Normal skin and hypertrophic scar fibroblasts differentially regulate collagen and fibronectin expression as well as mitochondrial membrane potential in response to basic fibroblast growth factor

Basic fibroblast growth factor (bFGF) regulates skin wound healing; however, the underlying mechanism remains to be defined. In the present study, we determined the effects of bFGF on the regulation of cell growth as well as collagen and fibronectin expression in fibroblasts from normal human skin and from hypertrophic scars. We then explored the involvement of mitochondria in mediating bFGF-inducedeffects on the fibroblasts. We isolated and cultivated normal and hypertrophic scar fibroblasts from tissue biopsies of patients who underwent plastic surgery for repairing hypertrophic scars. The fibroblasts were then treated with different concentrations of bFGF (ranging from 0.1 to 1000 ng/mL). The growth of hypertrophic scar fibroblasts became slower with selective inhibition of type I collagen production after exposure to bFGF. However, type III collagen expression was affected in both normal and hypertrophic scar fibroblasts. Moreover, fibronectin expression in the normal fibroblasts was up-regulated after bFGF treatment. bFGF (1000 ng/mL) also induced mitochondrial depolarization in hypertrophic scar fibroblasts (P < 0.01). The cellular ATP level decreased in hypertrophic scar fibroblasts (P < 0.05), while it increased in the normal fibroblasts following treatment with bFGF (P < 0.01). These data suggest that bFGF has differential effects and mechanisms on fibroblasts of the normal skin and hypertrophic scars, indicating that bFGF may play a role in the early phase of skin wound healing and post-burn scar formation.

Effect of hepatocyte growth factor and angiotensin II on rat cardiomyocyte hypertrophy

Angiotensin II (Ang II) plays an important role in cardiomyocyte hypertrophy. The combined effect of hepatocyte growth factor (HGF) and Ang II on cardiomyocytes is unknown. The present study was designed to determine the effect of HGF on cardiomyocyte hypertrophy and to explore the combined effect of HGF and Ang II on cardiomyocyte hypertrophy. Primary cardiomyocytes were isolated from neonatal rat hearts and cultured in vitro. Cells were treated with Ang II (1 µM) alone, HGF (10 ng/mL) alone, and Ang II (1 µM) plus HGF (10 ng/mL) for 24, 48, and 72 h. The amount of [³H]-leucine incorporation was then measured to evaluate protein synthesis. The mRNA levels of β-myosin heavy chain and atrial natriuretic factor were determined by real-time PCR to evaluate the presence of fetal phenotypes of gene expression. The cell size of cardiomyocytes was also studied. Ang II (1 µM) increased cardiomyocyte hypertrophy. Similar to Ang II, treatment with 1 µM HGF promoted cardiomyocyte hypertrophy. Moreover, the combination of 1 µM Ang II and 10 ng/mL HGF clearly induced a combined pro-hypertrophy effect on cardiomyocytes. The present study demonstrates for the first time a novel, combined effect of HGF and Ang II in promoting cardiomyocyte hypertrophy.

Osteogenesis induced in goat bone marrow progenitor cells by recombinant adenovirus coexpressing bone morphogenetic protein 2 and basic fibroblast growth factor

Bone morphogenetic protein 2 (BMP2) and basic fibroblast growth factor (bFGF) have been shown to exhibit a synergistic effect to promote bone repair and healing. In this study, we constructed a novel adenovirus with high coexpression of BMP2 and bFGF and evaluated its effect on osteogenic differentiation of goat bone marrow progenitor cells (BMPCs). Recombinant adenovirus Ad-BMP2-bFGF was constructed by using the T2A sequence. BMPCs were isolated from goats by density gradient centrifugation and adherent cell culture, and were then infected with Ad-BMP2-bFGF or Ad-BMP2. Expression of BMP2 and bFGF was detected by ELISA, and alkaline phosphatase (ALP) activity was detected by an ALP assay kit. In addition, von Kossa staining and immunocytochemical staining of collagen II were performed on BMPCs 21 days after infection. There was a high coexpression of BMP2 and bFGF in BMPCs infected with Ad-BMP2-bFGF. Twenty-one days after infection, ALP activity was significantly higher in BMPCs infected with Ad-BMP2-bFGF than in those infected with Ad-BMP2. Larger and more mineralized calcium nodules, as well as stronger collagen II staining, were observed in BMPCs infected with Ad-BMP2-bFGF than in those infected with Ad-BMP2. In summary, we developed a novel adenovirus vector Ad-BMP2-bFGF for simultaneous high coexpression of BMP2 and bFGF, which could induce BMPCs to differentiate efficiently into osteoblasts.

Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in lung cancer: preclinical and clinical data

Lung cancer leads cancer-related mortality worldwide. Non-small-cell lung cancer (NSCLC), the most prevalent subtype of this recalcitrant cancer, is usually diagnosed at advanced stages, and available systemic therapies are mostly palliative. The probing of the NSCLC kinome has identified numerous nonoverlapping driver genomic events, including epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutations. This review provides a synopsis of preclinical and clinical data on EGFR mutated NSCLC and EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Classic somatic EGFR kinase domain mutations (such as L858R and exon 19 deletions) make tumors addicted to their signaling cascades and generate a therapeutic window for the use of ATP-mimetic EGFR TKIs. The latter inhibit these kinases and their downstream effectors, and induce apoptosis in preclinical models. The aforementioned EGFR mutations are stout predictors of response and augmentation of progression-free survival when gefitinib, erlotinib, and afatinib are used for patients with advanced NSCLC. The benefits associated with these EGFR TKIs are limited by the mechanisms of tumor resistance, such as the gatekeeper EGFR-T790M mutation, and bypass activation of signaling cascades. Ongoing preclinical efforts for treating resistance have started to translate into patient care (including clinical trials of the covalent EGFR-T790M TKIs AZD9291 and CO-1686) and hold promise to further boost the median survival of patients with EGFR mutated NSCLC.

DNA methylation regulates expression of VEGF-C, and S-adenosylmethionine is effective for VEGF-C methylation and for inhibiting cancer growth

DNA hypomethylation may activate oncogene transcription, thus promoting carcinogenesis and tumor development. S-adenosylmethionine (SAM) is a methyl donor in numerous methylation reactions and acts as an inhibitor of intracellular demethylase activity, which results in hypermethylation of DNA. The main objectives of this study were to determine whether DNA hypomethylation correlated with vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) expression, and the effect of SAM on VEGF-C methylation and gastric cancer growth inhibition. VEGF-C expression was assayed by Western blotting and RT-qPCR in gastric cancer cells, and by immunohistochemistry in tumor xenografts. VEGF-C methylation was assayed by bisulfite DNA sequencing. The effect of SAM on cell apoptosis was assayed by flow cytometry analyses and its effect on cancer growth was assessed in nude mice. The VEGF-C promoters of MGC-803, BGC-823, and SGC-7901 gastric cancer cells, which normally express VEGF-C, were nearly unmethylated. After SAM treatment, the VEGF-C promoters in these cells were highly methylated and VEGF-C expression was downregulated. SAM also significantly inhibited tumor growthin vitro and in vivo. DNA methylation regulates expression of VEGF-C. SAM can effectively induce VEGF-C methylation, reduce the expression of VEGF-C, and inhibit tumor growth. SAM has potential as a drug therapy to silence oncogenes and block the progression of gastric cancer.

PPARγ induces growth inhibition and apoptosis through upregulation of insulin-like growth factor-binding protein-3 in gastric cancer cells

Peroxisome proliferator activator receptor-gamma (PPARγ) is a ligand-activated transcriptional factor involved in the carcinogenesis of various cancers. Insulin-like growth factor-binding protein-3 (IGFBP-3) is a tumor suppressor gene that has anti-apoptotic activity. The purpose of this study was to investigate the anticancer mechanism of PPARγ with respect to IGFBP-3. PPARγ was overexpressed in SNU-668 gastric cancer cells using an adenovirus gene transfer system. The cells in which PPARγ was overexpressed exhibited growth inhibition, induction of apoptosis, and a significant increase in IGFBP-3 expression. We investigated the underlying molecular mechanisms of PPARγ in SNU-668 cells using an IGFBP-3 promoter/luciferase reporter system. Luciferase activity was increased up to 15-fold in PPARγ transfected cells, suggesting that PPARγ may directly interact with IGFBP-3 promoter to induce its expression. Deletion analysis of the IGFBP-3 promoter showed that luciferase activity was markedly reduced in cells without putative p53-binding sites (-Δ1755, -Δ1795). This suggests that the critical PPARγ-response region is located within the p53-binding region of the IGFBP-3 promoter. We further demonstrated an increase in PPARγ-induced luciferase activity even in cells treated with siRNA to silence p53 expression. Taken together, these data suggest that PPARγ exhibits its anticancer effect by increasing IGFBP-3 expression, and that IGFBP-3 is a significant tumor suppressor.

The isolation, partial purification and preliminary characterization of a growth factor from chick embryo brains

Chicl( brain growth factor (CBGF) is a mitogen isolated from embryonic chick brains thought to have a potential role as a trophic factor involved in nerve dependent amphibian limb regeneration. In addition, CBGF stimulates 3H-thymidine incorporation in chick embryo brain astrocytes in vitro. In this study, cultured chick embryo brain non-neuronal cells were employed in a bioassay to monitor CBGF activity throughout various stages of its pllrification. Cell culture and assay conditions were optimized. Nonneuronal cells grew best on collagen-coated culture dishes in complete medium, were most responsive to a growth stimulus [10% fetal bovine serum (FBS)] at the second and third subcultures, and were healthiest when rendered "quiescent" in medium supplemented with 1% FBS. The most effective bioassay conditions consisted of a minimum 14.5 hour "quiescence" time (24 hours was used), a 6 hour "prestimulation" time, and a 24 hour 3H-thymidine labeling time. Four-day subconfluent primary non-neuronal cells consisted of 6.63% GFAP positive cells; as a result cultures were thought to be mainly composed of astroblasts. CBGF was purified from 18-day chick embryo brains by ultrafiltration through Amicon PM-30 and YM-2 membranes, size exclusion chromatography through a Biogel P6 column, and analytical reverse-phase high-performance liquid chromatography (rp-HPLC). The greatest activity resided in rp-HPLC fraction #7 (10 ng/ml) which was as effective as 10% FBS at stimulating 3H-thymidine incorporation in chick embryo brain nonneuronal cells. Although other researchers report the isolation of a mitogenic fraction consisting of 5'-GMP from the embryonic chick brain, UV absorbance spectra, rp-HPLC elution profiles, and fast atom bombardment (FAB) mass spectra indicated that CBGF is neither 5'-GMP nor 51-AMP. 2 Moreover, commercially available 5t-GMP was inhibitory to 3H-thymidine incorporation in the chick non-neuronal cells, while Sf-AMP had no effect. Upon treatment with pronase, the biological activity of fraction P6-3 increased; this increase was nearly 30% greater than what would be expected from a simple additive effect of any mitogenic activity of pronase alone together with P6-3 alone. This may suggest the presence of an inhibitor protein. The bioactive component may be a protein protected by a nucleoside/nucleotide or simply a nucleoside/nucleotide acting alone. While the FAB mass spectrum of rp-HPLC fraction #7 did not reveal molecular weight or sequence information, the ion of highest molecular weight was observed at m/z 1610; this is consistent with previous estimations of CBGF's size. 3

Análisis de asociación de los genes receptor de rianodina (RYR-1) e insulin-like growth factor-2 (IGF-2) con caracteres productivos en una población porcina de tipo comercial en el estado de Nuevo León, México

Tesis (Maestría en Ciencias Veterinarias) U.A.N.L., 2006.

Growth factor activation of ErbB2/ErbB3 signaling pathways regulate the activity of Estrogen Receptors (ER)

La signalisation par l’estrogène a longtemps été considérée comme jouant un rôle critique dans le développement et la progression des cancers hormono-dépendants tel que le cancer du sein. Deux tiers des cancers du sein expriment le récepteur des estrogènes (ER) qui constitue un élément indiscutable dans cette pathologie. L’acquisition d’une résistance endocrinienne est cependant un obstacle majeur au traitement de cette forme de cancer. L’émergence de cancers hormono-indépendants peut est produite par l’activation de ER en absence d’estrogène, l’hypersensibilité du récepteur aux faibles concentrations plasmique d’estrogène ainsi que l’activation de ER par des modulateurs sélectifs. L’activité du ER est fortement influencée par l’environnement cellulaire tel que l’activation de voie de signalisation des facteurs de croissances, la disponibilité de protéines co-régulatrices et des séquences promotrices ciblées. Présentement, les études ont principalement considérées le rôle de ERα, cependant avec la découverte de ERβ, notre compréhension de la diversité des mécanismes potentiels impliquant des réponses ER-dépendantes s’est améliorée. L’activation des voies des kinases par les facteurs de croissance entraîne le développement d’un phénotype tumoral résistant aux traitements actuels. Nos connaissances des voies impliquées dans l’activation de ER sont restreintes. ERα est considéré comme le sous-type dominant et corrèle avec la plupart des facteurs de pronostic dans le cancer du sein. Le rôle de ERβ reste imprécis. Les résultats présentés dans cette thèse ont pour objectif de mieux comprendre l’implication de ERβ dans la prolifération cellulaire par l’étude du comportement de ERβ et ERα suite à l’activation des voies de signalisation par les facteurs de croissance. Nous démontrons que l’activation des récepteurs de surfaces de la famille ErbB, spécifiquement ErbB2/ErbB3, inhibe l’activité transcriptionnelle de ERβ, malgré la présence du coactivateur CBP, tout en activant ERα. De plus, l’inhibition de ERβ est attribuée à un résidu sérine (Ser-255) situé dans la région charnière, absente dans ERα. Des études supplémentaires de ErbB2/ErbB3 ont révélé qu’ils activent la voie PI3K/Akt ciblant à son tour la Ser-255. En effet, cette phosphorylation de ERβ par PI3K/Akt induit une augmentation de l’ubiquitination du récepteur qui promeut sa dégradation par le système ubiquitine-protéasome. Cette dégradation est spécifique pour ERβ. De façon intéressante, la dégradation par le protéasome requiert la présence du coactivateur CBP normalement requis pour l’activité transcriptionnelle des récepteurs nucléaires. Malgré le fait que l’activation de la voie PI3K/Akt corrèle avec une diminution de l’expression des gènes sous le contrôle de ERβ, on observe une augmentation de la prolifération des cellules cancéreuses. L’inhibition de la dégradation de ERβ réduit cette prolifération excessive causée par le traitement avec Hrgβ1, un ligand de ErbB3. Un nombre croissant d’évidences indique que les voies de signalisations des facteurs de croissance peuvent sélectivement réguler l’activité transcriptionnelle de sous-types de ER. De plus, le ratio ERα/ERβ dans les cancers du sein devient un outil de diagnostique populaire afin de déterminer la sévérité d’une tumeur. En conclusion, la caractérisation moléculaire du couplage entre la signalisation des facteurs de croissance et la fonction des ERs permettra le développement de nouveaux traitements afin de limiter l’apparition de cellules tumorales résistantes aux thérapies endocriniennes actuelles.

Hydrogen peroxide enhances the expression and function of Giα proteins in aortic vascular smooth muscle cells from Sprague-Dawley rats : role of growth factor receptors transactivation

Nous avons récemment démontré que les espèces réactives oxygénées induisent une augmentation de l’expression des protéines Giα dans les cellules du muscle lisse vasculaire (CMLV) provenant d’aortes de rats spontanément hypertendus (SHR, de l’anglais spontaneously hypertensive rats). La présente étude a pour but d’étudier les effets du peroxyde d’hydrogène (H2O2), un oxydant qui induit le stress oxydatif, sur l’expression de Giα et sur l’activité de l’adénylate cyclase, et d’explorer les voies de signalisation sous-jacentes responsables de cette réponse. Nos résultats montrent que H2O2 induit une augmentation de l’expression des protéines Giα-2 et Giα-3 de manière dose- et temps-dépendante avec une augmentation maximale de 40-50% à 100 µM après 1 heure, sans affecter l’expression de Gsα. L’expression des protéines Giα a été maintenue au niveau normal en presence de AG 1478, AG1295, PD98059 et la wortmannine, des inhibiteurs d’EGF-R (de l’anglais epidermal growth factor receptor), PDGFR-β (de l’anglais platelet-derived growth factor receptor β), de la voie de signalisation ras-ERK1/2 (de l’anglais extracellular regulated kinase1/2), et de la voie de la PI3Kinase-AKT (de l’anglais phosphatidyl inositol-3 kinase), respectivement. En outre, le traitement des CMLV avec H2O2 a induit une augmentation du degré de phosphorylation d’EGF-R, PDGF-R, ERK1/2 et AKT; et cette expression a été maintenue au niveau témoin par leurs inhibiteurs respectifs. Les inhibiteurs d’EGF-R et PDGF-R ont aussi induit une diminution du degré de phosphorylation de ERK1/2, et AKT/PKB. En outre, la transfection des cellules avec le siRNA (de l’anglais, small interfering ribonucleic acid) de EGF-R et PDGFR-β a atténué la surexpression des protéines Giα-2 et Giα-3 induite par le traitement au H2O2. La surexpression des protéines Giα induite par H2O2 a été corrélée avec une augmentation de la fonction de la protéine Giα. L’inhibition de l’activité de l’adénylate cyclase par de faibles concentrations de GTPγS après stimulation par la forskoline a augmenté de 20% dans les cellules traitées au H2O2. En outre, le traitement des CMLV au H2O2 a aussi accru l’inhibition de l’activité de l’adénylate cyclase par les hormones inhibitrices telles que l’angiotensine II, oxotrémorine et C-ANP4-23. D’autre part, la stimulation de l’adénylate cyclase induite par GTPγS, glucagon, isoprotérénol, forskoline, et le fluorure de sodium (NaF) a été atténuée de façon significative dans les cellules traitées au H2O2. Ces résultats suggèrent que H2O2 induit la surexpression des protéines Giα-2 and Giα-3 via la transactivation des récepteurs des facteurs de croissance EGF-R, PDGFR-β et l’activation des voies de signalisation ras-ERK1/2 et PI3K-AKT Mot-cles: Protéines Giα, peroxyde d’hydrogène, stress oxydant, récepteurs des facteurs de croissance, MAP kinases, adénylate cyclase, hypertension

Modulation of Endothelin-1 and Insulin-like Growth Factor Type 1-induced Signaling by Curcumin in A-10 Vascular Smooth Muscle Cells

Les maladies cardio-vasculaires (MCV), telles que l’hypertension et l’athérosclérose, s’accompagnent de modifications structurales et fonctionnelles au niveau vasculaire. Un fonctionnement aberrant de la migration, l’hypertrophie et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) sont des évènements cellulaires à l’origine de ces changements. L’endothéline-1 (ET-1) contribue à la pathogénèse des anomalies vasculaires, notamment via l’activation des protéines MAPK et PI3-K/PKB, des composantes clés impliquées dans les voies prolifératives et de croissance cellulaires. Il a été suggéré que le stress oxydant jouerait un rôle intermédiaire dans les effets pathophysiologiques vasculaires de l’ET-1. En conséquence, une modulation de la signalisation induite par l’ET-1 peut servir comme éventuelle stratégie thérapeutique contre le développement des MCV. Il apparaît de nos jours un regain d’intérêt dans l’utilisation des agents phyto-chimiques pour traiter plusieurs maladies. La curcumine, constituant essentiel de l’épice curcuma, est dotée de plusieurs propriétés biologiques parmi lesquelles des propriétés anti-oxydantes, anti-prolifératrices et cardio-protectrices. Cependant, les mécanismes moléculaires de son effet cardio-protecteur demeurent obscurs. Dans cette optique, l’objectif de cette étude a été d’examiner l’efficacité de la curcumine à inhiber la signalisation induite par l’ET-1 dans les CMLV. La curcumine a inhibé la phosphorylation des protéines IGF-1R, PKB, c-Raf et ERK1/2, induite par l’ET-1 et l’IGF-1. De plus, la curcumine a inhibé l’expression du facteur de transcription Egr-1 induite par l’ET-1 et l’IGF-1, dans les CMLV. Ces résultats suggèrent que la capacité de la curcumine à atténuer ces voies de signalisation serait un mécanisme d’action potentiel de ses effets protecteurs au niveau cardiovasculaire.

The role of PPARgamma in cartilage growth and development using cartilage-specific PPARgamma knockout mice

Le cartilage est un tissu conjonctif composé d’une seule sorte de cellule nommée chondrocytes. Ce tissu offre une fondation pour la formation des os. Les os longs se développent par l'ossification endochondral. Ce processus implique la coordination entre la prolifération, la différenciation et l'apoptose des chondrocytes, et résulte au remplacement du cartilage par l'os. Des anomalies au niveau du squelette et des défauts liés à l’âge tels que l’arthrose (OA) apparaissent lorsqu’il y a une perturbation dans l’équilibre du processus de développement. À ce jour, les mécanismes exacts contrôlant la fonction et le comportement des chondrocytes pendant la croissance et le développement du cartilage sont inconnus. Le récepteur activateur de la prolifération des peroxysomes (PPAR) gamma est un facteur de transcription impliqué dans l'homéostasie des lipides. Plus récemment, son implication a aussi été suggérée dans l'homéostasie osseuse. Cependant, le rôle de PPARγ in vivo dans la croissance et le développement du cartilage est inconnu. Donc, pour la première fois, cette étude examine le rôle spécifique de PPARγ in vivo dans la croissance et le développement du cartilage. Les souris utilisées pour l’étude avaient une délétion conditionnelle au cartilage du gène PPARγ. Ces dernières ont été générées en employant le système LoxP/Cre. Les analyses des souris ayant une délétion au PPARγ aux stades embryonnaire et adulte démontrent une réduction de la croissance des os longs, une diminution des dépôts de calcium dans l’os, de la densité osseuse et de la vascularisation, un délai dans l’ossification primaire et secondaire, une diminution cellulaire, une perte d’organisation colonnaire et une diminution des zones hypertrophiques, une désorganisation des plaques de croissance et des chondrocytes déformés. De plus, la prolifération et la différenciation des chondrocytes sont anormales. Les chondrocytes et les explants isolés du cartilage mutant démontrent une expression réduite du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)-A et des éléments de production de la matrice extracellulaire. Une augmentation de l’expression de la métalloprotéinase matricielle (MMP)-13 est aussi observée. Dans les souris âgées ayant une délétion au PPARγ, y est aussi noté des phénotypes qui ressemblent à ceux de l’OA tel que la dégradation du cartilage et l'inflammation de la membrane synoviale, ainsi qu’une augmentation de l’expression de MMP-13 et des néoépitopes générés par les MMPs. Nos résultats démontrent que le PPARγ est nécessaire pour le développement et l’homéostasie du squelette. PPARγ est un régulateur essentiel pour la physiologie du cartilage durant les stades de croissance, de développement et de vieillissement.

The role of transforming growth factor-beta 1 in steroidogenesis, cell proliferation, and apoptosis in cultured bovine granulosa cells

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Anti-VEGFA therapy reduces tumor growth and extends survival in a murine model of ovarian granulosa cell tumor

Les tumeurs des cellules de la granulosa (GCTs) sont des tumeurs avec un potentiel malin ayant tendance à récidiver, provoquant ainsi la mort dans 80% des cas de stade avancé consécutif à une rechute. Bien que les GCTs représentent 5% des tumeurs ovariennes, peu d’études ont évalué les protocoles de traitement adjuvant pour la maladie avancée ou récurrente. Notre but était d’évaluer l’efficacité de la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGFA) comme cible pour le traitement de la GCT utilisant le modèle murin transgénique Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA) qui reproduit le stade avancé de la maladie humaine. Un anticorps anti-VEGFA a été administré une fois par semaine par voie intrapéritonéale (IP) à partir de 3 semaines d’âge. La thérapie anti-VEGFA a permis une réduction de la taille des tumeurs à 6 semaines d’âge (p<0.05) et une prolongation de la survie des animaux traités, lorsque comparé aux animaux contrôles. L’analyse des GCTs a montré une réduction significative de la prolifération cellulaire (p<0.05) et de la densité microvasculaire (p<0.01) mais aucune différence significative n’a été détectée dans l’apoptose cellulaire. p44/p42 MAPK, un effecteur de la signalisation pour le récepteur 2 de VEGFA (VEGFR2) associé à la prolifération cellulaire, était moins activé dans les tumeurs traitées (p<0.05). Par contre, l’activation d’AKT, un effecteur impliqué dans la survie cellulaire, était similaire d’un groupe à l’autre. Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-VEGFA réduit la prolifération cellulaire et la densité microvasculaire chez les souris PCA par inhibition de la voie de signalisation VEGFR2-MAPK, inhibant ainsi la croissance tumorale. En conclusion, l’efficacité de la thérapie anti- VEGFA mérite d’être évaluée en essais contrôlés randomisés pour le traitement des GCTs chez l’homme.