The role of Proteasome in the development, maintenance and management of Chronic Pain

In chronic pain, opioids represent the gold standard analgesics, but their use is hampered by the development of several side effects, as development of analgesic tolerance and opioid-induced hyperalgesia. Evidence showed that many molecular mechanisms (changes in opioid receptors, neurotransmitter release, and glia/microglia activation) are involved in their appearance, as well as in chronic pain. Recently, a crucial role has been proposed for oxidative stress and proteasome in chronic pain and in treatment-related side effects. To better elucidate these aspects, the aim of this PhD thesis was to investigate the effects of opioids on cell oxidative stress, antioxidant enzymatic machinery and proteasome expression and activity in vitro. Also, the involvement of proteasome in the development of chronic pain conditions was investigated utilizing an experimental model of oxaliplatin-induced neuropathy (OXAIN), in vivo. Data showed that morphine, fentanyl, buprenorphine and tapentadol alter differently ROS production. The ROS increasing effect of morphine is not shared by the other opioids, suggesting that the different pharmacological profile could influence this parameter. Moreover, these drugs produced different alterations of β2trypsin-like and β5chymotrypsin-like activities. In fact, while morphine and fentanyl increased the proteolytic activity after prolonged exposure, a different picture was observed for buprenorphine and tapentadol, suggesting that the level of MOR agonism could be strongly related with proteasome activation. In vivo studies revealed that rats treated with oxaliplatin showed a significant increase in β5, in the thalamus (TH) and somatosensory cortex (SSCx). Moreover, a selective up-regulation of β5 and LMP7 subunit gene expression was assessed in the SSCx. Furthermore, our study revealed that oprozomib, a selective β5 inhibitor normalized the spinal prodynorphin gene expression upregulation induced by oxaliplatin, and reverted mechanical/thermal allodynia and mechanical hyperalgesia in oxaliplatin-treated rats. These results underline the role of proteasome in the OXAIN and suggest new pharmacological targets to counteract it.

Uso abusivo de benzodiazepínicos em idosos: revisão bibliográfica

Objetivos: identificar as consequências do abuso de benzodiazepínicos na população idosa, assim como, os benzodiazepínicos mais consumidos no Brasil. Metodologia: foi realizada uma revisão narrativa através de pesquisa bibliográfica utilizando o site Google acadêmico, através dos descritores DeCS "benzodiazepinas", "abuso" e "idoso", assim como suas combinações. Conclusão: entre os benzodiazepínicos mais utilizados foram encontrados diazepam, bromazepam, alprazolam, lorazepam, clonazepam e midazolam. Os principais efeitos colaterais do uso de benzodiazepínicos em idosos são sedação, lentificação psicomotora, comprometimento cognitivo (diminuição da atenção, amnésia, confusão mental), dependência, síndrome de ausência (insônia, irritabilidade e ansiedade). A toxicidade cerebelar pode gerar ataxia, disartria, incoordenação e instabilidade postural, o que aumenta o risco de quedas e fraturas.

Uso indiscriminado de benzodiazepínicos na cidade de Cariacica/ES

Cariacica é um município brasileiro do estado do Espírito Santo, situado na Região Metropolitana de Vitória, com 378.915 habitantes. No exercício médico na UBS Bela Vista pude constatar um alto e inadequado consumo de Benzodiazepínicos (BZDs) pela população, onde os mais utilizados e disponíveis no município são Clonazepam 2mg, Diazepam 10mg e Midazolam 15mg. Justificativa: O motivo que levou a escolha dessa temática é o grande desafio de abordar a saúde mental na Atenção Básica. Existe uma grande demanda do atendimento psiquiátrico e o uso indevido de benzodiazepínicos em Cariacica. Tendo o interesse na busca de um plano de intervenção, munido de um plano de ação que tem como base a integralidade dos indivíduos, tem como objetivo além da descontinuação do uso crônico de BZDs promover uma melhora na qualidade de vida e na saúde da população. Objetivo: Abordar o uso indiscriminado de benzodiazepínicos na cidade de Cariacica/ES e elaborar um plano de intervenção para proporcionar a descontinuação do uso crônico de BZDs. Metodologia: As informações coletadas foram obtidas através de revisão narrativa de artigos publicados sobre o tema e de contato diário com os pacientes, reuniões com profissionais de saúde da unidade e dados obtidos através da quantidade mensal de benzodiazepínicos ofertados pelo município. Resultados: Identificando o problema nos pacientes foi tentado a redução do uso indiscriminado de benzodiazepínicos. O desmame deve ser feito de forma gradual. O suporte psicossocial é fundamental para o sucesso.