sie selten ��ber den gesamten Bereich m��glicher Betriebsbedingungen und Konfi-gurationen. Das Verhalten von gesamten Materialflusssystemen ist zu komplex, als dass es mit Faustformeln ad��quat beschreibbar w��re. Bedienungstheoretische Ans��tze erlauben die Beschreibung von Materialflusskomponenten (kleines b) sehr genau und sehr umfassend, soweit Standardmethoden und -modelle der Bedienungstheorie anwendbar sind. Ist diese Voraussetzung nicht gegeben, kann der Aufwand zur Modellbildung schnell erheblich werden. Die Beschreibung von Materialflusssystemen (gro��es B) als Bedienungsnetzwerke ist nur unter (zum Teil stark) vereinfachenden Annahmen m��glich. Solche Vereinfachungen gehen zu Lasten von Genauigkeit und All-gemeing��ltigkeit der Aussagen. Die Methoden sind h��ufig sehr komplex, ihre Anwendung erfordert vertief-te Kenntnisse in der Statistik und Stochastik. Simulationsuntersuchungen liefern f��r Materialflusskomponenten (kleines s) und f��r Materialflusssysteme (gro��es S) gleicherma��en genaue Aussagen. Der f��r die Untersuchungen erforderliche Aufwand h��ngt dabei weit weniger von den Eigenschaften und der Gr����e des Systems ab, als es bei bedienungstheoretischen An-s��tzen der Fall ist. Die Aussagen der Simulation sind nie universell. Sie betreffen immer nur ein System in einer bestimmten Konfiguration. Die Anwendung der Simulation erfordert Spezialsoftware und vertiefte Kenntnisse in der Modellierung und Programmierung. Verfahren, die genaue und allgemein g��ltige Aussagen ��ber das Verhalten komplexer Materialflusssysteme liefern k��nnen, sind insbesondere in der Phase der Angebotserstellung bzw. in der Phase der Grobplanung von besonderer Wichtigkeit. Andererseits sind heute verf��gbare Verfahren aber zu kompliziert und damit unwirt-schaftlich. Gerade in der Phase der Systemgrobplanung werden h��ufig ��nderungen in der Struktur des Systems notwendig, welche z.B. beim Einsatz der Simulation zu erheblichem ��nderungsaufwand am Modell f��hrt. Oftmals k��nnen solche ��nderungen nicht schnell genug ausgef��hrt werden. Damit bleiben in der Praxis oft erhebliche Planungsunsicherheiten bestehen. Der Grundgedanke des Baukastensystems besteht in der Modularisierung von Materialflusssystemen in einzelne Bausteine und Berechnungen zum Verhalten dieser Komponenten. Die betrachteten Module sind Materialfluss-komponenten, die eine bestimmte logistische Funktion in einer konstruktiv bzw. steuerungstechnisch bedingten, definierten Weise ausf��hren. Das Verhalten einer Komponente wird durch Belastungen (Durchsatz) und techni-sche Parameter (Geschwindigkeit, Schaltzeit o.��.) beeinflusst und kann durch ein ad��quates mathematisches Modell quantifiziert werden. Das offene Baukastensystem soll dabei vor allem einen konzeptionellen Rahmen f��r die Integration derartiger Modellbausteine bilden. Es umfasst neben der Bausteinmodularisierung die Problematik der Kommunikation zwischen den Bausteinen (Schnittstellen) sowie M��glichkeiten zur Visualisierung von Ergebnissen. Das daraus abgeleitete softwaretechnische Konzept ber��cksichtigt neben der einheitlichen Integration der zum Teil stark unterschiedlichen Berechnungsverfahren f��r einzelne Materialflusskomponenten auch einheitliche Definitionen zur Beschreibung von ben��tigten Eingangsparametern einschlie��lich der Randbedingungen (Defini-tionsbereich) und Plausibilit��tskontrollen sowie zur Ergebnisbereitstellung. ��u��erst wichtig war die Zielstellung, das System offen und erweiterbar zu gestalten: Prototypisch wurden zwar einzelne vorliegende Bausteine integ-riert, es ist aber jederzeit m��glich, weitere Verfahren in Form eines Bausteines zu implementieren und in das Baukastensystem einzubringen. Die Ergebnisse der Berechnungen f��r ein einzelnes Element (Output) flie��en zugleich als Input in das nachfol-gende Element ein: Genau wie im realen Materialflusssystem durch Aneinanderreihung einzelner f��rdertechni-scher Elemente der Materialfluss realisiert wird, kommt es im Baukasten durch Verkn��pfung der Bausteine zur ��bertragung der relevanten Informationen, mit denen der Fluss beschrieben werden kann. Durch die Weitergabe der Ergebnisse kann trotz Modularisierung in einzelne Bausteine das Verhalten eines gesamten Materialflusssys-tems bestimmt werden. Daher sind auch hier einheitliche Festlegungen zu Art und Umfang der ��bergabeparame-ter zwischen den Bausteinen erforderlich. Unter einem Baustein soll ein Modell einer Materialflusskomponente verstanden werden, welches das Verhalten dieser Komponente beim Vorliegen bestimmter Belastungen beschreibt. Dieses Verhalten ist insbesondere gekennzeichnet durch Warteschlangen und Wartezeiten, die vor der Komponente entstehen, durch Auslastung (Besetztanteil) der Komponente selbst und durch die Verteilung des zeitlichen Abstand (Variabilit��t) des die Komponente verlassenden Stroms an Transporteinheiten. Ma��geblich bestimmt wird dieses Verhalten durch Intensit��t und Variabilit��t des ankommenden Stroms an Transporteinheiten, durch die Arbeitsweise (z.B. stetig / unstetig, stochastisch / deterministisch) und zeitliche Inanspruchnahme der Komponente sowie durch Steuerungsregeln, mit denen die Reihenfolge (Priorisierung / Vorfahrt) und/oder Dauer der Abarbeitung (z.B. Regalbedienger��t mit Strategie ���Minimierung des Leerfahrtan-teils���) ver��ndert werden. Im Grunde genommen beinhaltet ein Baustein damit ein mathematisches Modell, das einen oder mehrere an-kommende Str��me von Transporteinheiten in einen oder mehrere abgehende Str��me transformiert (Abb. 2). Derartige Modelle gibt es beispielsweise in Form von Bedienmodellen ([Gnedenko1984], [Fischer1990 u.a.]), zeitdiskreten Modellen ([Arnold2005], [Furmans1992]), k��nstlichen neuronalen Netzen ([Schulze2000], [Markwardt2003]), Polynomen ([Schulze1998]). Die zu Grunde liegenden Verfahren (analytisch, simulativ, numerisch) unterscheiden sich zwar erheblich, gen��-gen aber prinzipiell den genannten Anforderungen. Die Fixierung auf ein mathematisches Modell ist aber nicht hinreichend, vielmehr bedarf es f��r einen Baustein auch definierter Schnittstellen, mit denen der Informationsaustausch erfolgen kann (Abb. 3). Dazu z��hlen neben der einheitlichen Bereitstellung von Informationen ��ber die ankommenden und abgehenden Materialstr��me auch die Ber��cksichtigung einer individuellen Parametrierung der Bausteine sowie die M��glichkeit zur Interaktion mit dem Bediener (Anordnung, Parametrierung und Visualisierung). Das offene Konzept erlaubt das eigenst��ndige Entwickeln und Aufnehmen neuer Bausteine in den Baukasten. Dazu ergibt sich als weitere Anforderung die einfache Konfigurierbarkeit eines Bausteins hinsichtlich Identifika-tion, Aussehen und Leistungsbeschreibung. An einen Baustein innerhalb des Baukastensystems werden weiter-hin die folgenden Anforderungen gestellt: Jeder Baustein ist eine in sich abgeschlossene Einheit und kann nur ��ber die Ein- und Ausg��nge mit seiner Umgebung kommunizieren. Damit ist ausgeschlossen, dass ein Baustein den Zustand eines ande-ren Bausteins beeinflussen kann. Das f��hrt zu den beiden Lokalit��tsbedingungen: Es gibt keine ���������������bergeordnete Steuerung, die in Abh��ngigkeit vom aktuellen Systemzustand dispositive Entscheidungen (z.B. zur Routenplanung) trifft. Blockierungen in Folge von Warteschlangen haben keine Auswirkungen auf die Funktion an-derer Bausteine. Bausteine beinhalten in sich abgeschlossene Verfahren zur Dimensionierung einer Komponente (Klas-se) des Materialflusssystems (z.B. Einschleusung auf einen Sorter, Drehtisch als Verzweigungselement oder als Eckumsetzer). Dabei werden auf Grund von technischen Parametern, Steuerungsstrategien und Belastungsannahmen (Durchsatz, Zeitverteilungen) Ergebnisse ermittelt. Ergebnisse im Sinne dieses Bausteinkonzepts sind Auslastungen, Warteschlangen bzw. Wartezeiten vor dem Baustein sowie Flussgr����en zur Beschreibung des Abgangstroms. Als Beschreibung eignen sich sowohl einzelne Kennwerte (Mittelwert, Varianz, Quantile) als auch statische Verteilungsfunktionen. Die Lokalit��tsbedingungen stellen Einschr��nkungen in der Anwendbarkeit des Baukastensystems dar: Systeme mit ��bergeordneten Steuerungsebenen wie Routenplanung oder Leerfahrzeugsteuerung, die Entscheidungen auf Grund der vorhandenen Transportauftr��ge und des aktuellen Systemzustands treffen (Fahrerlose Transportsys-teme, Elektroh��ngebahn), k��nnen mit dem Baukasten nicht bearbeitet werden. Diese auf Unstetigf��rderern basierenden Systeme unterscheiden sich aber auch in ihren Einsatzmerkmalen grundlegend von den hier betrach-teten Stetigf��rderersystemen. Das Problem der Blockierungen vorgelagerter Bereiche durch zu gro��e Warteschlangen kann dagegen bereits mit dem Baukasten betrachtet und zumindest visualisiert werden. Dazu ist den Verbindungen zwischen den Bausteinen eine Kapazit��t zugeordnet, so dass durch Vergleich mit den berechneten Warteschlangenl��ngen eine generelle Einsch��tzung zur Blockierungsgefahr m��glich wird: Ist die Streckenkapazit��t kleiner als die mittlere Warteschlange, muss von einer permanenten Blockierung ausgegangen werden. In diesem Fall kann der vorhergehende Baustein seine gerade in Bearbeitung befindli-che Transporteinheit nach dem Ende der ���Bedienung��� nicht sofort abgeben und behindert damit auch seine weiteren ankommenden Transporteinheiten. F��r die Transporteinheiten bedeutet das eine Verlustzeit, die auch nicht wieder aufgeholt werden kann, f��r das gesamte Transportsystem ist von einer Leistungsminde-rung (geringerer Durchsatz, gr����ere Transport- / Durchlaufzeit) auszugehen. Da bei der Berechnung der Bausteine von einer Blockierfreiheit ausgegangen wird, sind die Berechnungser-gebnisse in aller Regel falsch. Ist die Streckenkapazit��t zwar gr����er als die mittlere Warteschlange, aber kleiner als beispielsweise das 90%-Quantil der Warteschlange, ist mit teilweisen Blockierungen (in dem Fall mit mehr als 10% Wahr-scheinlichkeit) zu rechnen. Dann tritt der o.g. Effekt nur zeitweise auf. Die Ergebnisse der Berechungen sind dann zumindest f��r einzelne Bausteine ungenau. In beiden F��llen wird das Problem erkannt und dem Anwender signalisiert. Es wird davon ausgegangen, dass die geplante Funktionalit��t und Leistungsf��higkeit des Materialflusssystems nur dann gew��hrleistet ist, wenn keine Blockierungen auftreten. Durch ��nderung der Parameter des kritischen Bausteins, aber auch durch ��nderung der Materialstr��me muss daher eine Anpassung vorgenommen werden. Erst bei Vorliegen der Blockierfreiheit ist die Voraussetzung der Lokalit��t der Berechnungen erf��llt. Die Berechnungsverfahren in den Bausteinen selbst k��nnen wegen der Modularisierung (Lokalit��t) sehr unter-schiedlicher Art sein. Dabei ist es prinzipiell m��glich, die einzelnen Ergebnisse eines Bausteins mit verschiede-nen Verfahren zu ermitteln, insbesondere dann, wenn auf Grund eines eingeschr��nkten Definitionsbereichs der Eingangsparameter die Anwendung eines bestimmten Verfahrens nicht zul��ssig ist. Bausteine, die einen Materialfluss auf Grund ��u��erer, nicht aus dem Verhalten des Bausteins resultierende Einfl��sse generieren (Quelle) oder ver��ndern (Service-Station), sind durch eine Flussgr����e ��� parametriert. Die Flussgr����e ist eine statistische Verteilungsfunktion zur Beschreibung der Ankunfts- und Abgangsstr��me (Zwi-schenankunftszeiten). In der Praxis, insbesondere in der Planungsphase, ist aber eine solche Verteilungsfunktion meist nicht bekannt. Zudem erweist sich das Rechnen mit Verteilungsfunktionen als numerisch aufw��ndig. Untersuchungen in [Markwardt2003] haben gezeigt, dass eine Parametrisierung als Abstraktion ��ber statistische Verteilungsfunktionen mit gleichen Erwartungswerten, Minima und Streuungen ausreichend genaue Ergebnisse liefert. Daher wird die Flussgr����e beschrieben durch die Parameter Ankunftsrate (=Durchsatz), Mindestzeitabstand tmind und Variationskoeffizient c (als Ma�� f��r die Variabilit��t des Stroms). Zur Visualisierung der Ergebnisse kann die dreiparametrige Gammaverteilung zu Grunde gelegt werden, die eine gute Anpassung an reale Prozessverl��ufe bietet und durch die genannten Parameter eindeutig beschrieben ist: Weitere leistungsbestimmende Gr����en wie technische Parameter, Zeitbedarfe u.��. werden als Parametertupel ���(k) der jeweiligen Klasse zugeordnet. So ist z.B. bei einer Einschleusung auf einen Sorter zu garantieren, dass der Strom auf der Hauptstrecke nicht angehalten wird. Das erfordert bei einer Einschleusung von der Nebenstrecke eine L��cke im Gutstrom auf der Hauptstrecke mit der L��nge Mindestabstand und F��rdergeschwindigkeit sind Parameter der ankommenden F��rderstrecken, demnach ist lediglich die Gr����e ttr als Transferzeit ein leistungsbestimmender Parameter der Einschleusung. F��rderstrecken stellen die Verbindungen zwischen den Bausteinen her und realisieren den eigentlichen Material-fluss durch das System. Die technische Realisierung kann dabei prinzipiell durch verschiedenartige Bauformen von Stetig- und Unstetigf��rderern erfolgen. Systeme, die aber vollst��ndig auf der Basis von Unstetigf��rderern arbeiten wie fahrerlose Transportsysteme (FTS) oder Elektroh��ngebahn (EHB), werden im Rahmen des Baukas-tens nicht betrachtet, weil die Lokalit��tsbedingungen nicht gelten und beispielsweise eine ��bergeordnete Sys-temsteuerung (Fahrzeugdisposition, Leerfahrtoptimierung) einen erheblichen Einfluss auf die Leistungsf��higkeit des Gesamtsystems hat. F��rderstrecken im hier verwendeten Sinne sind Rollen-, Ketten-, Bandf��rderer oder ��hnliches, deren maximaler Durchsatz im Wesentlichen durch zwei Parameter bestimmt wird: F��rdergeschwindigkeit (vF) und Mindestab-stand zwischen den Transporteinheiten (smind). Der Mindestabstand ergibt sich aus der L��nge der Transportein-heit in Transportrichtung (sx) und einem Sicherheitsabstand (s0), der f��r ein sicheres und gefahrloses Transportie-ren erforderlich ist. Die Mindestzeit tmind,S zwischen zwei F��rdereinheiten auf einer F��rderstrecke bestimmt sich demnach zu Ist das verbindende F��rderelement nicht stauf��hig (nicht akkumulierend, z.B. Gurtbandf��rderer), so kann sich der Abstand zwischen den F��rderg��tern w��hrend des F��rder- oder Transportvorgangs nicht ver��ndern: Muss das Band angehalten werden, weil eine Abgabe an das nachfolgende F��rderelement nicht m��glich ist, bleiben alle Einheiten stehen. In diesem Fall ist es also nicht m��glich, die L��cken im Transportstrom zu schlie��en, die bereits bei der Aufgabe auf das F��rderelement entstehen. F��r die Berechnung der Mindestzeit tmind,S bedeutet das, dass dann auch die Mindestzeit tmind,B des vorhergehenden Bausteins ber��cksichtigt werden muss. Die Mindestzeit des Streckenelements nach (6) bzw. (7) wird als einer der Parameter der Flussgr����e zur Be-schreibung des am nachfolgenden Baustein ankommenden Stroms verwendet. Als Parameter der F��rderstrecke werden neben der F��rdergeschwindigkeit daher auch Angaben zum Transportgut (Abmessungen, Sicherheitsab-stand, Transportrichtung) ben��tigt. Es bot sich ferner an, eine Typisierung der F��rderstrecken hinsichtlich ihrer technischen Realisierung (Rollenf��rderer, Kettenf��rderer, Bandf��rderer usw. mit zugeordneten Parametern) vorzunehmen, um den Aufwand f��r die Beschreibung der F��rderstrecken gering zu halten. Weitere Parameter der F��rderstrecken dienen der Aufnahme der Berechnungsergebnisse von vor- bzw. nachge-lagerten Bausteinen und beinhalten: die L��nge der Warteschlange (einzelne Kenngr����en wie Mittelwert, 90%-, 95% bzw. 99%-Quantil oder - falls ermittelbar - als statistische Verteilung) die Wartezeit (ebenfalls Kenngr����en oder statistische Verteilung) die (Strecken-)Auslastung Variationskoeffizient f��r den G��terstrom F��r die Darstellung des Materialflusses in einem System werden jeweils einzelne Materialfluss-Relationen betrachtet. Dabei wird angenommen, dass jede Relation an einer Quelle beginnt, an einer Senke endet, dabei mehrere Materialfluss-Komponenten (Bausteine) durchl��uft und ��ber den gesamten Verlauf in seiner Gr����e (Transportmenge) konstant bleibt. Einziger leistungsbestimmender Parameter einer Materialfluss-Relation ist die Transportmenge. Sie wird als zeitabh��ngige Gr����e angegeben und entspricht damit dem Durchsatz. Mindestabstand und Variationskoeffizient werden vom erzeugenden Baustein (Quelle) bestimmt, von den weiteren durchlaufenen Bausteinen ver��ndert und ��ber die F��rderstrecken jeweils an den nachfolgenden Baustein ��bertragen. Die verbindenden F��rderstrecken werden mit dem jeweiligen Durchsatz ���belastet���. Bei Verbindungen, die von mehreren Relationen benutzt werden, summieren sich die Durchs��tze, so dass sich unterschiedliche Strecken- und Bausteinbelastungen ergeben. Im Kontext des Baukastensystems werden Metadaten1 verwendet, um die in einem Baustein enthaltenen Infor-mationen ��ber Anwendung, Verfahren und Restriktionen transparent zu machen. Ziel des Baukastensystems ist es je gerade, einfache und leicht handhabbare Berechnungsmodule f��r einen breiteren Anwenderkreis zur Verf��-gung zu stellen. Dazu sind Beschreibungen erforderlich, mit denen das Leistungsspektrum, m��gliche Ergebnisse und Anwendungs- bzw. Einsatzkriterien dokumentiert werden. Aufgabe der Baustein-Bibliothek ist die Sammlung, Verwaltung und Bereitstellung von Informationen ��ber die vorhandenen Bausteine. Damit soll dem Nutzer die M��glichkeit gegeben werden, f��r seine konkret ben��tigte Materialflusskomponente einen geeigneten Baustein zur Abbildung zu finden. Mit der Entwicklung weiterer Bausteine f��r ��hnliche Funktionen, aber unterschiedliche Realisierungen (z. B. Regalbedienger��t: einfach- oder doppeltiefe Lagerung, mit oder ohne Schnelll��uferzone usw.) w��chst die Notwendigkeit, die Einsatz- und Leis-tungsmerkmale des Bausteins in geeigneter Weise zu pr��sentieren. Die Baustein-Bibliothek enth��lt demnach eine formalisierte Beschreibung der vorhandenen und verf��gbaren Bausteine. Die Informationen sind im Wesentlichen unter dem Aspekt einer einheitlichen Identifikation, Infor-mation, Visualisierung und Implementierung der unterschiedlichen Bausteine zusammengestellt worden. Einige der in der Baustein-Bibliothek enthaltenen Metadaten lassen sich durchaus mehreren Rubriken zuordnen. Identifikation und Information Ein Baustein wird durch eine eindeutige Ident-Nummer fixiert. Daneben geben Informationen zum Autor (Ent-wicklung und/oder Implementierung des Verfahrens) und eine Funktionsbeschreibung eine verbale Auskunft ��ber den Baustein. Zus��tzlich ist jeder Baustein einem bestimmten Typ zugeordnet entsprechend der Baustein-Klassifizierung (Bearbeiten, Verzweigen, Zusammenf��hren usw.), ��ber den die Baustein-Auswahl eingegrenzt werden kann. Visualisierung Die Parameter f��r die Visualisierung beschreiben die Darstellung des Bausteins innerhalb des Baukastensystems (Form, Farbe, Lage der Ein- und Ausg��nge des Bausteins, Icons). Implementierung Der Klassenname verweist auf die Implementierung des Bausteins. Zus��tzlich ben��tigte Programm-Ressourcen (externe Bibliotheken wie *.dll , *.tcl o.��.) k��nnen angegeben werden. Weiterhin sind Bezeichnungen und Erl��uterungen der erforderlichen technischen Parameter f��r den Eingabedialog enthalten. F��r die F��rderstrecken wird ebenfalls eine formalisierte Beschreibung verwendet. Sie verweist jedoch nicht wie die Baustein-Bibliothek auf Software-Ressourcen, sondern enth��lt nur eine Reihe technischer Parameter, die f��r das ��bertragungsverhalten der F��rderstrecke eine Rolle spielen (F��rdergeschwindigkeit, Arbeitsweise akkumu-lierend, Ausrichtung des Transportguts). Die Eintr��ge lassen sich als Musterdatens��tze (Template) f��r die Bau-stein-Verbindungen auffassen, um bestimmte, h��ufig vorkommende f��rdertechnische L��sungen diesen Verbin-dungen in einfacher Weise zuordnen zu k��nnen. Die Angaben sind aber im konkreten Anwendungsfall ��nderbar. Angaben zum Transportgut beschr��nken sich auf die Abmessungen der Transporteinheiten (L��nge, Breite) und den erforderlichen Sicherheitsabstand (s0). Als Grundform wird von einer Standard-Euro-Palette (1200x800 mm) ausgegangen, es lassen sich aber auch G��ter mit anderen Ma��en hinzuf��gen. Die Angaben zum Transportgut werden in Verbindung mit den Parametern der F��rderstrecken (Ausrichtung des Gutes l��ngs oder quer) ausgewertet, so dass sich die jeweiligen Mindestabst��nde (Gleichung 6 bzw. 7) sowie der maximale Durchsatz Qmax als Grundlage f��r die Berechnung der Streckenauslastung bestimmen lassen. Das Gesamtkonzept des Baukastensystems ist in Abbildung 4 dargestellt. Es besteht im Wesentlichen aus drei Bereichen: Bausteinerstellung Bausteinverwaltung (Bibliotheken) Baukasten (Benutzeroberfl��che) Dabei ist der Bereich der Bausteinerstellung nicht unmittelbarer Bestandteil der realisierten L��sung. Sie ist vielmehr die Quelle f��r die Bausteine, die ��ber die jeweiligen Metadaten in einer Baustein-Bibliothek verwaltet und bereitgestellt werden. Die Verwaltung von Bausteinen und F��rderstrecken ist die Umsetzung der Baustein-Bibliothek und (im erwei-terten Sinne) der Definitionen f��r die F��rderstrecken. Der Modellbaukasten selbst stellt die Grafische Nutzeroberfl��che dar (Abb. 11) und enth��lt den interaktiven, grafischen Modelleditor, die Auswahlelemente (Werkzeugkoffer bzw. -filter) f��r Bausteine und F��rderstrecken, tabellarische ��bersichten f��r alle Bausteine, F��rderstrecken und Materialflussrelationen sowie Eingabedialoge f��r Bausteine, F��rderstrecken und Materialflussrelationen. Die Entwicklung eines Modells mit dem Baukastensystem erfolgt prinzipiell in drei Schritten: Schritt eins umfasst die Anordnung und Definition der Bausteine. Der Modellbaukasten bietet die M��glich-keit, einen bestimmten Baustein direkt (z.B. Ausschleusung) oder unter Nutzung eines Bausteinfilters (z.B. alle Verzweigungselemente) auszuw��hlen und im grafischen Editor mittels Mausklick zu platzieren . An-schlie��end erfolgt im Dialog die notwendige Parametrierung des Bausteins. Dies beinhaltet sowohl die An-gaben zur Visualisierung (Drehung, Spiegelung) als auch die f��r die Dimensionierung erforderlichen techni-schen Parameter. Die f��r jeden Baustein ben��tigten Leistungsanforderungen (Durchsatz, lokale Transport-matrix) werden allerdings nicht direkt angegeben, sondern aus den Beziehungen zu den vor- und nachgela-gerten Bausteinen automatisch ermittelt (��bertragungsfunktion der F��rderstrecken). Danach erfolgt in einem zweiten Schritt die Definition von Verbindung zwischen den Bausteinen (F��rder-strecken): Das Erzeugen der Bausteinverbindungen ist ebenfalls ganz einfach zu realisieren. Nach Auswahl der zu Grunde liegenden F��rdertechnik (z.B. Rollenf��rderer) wird durch Ziehen des Mauszeigers von einem nicht belegten Ausgang zu einem nicht belegten Eingang eines Bausteins die entsprechende F��rderstrecke erzeugt. In einem abschlie��enden Dialog k��nnen die gew��hlten Voreinstellungen zum Transportgut, zum F��rderertyp usw. best��tigt oder gegebenenfalls korrigiert werden. Au��erdem kann die Kapazit��t der F��rder-strecke definiert werden. Dabei geht es weniger um die L��nge des F��rderers als viel mehr um die Anzahl der vorgesehenen Puffer- oder Staupl��tze im Zusammenhang mit den zu berechnenden Warteschlangenl��n-gen. Abschlie��end wird im dritten Schritt der Materialfluss definiert: Ein Materialstrom ist jeweils eine Relation, die an einer Quelle beginnt, an einer Senke endet und dabei mehrere Bausteine durchl��uft. Da die F��rder-strecken zu diesem Zeitpunkt bereits definiert sein m��ssen, kann automatisch ein m��glicher Weg zwischen Quelle und Senke gefunden werden. ��hnlich wie bei Routenplanungssystemen kann dabei durch zus��tzliche Angabe von Zwischenpunkten (via) der automatisch vorgeschlagene Transportweg ver��ndert und angepasst werden (Abb. 5). Nach Best��tigung des Transportweges und damit der unterwegs zu passierenden Bausteine erfolgt in einem Dialog die Parametrierung (Transportmenge pro Stunde) f��r diese Relation. Die Elemente des Transportweges (die benutzten F��rderstrecken) werden mit dem entsprechenden Durchsatz ���belastet���. Nach Abschluss der Modellierung kann die Berechnung ausgef��hrt werden. Im Ergebnis werden Kennzahlen bestimmt und im Baukasten in verschiedener Form visualisiert, um eine Bewertung der Ergebnisse vornehmen zu k��nnen. Eine ��bersicht Fehlermeldungen listet die Problemelemente auf. Dabei wird die Schwere eines Problems farb-lich hervorgehoben: fataler Fehler (rot): entsteht z.B. bei ��berlastung eines Bausteins ��� die geforderte Leistung f��r einen Bau-stein (und damit die des Gesamtsystems) kann nicht erbracht werden. lokaler Fehler (orange): entsteht z.B. bei permanenter Blockierung ��� die mittlere Warteschlange vor einem Baustein ist gr����er als dessen vorgesehene Kapazit��t. Warnung (hellgelb): bei teilweiser Blockierung ��� das 90%-Quantil der Warteschlange ist gr����er als die Ka-pazit��t der F��rderstrecke, es ist daher zeitweise mit Blockierungen (und damit Behinderungen des vorherge-henden Bausteins) zu rechnen. Information (wei��): wird immer dann erzeugt, wenn Erwartungswerte f��r die Wartezeit oder Warteschlange mit einem G/G/1-Bedienmodell berechnet werden. Die L��sungen dieser N��herungsgleichungen sind im All-gemeinen nicht sehr genau, dienen aber als Absch��tzung f��r die sonst fehlenden Kennwerte. Entsprechend der berechneten Auslastung werden die Bausteine im Modelleditor mit einer Farbabstufung von Gr��n nach Rot markiert, Bausteine und F��rderstrecken leuchten rot bei ��berlastung. Die dargestellten Ergebnisse im Modelleditor zu Bausteinen und F��rderstrecken sind umschaltbar durch den Nutzer (Abb. 6). Je nach den in den Bausteinen hinterlegten Berechnungen sind jedoch nicht immer alle Kenn-gr����en verf��gbar. Die Implementierung des Baukastensystems wurde mit Java (Release 1.5) vorgenommen. F��r das Kernsystem wird dabei das in Abbildung 7 dargestellte Klassen-Konzept umgesetzt. Ausgehend von einer allgemeinen Klasse (Object3D) f��r Visualisierung von und Interaktionen mit grafischen Objekten wurden f��r Bausteine (AbstractNode) und F��rderstrecken (Connection) die jeweiligen Klassen abgelei-tet. F��r die F��rderstecken ergibt sich dabei eine weitgehend einheitliche Beschreibungsform, die lediglich durch die Parametrierung (Vorlagen in der F��rderstrecken-Bibliothek als XML-Datei) auf den konkreten Einsatz im Modell des Materialflusssystems angepasst werden muss. Anders verh��lt es sich mit den Bausteinen: Durch die m��gliche Vielfalt von Bausteinen und den ihnen zu Grunde liegenden Berechnungsverfahren muss es auch eine Vielzahl von Klassen geben. Um jedoch f��r jeden belie-bigen Baustein den Zugriff (Bereitstellung von Eingangsdaten, Berechnung und Bereitstellung der Ergebnisse) in einer identischen Weise zu gew��hrleisten, muss es daf��r eine nach au��en einheitliche Schnittstelle geben. Die Java zu Grunde liegende objektorientierte Programmierung bietet mit dem Konzept der ���abstrakten Klasse��� eine M��glichkeit, dies in einfacher Weise zu realisieren. Dazu wird mit AbstractNode quasi eine Vorlage entwi-ckelt, von der alle implementierten Baustein-Klassen abgeleitet sind. AbstractNode selbst enth��lt alle Methoden, mit denen Baustein-Daten ��bernommen oder ��bergeben, die jeweiligen Visualisierungen vorgenommen, die baustein-internen Verbindungen (lokale Transportmatrix) verwaltet und Ein- und Ausg��nge mit den zugeh��rigen F��rderstrecken verbunden werden. Die f��r den Aufruf der eigentlichen Berechnungen in den Bausteinen ver-wendeten Methoden sind deklariert, aber nicht implementiert (sogenannte abstrakte Methoden). Ein Baustein wird von AbstractNode abgeleitet und erbt damit die implementierten Methoden, lediglich die abstrakten Methoden, die die Spezifik des Bausteins ausmachen, sind noch zu implementieren. Um neue Bausteine zu erzeugen, wird Unterst��tzung in Form eines Bildschirmdialogs angeboten (Abb. 8). Danach sind die entsprechenden Angaben zu den Metadaten, zur Struktur und zur Visualisierung des Bausteins, die Eingangsparameter (Name und Erl��uterung) sowie die berechenbaren Ergebnisse (z.B. Auslastung, Quantile der Warteschlangenl��nge, aber keine Aussage zu Wartezeiten usw.) anzugeben. Nach Best��tigung der Daten und diversen Syntax- bzw. Semantik-Kontrollen wird der Baustein in der Bibliothek registriert, ein Sourcecode f��r den neuen Baustein generiert und kompiliert. Der Baustein selbst ist damit formal korrekt und kann sofort verwendet werden, liefert aber noch keine verwertbaren Ergebnisse, weil nat��rlich die Implementierung des Berechnungsverfahrens selbst noch aussteht. Das muss in einem zweiten Schritt im Rah-men der ��blichen Software-Entwicklung nachgeholt werden. Dazu sind die Berechnungsverfahren zu implemen-tieren und die Bausteinschnittstellen zu bedienen. Der generierte Java-Code enth��lt in den Kommentaren eine Reihe von Hinweisen f��r den Programmierer, so dass sich problemlos die Schnittstellen des Bausteins program-mieren lassen (Abb. 9). In einem Beispiel werden ein Hochregallager (3 Regalbedienger��te) und zwei Kommissionierpl��tze durch ein Transportsystem verbunden. Mit der Einlastung von Kommissionierauftr��gen werden im Simulationsmodell die entsprechenden Transportauftr��ge generiert und abgearbeitet (Abb. 10). Dabei k��nnen Systemzust��nde (z.B. Warteschlangen) protokolliert und statistisch ausgewertet werden. Ein entsprechendes Modell f��r den Baukasten ist in Abbildung 11 dargestellt. Der Vorteil des Baukastensystems liegt selbst bei diesem recht einfachen Beispiel im Zeitvorteil: F��r Erstellung und Test des Simulationsmodells und anschlie��ende Simulationsl��ufe und Auswertungen wird ein Zeitaufwand von ca. 4-5 Stunden ben��tigt, das Baukastenmodell braucht f��r Erstellung und korrekte Parametrierung weniger als 0,5 Stunden, die Rechenzeit selbst ist vernachl��ssigbar gering. Sollte im Ergebnis der Untersuchungen eine ��nderung des Materialflusssystems notwendig werden, so f��hrt das im Simulationsmodell teilweise zu erheblichen ��nderungen (Abl��ufe, Steuerungsstrategien, Auswertungen) mit entsprechendem Zeitaufwand. Im Baukasten k��nnen dagegen in einfacher Weise zus��tzliche Bausteine eingef��gt oder vorhandene ersetzt werden durch Bausteine mit ge��nderter Funktion oder Steuerung. Strukturelle ��nderungen am Materialflusssys-tem sind also mit deutlich geringerem Aufwand realisierbar. In [Markwardt2003] werden f��r mehrere Strukturen von Materialflusskomponenten Fehlerbetrachtungen ��ber die Genauigkeit der mittels neuronaler Netze untersuchten Systeme gegen��ber den Simulationsergebnissen vorge-nommen. Danach ergibt sich beispielsweise f��r das 90%-Quantil der Warteschlange eine Abweichung, die mit 90% Sicherheit kleiner als 0,3 Wartepl��tze ist. Bei den Variationskoeffizienten des Abgangsstroms betragen die absoluten Abweichungen mit 90% Sicherheit nicht mehr als 0,02 bis 0,05 (in Abh��ngigkeit vom betrachteten Baustein). Daraus wird die Schlussfolgerung abgeleitet, dass die durch Verkn��pfung neuronaler Netze gewonne-nen Aussagen sehr gut mit statistischen Ergebnissen diskreter Simulation ��bereinstimmen und eine Planungssi-cherheit erm��glichen, die f��r einen Grobentwurf von Materialflusssystemen weit ��ber die heute gebr��uchlichen statischen Berechnungsverfahren hinausgehen. Im konkreten Beispiel wurde die Zahl der Pufferpl��tze vor den Kommissionierern (Work1 bzw. Work2) zu-n��chst auf 3 begrenzt. Die Berechnung im Baukasten ergab dabei in beiden F��llen Fehlermeldungen mit dem Hinweis auf Blockierungen (Abb. 12, links). Diese best��tigten sich auch im Simulationsmodell (Abb. 12, rechts). Nach Vergr��������erung der Pufferstrecken auf 7 Pl��tze ist die Blockierungsgefahr auf ein vertretbares Minimum reduziert, und die mit dem Baukasten berechneten Kenngr����en k��nnen durch die Simulation prinzipiell best��tigt werden. it dem offenen Baukastensystem ist eine schnelle, einfache, sichere und damit wirtschaftlichere Dimensionie-rung von Materialflusssystemen m��glich. F��r den Anwender sind sofort statistisch abgesicherte und ausreichend genaue Ergebnisse ohne aufw��ndige Berechnungen verf��gbar, womit sich die Planungsqualit��t erh��ht. Besonde-re Anforderungen an Hard- und Software sind dabei nicht erforderlich. F��r die Dimensionierung der einzelnen Bausteine stehen Informationen aus der Bedienungstheorie, Simulati-onswissen und numerische Verfahren direkt und anwendungsbereit zur Verf��gung. Es erlaubt eine deutlich vereinfachte Berechnung von statistischen Kenngr����en wie Quantile (statistische Obergrenzen) der Pufferbelegung, Auslastung von Einzelelementen und mittlere Auftragsdurchlaufzeit bei gleichzeitig erh��hter Genauigkeit. Ferner ist das Baukastensystem offen f��r eine Erweiterung um neue Bausteine, die neue oder spezielle f��rdertechnische Elemente abbilden oder zus��tzliche Informationen liefern k��nnen. Da auch komplexe Materialflusssysteme immer wieder aus einer begrenzten Anzahl unterschiedlicher Kompo-nenten bestehen, k��nnen durch die Verkn��pfung der Einzelbausteine auch Gesamtsysteme abgebildet werden. Die Verkn��pfung der Bausteine ��ber eine einheitliche Schnittstelle erlaubt Aussagen ��ber das Verhalten der Gesamtanlage. Bei Einsatz des Baukastensystems sind in einer solchen Verkn��pfung jederzeit Parameter��nde-rungen m��glich, deren Folgen sofort sichtbar werden. Die Zeit bis zum Vorliegen gesicherter, ausreichend genauer Ergebnisse wird dadurch drastisch verk��rzt. Damit erw��chst Variantenuntersuchungen bereits in fr��hen Planungsphasen neues Potential und kann zum entscheidenden Wettbewerbsvorteil werden.