Hypotensive effect of the active fragment derived from factor XII is mediated by an activation of the plasma kallikrein-kinin system.

Plasma protein fraction (PPF) contaminated by factor XII active fragment (XIIf) may cause hypotensive reactions when infused to patients. This study was planned to assess in conscious normotensive rats whether the blood pressure response to the factor XIIf is mediated by an activation of the plasma kallikrein-kinin system or by stimulation of prostaglandin synthesis. To test whether the factor XIIf-induced blood pressure fall is due partially to an enhanced generation of vasodilating prostaglandins, the blood pressure effect of XIIf (1 microgram i.v.) was investigated 15 min after treatment with indomethacin (5 mg i.v.), an inhibitor of cyclo-oxygenase. Factor XIIf reduced mean blood pressure similarly in indomethacin- and vehicle-treated rats (-23 +/- 4 mmHg, n = 5, and -23 +/- 5 mmHg, n = 4, respectively). Other rats received factor XIIf 15 min after depletion of circulating prekallikrein by the administration of dextran sulfate. Thirty minutes after a 0.25 mg i.v. dose of this agent, plasma prekallikrein activity averaged 0.12 +/- 0.015 mumol/min/ml (n = 6) as compared to 2.48 +/- 0.31 mumol/min/ml in control rats (n = 4, P less than .001). Factor XIIf decreased mean blood pressure by only 4 +/- 2 mm Hg in rats pretreated with dextran sulfate. Thus, it was possible to blunt the acute hypotensive effect of factor XIIf by depleting circulating prekallikrein, but not by inhibiting prostaglandin production. This strongly suggests that the blood pressure effects of factor XIIf is mediated by a stimulation of the plasma kallikrein-kinin system.

Pi*-pi* bonding interactions generated by halogen oxidation of zirconium(IV) redox-active ligand complexes.

The new complex, [Zr(pda)2]n (1, pda2- = N,N'-bis(neo-pentyl)-ortho-phenylenediamide, n = 1 or 2), prepared by the reaction of 2 equiv of pdaLi2 with ZrCl4, reacts rapidly with halogen oxidants to afford the new product ZrX2(disq)2 (3, X = Cl, Br, I; disq- = N,N'-bis(neo-pentyl)-ortho-diiminosemiquinonate) in which each redox-active ligand has been oxidized by one electron. The oxidation products 3a-c have been structurally characterized and display an unusual parallel stacked arrangement of the disq- ligands in the solid state, with a separation of approximately 3 A. Density functional calculations show a bonding-type interaction between the SOMOs of the disq- ligands to form a unique HOMO while the antibonding linear combination forms a unique LUMO. This orbital configuration leads to a closed-shell-singlet ground-state electron configuration (S = 0). Temperature-dependent magnetism measurements indicate a low-lying triplet excited state at approximately 750 cm-1. In solution, 3a-c show strong disq--based absorption bands that are invariant across the halide series. Taken together these spectroscopic measurements provide experimental values for the one- and two-electron energies that characterize the pi-stacked bonding interaction between the two disq- ligands.

Constitutively active G protein-coupled receptors: potential mechanisms of receptor activation.

Mutations of G protein-coupled receptors can increase their constitutive (agonist-independent) activity. Some of these mutations have been artificially introduced by site-directed mutagenesis, others occur spontaneously in human diseases. The analysis of the constitutively active G protein-coupled receptors has provided important informations about the molecular mechanisms underlying receptor activation and drug action.

High frequency of functionally active Melan-a-specific T cells in a patient with progressive immunoproteasome-deficient melanoma.

Tumor-reactive T cells play an important role in cancer immunosurveillance. Applying the multimer technology, we report here an unexpected high frequency of Melan-A-specific CTLs in a melanoma patient with progressive lymph node metastases, consisting of 18 and 12.8% of total peripheral blood and tumor-infiltrating CD8+ T cells, respectively. Melan-A-specific CTLs revealed a high cytolytic activity against allogeneic Melan-A-expressing target cells but failed to kill the autologous tumor cells. Loading of the tumor cells with Melan-A peptide reversed the resistance to killing, suggesting impaired function of the MHC class I antigen processing and presentation pathway. Mutations of the coding region of the HLA-A2 binding Melan-A26-35 peptide or down-regulation of the MHC class I heavy chain, the antigenic peptide TAP, and tapasin could be excluded. However, PCR and immunohistochemical analysis revealed a deficiency of the immunoproteasomes low molecular weight protein 2 and low molecular weight protein 7 in the primary tumor cells, which affects the quantity and quality of generated T-cell epitopes and might explain the resistance to killing. This is supported by our data, demonstrating that the resistance to killing can be partially reversed by pre-exposure of the tumor cells to IFN-gamma, which is known to induce the immunoproteasomes. Overall, this is the first report of an extremely high frequency of tumor-specific CTLs that exhibit competent T-cell-effector functions but fail to lyse the autologous tumor cells. Immunotherapeutic approaches should not only focus on the induction of a robust antitumor immune response, but should also have to target tumor immune escape mechanisms.

Active learning methods for remote sensing image classification

In this paper, we propose two active learning algorithms for semiautomatic definition of training samples in remote sensing image classification. Based on predefined heuristics, the classifier ranks the unlabeled pixels and automatically chooses those that are considered the most valuable for its improvement. Once the pixels have been selected, the analyst labels them manually and the process is iterated. Starting with a small and nonoptimal training set, the model itself builds the optimal set of samples which minimizes the classification error. We have applied the proposed algorithms to a variety of remote sensing data, including very high resolution and hyperspectral images, using support vector machines. Experimental results confirm the consistency of the methods. The required number of training samples can be reduced to 10% using the methods proposed, reaching the same level of accuracy as larger data sets. A comparison with a state-of-the-art active learning method, margin sampling, is provided, highlighting advantages of the methods proposed. The effect of spatial resolution and separability of the classes on the quality of the selection of pixels is also discussed.

Active solubilization and refolding of stable protein aggregates by cooperative unfolding action of individual hsp70 chaperones.

Hsp70 is a central molecular chaperone that passively prevents protein aggregation and uses the energy of ATP hydrolysis to solubilize, translocate, and mediate the proper refolding of proteins in the cell. Yet, the molecular mechanism by which the active Hsp70 chaperone functions are achieved remains unclear. Here, we show that the bacterial Hsp70 (DnaK) can actively unfold misfolded structures in aggregated polypeptides, leading to gradual disaggregation. We found that the specific unfolding and disaggregation activities of individual DnaK molecules were optimal for large aggregates but dramatically decreased for small aggregates. The active unfolding of the smallest aggregates, leading to proper global refolding, required the cooperative action of several DnaK molecules per misfolded polypeptide. This finding suggests that the unique ATP-fueled locking/unlocking mechanism of the Hsp70 chaperones can recruit random chaperone motions to locally unfold misfolded structures and gradually disentangle stable aggregates into refoldable proteins.

Pharmacologic profile of UR-7247, an orally active angiotensin II AT1 receptor antagonist, in healthy volunteers. p6.

This study was conducted to assess the pharmacologic properties of the new orally active angiotensin II subtype I (AT1) antagonist UR-7247, a product with a half-life >100 h in humans. The experiment was designed as an open-label, single-dose administration study with four parallel groups of four healthy men receiving increasing single oral doses (2.5, 5, and 10 mg) of UR-7247 or losartan, 100 mg. Angiotensin II receptor blockade was investigated < or =96 h after drug intake, with three independent methods [i.e., the inhibition of blood pressure (BP) response to exogenous Ang II, an in vitro Ang II-receptor assay (RRA), and the reactive increase in plasma angiotensin II. Plasma drug levels also were measured. The degree of blockade observed in vivo was statistically significant < or = 96 h with all UR-7247 doses for diastolic BP (p < 0.05) and < or =48 h for systolic BP. The maximal inhibition achieved with 10 mg UR-7247 was measured 6-24 h after drug intake and reached 54 +/- 17% and 48 +/- 20% for diastolic and systolic responses, respectively. Losartan, 100 mg, induced a greater short-term AT1-receptor blockade than 2.5- and 5.0-mg doses of UR-7247 (p < 0.001 for diastolic BP), but the UR-7247 effect was longer lasting. In vivo, no significant difference was observed between 10 mg UR-7247 and 100 mg losartan 4 h after drug intake, but in vitro, the blockade achieved with 100 mg losartan was higher than that seen with UR-7247. Finally, the results confirm that UR-7247 has a very long plasma elimination half-life, which may be due to a high but also tight binding to protein binding sites. In conclusion, UR-7247 is a long-lasting, well-tolerated AT1 receptor in healthy subjects.

Bulles de papes. Titres des maisons de LA JUGIE (1313-1623). — MELANGES (1222-1623).

Contient : Titres de la Jugie ; N° 623 (1) Contrat de mariage de Jacques de la Jugie et de Guillemette de la Borgayrie (23 juillet 1313) ; copie du 18 mars 1314 a. st ; N° 624 (2) Contrat de mariage de Pierre de la Jugie et de Jeanne Pebeyre (août1316) ; restes de sceau sur simple queue ; N° 625 (3) Testament de Geraud de Rajaut, de Tulle, damoiseau (9 août 1329) ; N° 626 (4) Contrat de mariage de Gui Aimoin de Puydeval et d'Hélie de la Jugie (14 décembre 1339) ; N° 627 (5) Donation de biens faite par Guillemette de la Limosnie à Gui de Puydeval, son oncle (30 janvier 1351) ; copie du XVIIe siècle ; N° 628 (6) Accord entre Archambaud, vicomte de Comborn, et Gui de Puydeval (24 mai 1351) ; copie contemporaine ; N° 629 (7) Contrat de mariage de Raimond de Bossac et de Marie de Puydeval (2 août 1352) ; N° 630 (8) Testament de Gui de Puydeval (26 janvier 1371 a. st.) ; copie du XVIIe siècle ; N° 631 (9) Testament de Nicolas de la Jugie, seigneur de Levinerie (26 mars 1374 a. st.) ; vidimus du 18 mai 1402 ; N° 632 (10) Testament de Guillaume de la Jugie, alias de Puydeval (20 août 1397) ; N° 633 (11) Testament d'Aelis de la Jugie (19 juillet 1409) ; N° 634 (12) Décisions prises par divers seigneurs du Limousin, relativement à l'expédition contre les Anglais, pour la levée du siège d'Auberoche (4 septembre 1419) ; N° 635 (13) Contrat de mariage d'Aimar de Puydeval et de Marguerite de Gimel (12 juillet 1426) ; N° 636 (14) Testament d'Hélène de Puydeval, veuve de Jean « de Sadone » (2 juin 1436) ; N° 637 (15) Testament de Jean de la Jugie, alias de Puydeval (7 décembre 1461) ; N° 638 (16) Contrat de mariage de Jean de Sourries, seigneur de Vaur, et d'Anne de Puydeval (29 janvier 1492 a. st.) ; copie, papier ; N° 639 (17) Testament d'Antoine de Puydeval (9 octobre 1495) ; copie du 28 mars 1502, a. st ; N° 640 (18) Contrat de mariage de Pons de Gourdon, seigneur de La Roque, et de Françoise de Puydeval (20 janvier 1497 a. st.) ; copie du 23 août 1579 ; N° 641 (19) Quittance générale donnée par Blanche de Malesec, veuve d'Antoine de Puydeval, à Gilles de Malesec, son frère (23 juin 1512) ; N° 642 (20) Testament de Gabrielle de Puydeval, dame de Miremont (20 mars 1516-1517) ; copie du XVIe siècle ; N° 643 (21) Testament de Denis de Puydeval (18 août 1523) ; copie du XVIe siècle ; N° 644 (22) Quittance générale donnée à Géraud de Puydeval par Pierre de Rajaut et Anne de Puydeval sa femme, 2 août 1534 ; N° 645 (23) Contrat de mariage de Rigaut de Saint-Martial, baron de Conros, et de Françoise de Puydeval (18 juin 1559) ; copie du 22 juillet 1583 ; N° 646 (24) Testament de Géraud de Puydeval (20 mai 1563) ; N° 647 (25) Procès-verbal de visite de bois faite par les arbitres choisis par les seigneurs de Puydeval et de Vaur (5 janvier 1564) ; N° 648 (26) Accord entre Géraud de Puydeval et Bonaventure de Sourries, seigneur de Vaur, au sujet du lieu de La Reynie (21 novembre 1560) ; N° 649 (27) Accord entre Anne de Puydeval, veuve de Jean de Sourries, seigneur de Vaur, et Bonaventure de Sourries (27 septembre 1559) ; N° 650 (28) Testament d'Anne de Puydeval, veuve de Jean [de Sourries, seigneur de] Vaur (8 septembre 1555) ; N° 651 (29) Testament de Jean de Puydeval, doyen de l'église de Tulle ; N° 652 (30) Testament de Françoise de Puydeval, veuve de Rigaut de Saint-Marsal, baron de Conros (16 juin 1601) ; N° 653 (31) Autre testament de ladite dame (22 août 1604) ; N° 654 Copie du précédent testament ; N° 655 (32) Accord entre Josias de Cosnac, seigneur d'Assy, et sa soeur, Marie de Cosnac, femme de Henry de Puydeval, baron de Conros (31 mars 1623 ; N° 656 (33) Contrat de mariage de Pierre de Soudeilles et d'Anne de Puydeval (s. d.) ; N° 657 (33 bis) Copie de la pièce précédente ; Mélanges ; N° 658 (1) Accord entre Guillaume, évêque de Paris, et son chapitre, d'une part, et Philippe-Auguste, de l'autre, au sujet des droits de l'église de Paris (décembre 1222) ; N° 659 (2) Accord entre Philippe le Bel et l'église de Paris pour l'affectation de certaines redevances à la réparation des ponts de la Seine (mars 1296-1297) ; N° 660 (3) Décret de l'Université de Paris établissant des règlements pour le collège de Narbonne, à Paris (4 octobre 1377) ; N° 661 (4) Sentence rendue par Jean, abbé de Saint-Taurin d'Evreux, sur le procès entre Jacques Sacquespée, docteur en médecine, et Jean Daigny, chanoine de la Sainte-Chapelle de Paris (15 mai 1428) ; N° 662 (15) Articles de la Ligue (s. d. [1586 (?)]) ; N° 663 (6) Privilèges accordés par Louis, comte de Flandre, aux marchands castillans trafiquant en Flandre (15 avril 1366) ; copie du XVe siècle ; N° 664 (7) Serment prêté au duc d'Alençon par le chapitre de Cambrai (20 août 1580) ; N° 665 (8) Serment prêté au même personnage par les échevins de la ville de Cambrai (même date) ; N° 666 (9) Aveu rendu à Henri, comte de Rodez, par Pierre de Panat, pour divers fiefs, (juillet 1280) ; N° 667 (10) Aveu rendu par Bernard, comte d'Armagnac et de Rodez, à Guillaume, évêque de Mende, pour les fiefs tenus par ledit comte dans ce diocèse (2 mai 1309) ; N° 668 (11) Autorisation donnée par l'archevêque Michel et le chapitre d'Arles à Jean [de Matha], fondateur de l'Ordre de la Trinité, d'établir une église et un cimetière dans la ville d'Arles (novembre 1203) ; N° 669 (12) Charte de G[uillaume], comte de Forcalquier, abandonnant divers droits à l'église de Ganagobie (10 juin 1206) ; à la suite est transcrite une lettre de A., prieur du dit lieu, à G[uillaume], abbé de Cluny, relative à la donation précédente ; N° 670 (13) Lettres de Charles II, roi de Sicile, comte de Provence, chargeant Hugues de Voisines, senéchal de Provence, de faire sortir du royaume de France la somme de 50.000 livres autorisée par le Roi (24 mars 1297) ; N° 671 (14) Lettres de l'empereur Henri VII, autorisant Gaillard, archevêque d'Arles, à poursuivre la révocation des aliénations de biens ecclésiastiques consenties par ses prédécesseurs (9 juillet 1312) ; N° 672 (15) Lettres de Jean de Clermont, cardinal-évêque de Tusculum, légat du pape dans les provinces de Vienne, Aix, etc., chargeant Jean Ferrier, archevêque d'Arles, de l'assister dans ses fonctions (9 juillet 1533) ; N° 673 (16) Lettres de Raoul de Sendelay, trésorier d'Angleterre, portant donation de terres près de Rouen à Michel de Paris, son ancien serviteur (3 janvier 1445-1446) ; N° 674 (17) Lettre de l'empereur Ferdinand au pape Urbain VIII (28 avril 1635) ; N° 675 (18) Aveu rendu à Bernard, abbé de Charroux, par Jean de Rochefort, pour le château de Saint-Angel (18 mai 1393) ; copie du 17 juillet 1407 ; N° 676 (19) Lettres de l'Université d'Avignon conférant à Pierre Charpin le titre de docteur en droit canon (16 septembre 1405) ; N° 677 (20) Contrat de mariage de Charles d'Apchon, vicomte de Mirmont, et de Lucrèce de Gadaigne (3 août 1579) ; N° 678 (21) Procuration donnée par Philippe de Commynes à Baude Talboein, son secrétaire (9 mars 1474) ; signature autographe ; N° 679 (22) Ratification par Galéas-Marie Sforza du traité conclu en son nom à Amboise entre Tristan Sforza et Louis XI (21 avril 1468) ; N° 680 (23) Lettres d'Etat accordées par le roi Charles VI à Lermite, seigneur de La Faye, son chambellan, envoyé en Angleterre (28 octobre 1407) ; copie du 4 novembre 1407 ; papier ; N° 681 (24) « Plaintes sur le trépas du sage et vertueux chevalier... Jean de La Roche-Aymon ; » pièce de vers (s. d. [1522]) ; miniature en tête ; N° 682 (25) Lettres de Raimond « de Poioliis », archidiacre de Périgueux, recteur du duché de Spolète, pour le paiement de la compagnie de Guillaume de Primat ; N° 683 (26) Lettres de l'Université d'Orléans accordant à Hugues Berthelot le titre de bachelier en droit canon (28 juillet 1409) ; N° 684 (27) Lettres de l'Université d'Orléans au prieur de Marcigny, pour faire pourvoir d'un bénéfice Raoul « Druci », prêtre, licencié en décret (2 septembre 1460 ; N° 685 (28) Lettres de l'Université de Paris à l'abbé de Cluny, pour faire pourvoir d'un bénéfice Jean de Mont, maître ès arts et bachelier en théologie (3 mars 1478-1479) ; N° 686 (29) Lettres de l'Université de Paris à l'abbé de Cluny pour faire pourvoir d'un bénéfice Jean Paulain, maître ès arts (21 février 1538-1539) ; N° 687 (30) Testament de Jacques de Plaigne, seigneur dudit lieu (5 mars 1551-1552) ; copie contemporaine ; N° 688 (31) Contrat de mariage de Pierre de Guasquet et de Marguerite d'Henry (31 mars 1581) ; copie contemporaine ; N° 689 (32) Testament d'Antoine de Guasquet, seigneur de Paramelle (30 août 1585) ; copie contemporaine ; N° 690 (33) Testament de Jean Chantois, sieur de Laumosnerie (30 septembre 1617) ; copie contemporaine ; N° 691 (34) Testament de Claude des Rozières, seigneur de Cherouac (octobre 1623) ; copie contemporaine ; N° 692 (35) Délibération de l'assemblée du clergé de la ville de Reims au sujet de la répartition des deniers à lever sur ledit clergé (30 mars 1585) ; N° 693 (36) Lettre de J[ean de] C[andida] à [Denis Briçonnet], évêque de Saint-Malo (16 novembre, s. d.)

Spare non-occupational HIV post-exposure prophylaxis by active contacting and testing of the source person.

OBJECTIVE: HIV-1 post-exposure prophylaxis (PEP) is frequently prescribed after exposure to source persons with an undetermined HIV serostatus. To reduce unnecessary use of PEP, we implemented a policy including active contacting of source persons and the availability of free, anonymous HIV testing ('PEP policy'). METHODS: All consultations for potential non-occupational HIV exposures i.e. outside the medical environment) were prospectively recorded. The impact of the PEP policy on PEP prescription and costs was analysed and modelled. RESULTS: Among 146 putative exposures, 47 involved a source person already known to be HIV positive and 23 had no indication for PEP. The remaining 76 exposures involved a source person of unknown HIV serostatus. Of 33 (43.4%) exposures for which the source person could be contacted and tested, PEP was avoided in 24 (72.7%), initiated and discontinued in seven (21.2%), and prescribed and completed in two (6.1%). In contrast, of 43 (56.6%) exposures for which the source person could not be tested, PEP was prescribed in 35 (81.4%), P &lt; 0.001. Upon modelling, the PEP policy allowed a 31% reduction of cost for management of exposures to source persons of unknown HIV serostatus. The policy was cost-saving for HIV prevalence of up to 70% in the source population. The availability of all the source persons for testing would have reduced cost by 64%. CONCLUSION: In the management of non-occupational HIV exposures, active contacting and free, anonymous testing of source persons proved feasible. This policy resulted in a decrease in prescription of PEP, proved to be cost-saving, and presumably helped to avoid unnecessary toxicity and psychological stress.

Active smoking and the risk of type 2 diabetes : a systematic review and meta-analysis

Rapport de synthèse : Introduction : plusieurs études observationnelles suggèrent qu'il existe une association entre le tabagisme actif et l'incidence du diabète de type 2. Toutefois de telles études n'ont jamais été synthétisées de façon systématique. Objectif : conduire une revue systématique avec meta-analyse des études évaluant l'association entre le tabagisme actif et l'incidence du diabète de type 2. Méthode : nous avons effectué une recherche dans les bases de donnée électroniques MEDLINE et EMBASE de 1966 à mai 2007, et l'avons complétée par une recherche manuelle des bibliographies des articles clés retenus ainsi que par la recherche d'abstracts de congrès scientifiques et le contact d'experts. Pour être inclues dans notre revue, les études devaient avoir un design de type cohorte, reporter un risque de glycémies jeun élevée, d'intolérance au glucose ou de diabète de type 2 en relation avec le statut tabagique des participants lors du recrutement et devaient exclure les sujets avec un diabète au début de l'étude. Deux auteurs ont sélectionné de façon indépendante les études et ont extrait les données. Les risques relatifs de diabète étaient ensuite compilés, utilisant un modèle de type « random effect ». Résultats : la recherche a aboutit à 25 études de cohorte prospectives (N=1'165'374 participants) et a reporté en tout 45'844 cas de diabète de type 2 pendant une durée de suivi s'étendant sur 5 à 30 années. Sur les 25 études, 24 reportaient un risque augmenté de diabète chez les fumeurs par comparaison aux non fumeurs. Le risque relatif (RR) commun de toutes les études était de 1.44 (intervalle de confiance (IC) à 95% : 1.31-1.58). Le risque de diabète était plus élevé chez les fumeurs de plus de 20 cigarettes par jour (RR : 1.61, IC 95% : 1.43-1.80) en comparaison aux fumeurs ayant une consommation inférieure (RR : 1.29, IC 95% : 1.13-1.48) et le risque était moindre pour les anciens fumeurs (RR :1.23; IC 95% : 1.14-1.33) comparé aux fumeurs actifs. Ces éléments parlent en faveur d'un effet dose-réponse et donc d'une relation de causalité, sans pour autant la prouver. Conclusion : notre étude révèle que le tabagisme actif est associé avec un risque augmenté de 44% de diabète de type 2. Des recherches futures sont nécessaires pour évaluer si cette association est causale et pour clarifier les mécanismes d'action. Dans l'intervalle, les professionnels de santé devraient mentionner l'éviction du diabète comme une raison supplémentaire d'arrêter de fumer ou de ne pas commencer à fumer.