Bisphosphonate Inhibition of Prostate Cancer Cell Invasion, Migration and Cytoskeletal Organization

Metastatic bone lesions are commonly associated with prostate cancer affecting approximately 60-80% of the patients. The progression of prostate cancer into an advanced stage is a complex process and its molecular mechanisms are poorly understood. So far, no curative treatment is available for advanced stages of prostate cancer. Bisphosphonates (BPs) are synthetic pyrophosphate analogues, which are used as therapeutics for various metabolic bone diseases because of their ability to inhibit osteoclastic bone resorption. Nitrogen-containing bisphosphonates block the function of osteoclasts by disturbing the vesicular traffic and the mevalonate pathway -related enzymes, for example farnesyl diphosphate synthase, which is involved in post-translational isoprenylation of small GTPases. In addition, the anti-proliferative, anti-invasive and pro-apoptotic effects of nitrogen-containing bisphosphonates on various cancer cell lines have been reported. The aim of this thesis work was to clarify the effects of bisphosphonates on prostate cancer cells, focusing on the mechanisms of adhesion, invasion and migration. Furthermore, the role of the mevalonate pathway and prenylation reactions in invasion and regulation of the cytoskeleton of prostate cancer cells were examined. Finally, the effects of alendronate on cytoskeleton- and actin-related proteins in prostate cancer cells were studied in vitro and in vivo. The results showed that the nitrogen-containing bisphosphonate alendronate inhibited the adhesion of prostate cancer cells to various extracellular matrix proteins and migration and invasion in vitro. Inhibition of invasion and migration was reversed by mevalonate pathway intermediates. The blockage of the prenylation transferases GGTase I and FTase inhibited the invasion, migration and actin organization of prostate cancer cells. The marked decrease of cofilin was observed by the prenylation inhibitors used. Inhibition of GGTase I also disrupted the regulation of focal adhesion kinase and paxillin. In addition, alendronate disrupted the cytoskeletal organization and decreased the level of cofilin in vitro and in vivo. The decrease of the cofilin level by alendronate could be one of the key mechanisms behind the observed inhibition of migration and invasion. Based on the effects of nitrogen-containing bisphosphonates on tumor cell invasion and cytoskeletal organization, they can be suggested to be developed as therapeutics for inhibiting prostate cancer metastasis.

Early nutritional determinants in cardio-metabolic programming – A prospective randomized controlled dietary intervention study

Western societies have been faced with the fact that overweight, impaired glucose regulation and elevated blood pressure are already prevalent in pediatric populations. This will inevitably mean an increase in later manifestations of cardio-metabolic diseases. The dilemma has been suggested to stem from fetal life and it is surmised that the early nutritional environment plays an important role in the process called programming. The aim of the present study was to characterize early nutritional determinants associating with cardio-metabolic risk factors in fetuses, infants and children. Further, the study was designated to establish whether dietary counseling initiated in early pregnancy can modify this cascade. Healthy mother-child pairs (n=256) participating in a dietary intervention study were followed from early pregnancy to childhood. The intervention included detailed dietary counseling by a nutritionist targeting saturated fat intake in excess of recommendations and fiber consumption below recommendations. Cardio-metabolic programming was studied by characterizing the offspring’s cardio-metabolic risk factors such as over-activation of the autonomic nervous system, elevated blood pressure and adverse metabolic status (e.g. serum high split proinsulin concentration). Fetal cardiac sympathovagal activation was measured during labor. Postnatally, children’s blood pressure was measured at six-month and four-year follow-up visits. Further, infants’ metabolic status was assessed by means of growth and serum biomarkers (32-33 split proinsulin, leptin and adiponectin) at the age of six months. This study proved that fetal cardiac sympathovagal activity was positively associated with maternal pre-pregnancy body mass index indicating adverse cardio-metabolic programming in the offspring. Further, a reduced risk of high split proinsulin in infancy and lower blood pressure in childhood were found in those offspring whose mothers’ weight gain and amount and type of fats in the diet during pregnancy were as recommended. Of note, maternal dietary counseling from early pregnancy onwards could ameliorate the offspring’s metabolic status by reducing the risk of high split proinsulin concentration, although it had no effect on the other cardio-metabolic markers in the offspring. At postnatal period breastfeeding proved to entail benefits in cardio-metabolic programming. Finally, the recommended dietary protein and total fat content in the child’s diet were important nutritional determinants reducing blood pressure at the age of four years. The intrauterine and immediate postnatal period comprise a window of opportunity for interventions aiming to reduce the risk of cardio-metabolic disorders and brings the prospect of achieving health benefits over one generation.

Orpopojan valssi

Alkuperäislevy on HMV X2381.

Kalle Aaltosen poika

äänitetty tammikuussa 1929, [Tukholma].

Från kåk till kulturarv : en etnologisk studie av omvärderingen av historiska trästadsområden i Karleby och Ekenäs

I avhandlingen granskar jag hur två historiska trähusmiljöer, Neristan i Karleby och Gamla stan i Ekenäs, ändras till sina inre strukturer och till sin yttre karaktär under 1900-talets senare hälft. Utvecklingen har undersökts genom begreppet gentrifiering som betecknar en fysisk och socioekonomisk förändring av områdena och genom en betoning av den så kallade kulturarvsprocessen som fått områdena att framstå som kulturarv. Avhandlingen är indelad dels i en mer allmän del där den allmänna stadsutvecklingen under efterkrigstiden beskrivs, dels i en mer individanknuten del där personliga upplevelser och uppfattningar om processerna behandlas. Diskussion förs även i dialog med ett omfattande pressmaterial som ger oss en samtidsbeskrivning av den föränderliga staden. I avhandlingen betraktas gentrifierings- och kulturarvsprocesserna därmed ur olika synvinklar främst tematiskt och via olika källor men även kronologiskt från tiden efter andra världskriget till början av det nya millenniet. En av de mest synliga förändringarna har skett i trähusområdenas fysiska gestaltning då hus, gårdar och gatumiljöer har rustats upp och polerats. Det är främst invånarna som stått för den fysiska upprustningen men det har också funnits ett intresse från städernas sida i att rusta upp gatumiljöerna. Tillika har gentrifieringen påverkat städernas inre hierarkier då ett slumrande bostads- och affärsområde har blomstrat upp på nytt och stigit i rang bland städernas övriga delar. En ny typ av affärskultur, som med gentrifieringen har etablerats på områdena, har tillfört en ny slags kommersiell och utseendemässig karaktär än den områdena traditionellt har haft. Upprustningsverksamheten och den mera lyxbetonade kommersiella verksamheten har ytterligare förstärkt kulturarvsprocessen. Speciellt påfallande har den kommersiella gentrifieringen varit i Neristan men trenden kan ses i de båda städerna. För att en gentrifiering kan bekräftas har det varit viktigt att påvisa att det också har skett förändringar i de inre, mera osynliga strukturerna. Ett intervjumaterial som består av 21 intervjuer ger undersökningen lokalt förankrade, konkreta och på erfarenhet baserade perspektiv på stadsomvandlingsprocesserna. Mina informanter beskriver, reflekterar över och tar ställning till förändringarna i trästäderna ur en socialt mänsklig aspekt och utgående från en nutida synvinkel. Informanterna har även visat sig spela olika roller i processerna vilket syns i deras olika sätt att bruka och ta ansvar för de historiska trästadsområdena. De individuella synpunkterna ses i relation till befolkningsuppgifter som ger belägg för en social förändringsprocess. Förutom en gentrifiering av områdena har jag också analyserat hur Neristan och Gamla Ekenäs har berörts av en annan process som jag kallat för en kulturarvsprocess. Kulturarvsprocessen syftar liksom gentrifieringen på en värde- och attitydförändring som har försett historiska trästadsmiljöer med en ytterligare betydelse som kulturarv. Från att man under de första årtiondena efter kriget ville ersätta den gamla stadsbebyggelsen med nytt och modernt byggnadsbestånd vill man numera förvalta trästadsmiljöer på ett annat sätt. I avhandlingen diskuterar jag hur den historiska trästaden uppfattas, tilldelas mening och utnyttjas som ett ansvar och som en resurs i ett nutida och framtida perspektiv. Trästädernas kulturarvsprocess ses i avhandlingen som en valprocess där historiska trästadsområden småningom har valts ut som viktiga bevarandeobjekt. Att Neristan och Gamla Ekenäs har utgjort sådana objekt för en medveten bevarandepolitik kan bekräftas. Skiftningen från att den gamla bebyggelsen i städerna tidigare hotades av rivning, ofta utan vedertagna orsaker, till att gamla trähusmiljöer i sin helhet sedermera försetts med skyddsplan visar att inställningen till gammal byggnadskultur har förändrats. Genom att ha lyft fram rådande värderingssätt har jag belyst denna värdetransformation. Min undersökning visar att gentrifieringen av historiska trästadsområden har drivits framåt av ett lokalt intresse i vilket framför allt de nya invånarna men också myndigheter och bostadsförmedlingen har spelat en aktiv roll. Men naturligtvis skulle processen inte ha initierats utan inspiration och förebilder från annat håll. Däremot har kulturarvsprocessen påverkats starkare av internationella förebilder och av ett nationellt intresse. Processen styrs globalt av ett estetiskt tänkande genom att man via den vill ”vaska fram guldkornen” bland alla kulturhistoriskt värdefulla objekt. Kulturarvsprocessen stöds ytterligare av turismindustrin som uppmuntrar till kommersiell gentrifiering i syfte att själv kunna dra nytta av en revitalisering av det gamla. På lokalnivå används gamla trästadsmiljöer alltmer som marknadsföringsobjekt för städernas image och profilering. Min undersökning visar att kulturarvsprocessen har i de undersökta städerna framskridit i tre olika faser. Den första fasen kom igång under 1970-talet då en del statliga myndigheter och experter började visa intresse och uppskattning för historiska trästadsområden. Trähusmiljöerna i Norden lyftes fram för offentlig debatt i samband med en nordisk trästadskonferens som ordnades 1972 och i ett flertal publikationer som gavs ut. Konferensens betydelse för den gamla bebyggelsens bevarande var betydande och satte i gång en våg av nytänkande och uppskattning av gammal byggnadskultur. Kulturarvsprocessens andra fas aktualiserades under 1980-talet då även pressens roll i bevarandediskussionerna blev mer intensiv och ställningstagande. Under den andra fasen fastställdes också en ny nationell byggnadsskyddslag år 1985. En tredje fas i kulturarvsprocessen inleddes efter att den historiska trästadsdelen i Raumo blivit världsarv 1991 och efter att den nya kommersiella gentrifieringen av historiska trähusmiljöer kom i gång. Då kom också begreppet kulturarv med i diskussionen som en förstärkare av miljöernas betydelse för det lokala, nationella och internationella byggnadsarvet och för städernas egen identitet och image. Upplevelseindustrins uppblomstring och krav på synlighet har gjort trästadsmiljöer till konsumtionslandskap för nya upplevelser. Den historiska trästadsmiljön är inte längre enbart en boendemiljö utan i allt högre grad även en besöksattraktion. Den nya rollen betyder inte automatiskt ett upplivande utan i själva verket har Gamla stan i Ekenäs blivit mer stillsam som följd av gentrifieringen medan turismen har ökat som en del av kulturarvsprocessen. I Ekenäs har säsong- och sommarboende ytterligare gett en särprägel åt Gamla stan och samtidigt saktat ner utvecklingstakten på området. I Neristan har de förut livliga innerstadskvarteren bytts ut mot en välpolerad idyll. Kvartersbutikerna har försvunnit och delvis ersatts med specialaffärer. Trähusområdena har därmed fått en annan roll i den urbana miljön som inte bygger på den roll de tidigare har haft. Avhandlingens problematik har därför genomgående kretsat kring olika sätt att värdera gammal bebyggelse. Både gentrifieringen och kulturarvsprocessen har förvandlat de vardagliga boendemiljöerna i Karleby och Ekenäs från en kulturell och arkitektonisk börda till ett kulturellt kapital och deras betydelse som kulturarvsmiljöer har manifesterats fullt ut. Tillika har processerna framhävt miljöernas särprägel och ökat deras synlighet lokalt och globalt. Uppvärderingen av trähusområdena berättar om att vår uppskattning av den gamla byggnadskulturen har ökat och att vi har insett värdet i att bevara den.

Intercultural bridges in teenagers' theatrical events : performing self and constructing cultural identity through a creative drama process

The overriding aim of this drama educational case study is to deepen the understanding of meaning making in a creative intercultural youth theatre process and to examine it in the context of the 10th European Children's TheatreEncounter. The research task is to give a theoretical description of some key features of a creative drama process as the basis for theory about meaning makingin physical theatre. The first task is to illuminate the culture-historical connections of the multilayered practice of the EDERED-association. The second taskis to analyse and interpret theatrical meaning making. The ethnographical research site is regarded as a theatrical event. The analysis of the theatrical eventis divided into four segments: cultural contexts, contextual theatricality, theatrical playing and playing culture. These segments are connected with four research questions: What are the cultural contexts of a creative drama process? How can the organisation of the Encounter, genres, aesthetic codes and perception ofcodes be seen to influence the lived experiences of the participants? What are some of the key phases and characteristics in a creative practice? What kind of cultural learning can be interpreted from the performance texts? The interpretative question concerns identity and community (re)construction. How are the categories, `community´ and `child´ constructed in the Encounter culture? In this drama educational case study the research material (transcribed interviews, coded questionnaire answers, participant drawings, videotaped process text and performance texts) are examined in a multi-method analysis in the meta-theoretical framework of Dewey's naturalistic pragmatism. A three-dimensional research interest through a combination of lived experiences, social contexts and cultural-aesthetical practices compared with drama-educational practices required the methodological project of cultural studies. Furthermore, the critical interpretation of cultural texts is divided into three levels of analyses which are called description, structural analysis and theoretical interpretation. Dialogic validity (truthfulness, self-reflexivity and polyvocality) is combined with contextual validity (sensitivity to social context and awareness of historicity) and with deconstructive validity (awareness of the social discourses). My research suggests that itis possible, by means of physical theatre, to construct symbolic worlds where questions about intercultural identity and multilingual community are examined and where provisional answers are constructed in social interaction.