Ruolo di Glutaredossina-2 nella trasformazione tumorale oncocitaria

Gli oncocitomi sono tumori epiteliali caratterizzati da un accumulo di mitocondri strutturalmente e funzionalmente compromessi, a prognosi generalmente benigna. Le cause genetiche della trasformazione oncocitaria sono tuttora sconosciute; pertanto, lo studio di oncocitomi in contesti familiari sindromici è utile nella ricerca dei determinanti genetici predisponenti il fenotipo. Diversi membri di una famiglia affetta da sindrome dell’iperparatiroidismo con tumore della mandibola (HPT-JT), dovuta ad un'ampia delezione in CDC73, hanno mostrato recidiva di tumori paratiroidei oncocitari. Il sequenziamento dell’esoma ha escluso mutazioni private della famiglia; all'interno della delezione ereditata, tuttavia, sono stati individuati elementi regolatori del gene glutaredossina 2 (GLRX2), codificante un'isoforma mitocondriale deputata alla deglutationilazione proteica reversibile -modificazione modulante l’attività di numerosi target- il cui ruolo nel cancro non è noto. La proteina è risultata assente in tutti i tumori e dimezzata nei tessuti sani dei soggetti. Per indagare se la sua assenza alteri la deglutationilazione proteica predisponendo al fenotipo oncocitario, sono stati generati modelli cellulari TPC1 e HCT116 GLRX2 KO in cui sono stati riscontrati un ridotto tasso proliferativo ed un'alterata glutationilazione proteica, particolarmente in seguito a stress ossidativo. Un esperimento pilota in vivo ha mostrato cellule KO oncocitoidi, con mitocondri morfologicamente alterati, suggerendo che l’alterazione redox innescata dall’assenza di GLRX2 possa indurre una disfunzione metabolica mitocondriale tale da mimare quelle osservate negli oncocitomi. L’analisi proteomica ha individuato diversi target di glutationilazione nei campioni KO identificando proteine del ciclo di Krebs e della catena respiratoria mitocondriale. In particolare, una marcata glutationilazione del complesso della piruvato deidrogenasi (PDHc) è stata correlata ad una ridotta sintesi di ATP dipendente da piruvato. Considerando l'importanza dello stress ossidativo nella fisiopatologia del cancro ed il ruolo del glutatione nella risposta antiossidante, GLRX2 rappresenta un potenziale candidato nella regolazione del metabolismo ossidativo nelle cellule tumorali esposte allo stress e nella modulazione del fenotipo tumorale.

Trapianto di polmone ed ex-vivo. Esperienza iniziale in due centri trapianti di polmone

Background Il trapianto polmonare rappresenta l'unica soluzione percorribile per l'insufficienza respiratoria end-stage. La principale limitante ad un suo impiego è rappresentata dalla scarsità di polmoni idonei. In questo contesto si colloca il progetto di ricondizionamento ex-vivo. L'implementazione risulta possibile attraverso il ricondizionamento di organi cosiddetti “marginali” o giudicati inizialmente non idonei al trapianto e da donatori a cuore fermo (Donor after Cardiac Death – DCD). Scopo Lo scopo principale del progetto è quello di analizzare i risultati a breve e medio termine del trapianto polmonare effettuato impiegando polmoni sottoposti a procedura di ricondizionamento ex-vivo in due centri trapianti di polmone a basso volume. Materiali e Metodi I dati sono stati raccolti retrospettivamente (da Giugno 2013 per quanto riguarda l’ISMETT e dal 2014 quelli dell’ Ospedale S. Orsola-Malpighi) e in maniera prospettica dal 2019. Risultati Sommando i dati relativi ad entrambi i centri, dal 2013 sono stati eseguiti un totale di 26 procedure di riperfusione. Sei volte i polmoni sono stati giudicati idonei al trapianto al termine con 5 trapianti doppi e un trapianto singolo sinistro. I risultati in termine di sopravvivenza a medio termine sono risultati sovrapponibili a quelli disponibili in letteratura, tuttavia è stato registrato un alto tasso di PGD (Primary Graft Disfunction) di grado 3, da imputare alla patologia di base del ricevente (ipertensione polmonare), che per protocollo di istituto rimane con supporto cardio-respiratorio (ECMO) dopo il trapianto. Conclusioni L’EVLP si conferma in centri di piccolo e medio volume un metodo sicuro ed efficace per implementare in numero di polmoni idonei al trapianto.

Reti neurali "physics-informed" per modelli epidemiologici

La malattia COVID-19 associata alla sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha rappresentato una grave minaccia per la salute pubblica e l’economia globale sin dalla sua scoperta in Cina, nel dicembre del 2019. Gli studiosi hanno effettuato numerosi studi ed in particolar modo l’applicazione di modelli epidemiologici costruiti a partire dai dati raccolti, ha permesso la previsione di diversi scenari sullo sviluppo della malattia, nel breve-medio termine. Gli obiettivi di questa tesi ruotano attorno a tre aspetti: i dati disponibili sulla malattia COVID-19, i modelli matematici compartimentali, con particolare riguardo al modello SEIJDHR che include le vaccinazioni, e l’utilizzo di reti neurali ”physics-informed” (PINNs), un nuovo approccio basato sul deep learning che mette insieme i primi due aspetti. I tre aspetti sono stati dapprima approfonditi singolarmente nei primi tre capitoli di questo lavoro e si sono poi applicate le PINNs al modello SEIJDHR. Infine, nel quarto capitolo vengono riportati frammenti rilevanti dei codici Python utilizzati e i risultati numerici ottenuti. In particolare vengono mostrati i grafici sulle previsioni nel breve-medio termine, ottenuti dando in input dati sul numero di positivi, ospedalizzati e deceduti giornalieri prima riguardanti la città di New York e poi l’Italia. Inoltre, nell’indagine della parte predittiva riguardante i dati italiani, si è individuato un punto critico legato alla funzione che modella la percentuale di ricoveri; sono stati quindi eseguiti numerosi esperimenti per il controllo di tali previsioni.

Adattamento alla macchina della tosse guidato dall'ecografia diaframmatica nel paziente con patologia neuromuscolare: trial clinico controllato e semi-randomizzato.

Background Le complicazioni dovute a disfunzioni dei muscoli respiratori sono tra le cause principali di morbilità e mortalità per i pazienti con malattie neuromuscolari. La fisioterapia respiratoria, nello specifico tramite l’utilizzo della macchina della tosse, assume quindi un ruolo fondamentale nella gestione della clearance bronchiale. Questo studio si pone l’obbiettivo di verificare se l’ecografia diaframmatica può rappresentare uno strumento di valutazione utile al fisioterapista nella titolazione dei corretti parametri della macchina della tosse. Metodi Lo studio è un trial clinico semi-randomizzato controllato a gruppi paralleli e monocentrico, iniziato a gennaio 2022 e concluso ad ottobre dello stesso anno. Il gruppo sperimentale, rispetto a quello di controllo, vede aggiunta l’ecografia diaframmatica all’adattamento della macchina della tosse. L’efficacia è stata valutata analizzando la reale indicazione al trattamento, l’aderenza e il numero di riacutizzazioni. Gli outcome sono stati valutati a 3 mesi dall’adattamento. Risultati 10 pazienti hanno soddisfatto i criteri di inclusione e sono stati randomizzati nel gruppo sperimentale (n=6) e nel gruppo di controllo (n=4). Il livello di significatività statistica è stato fissato pari a 0.05. I dati ottenuti dalle analisi (test χ2 e il test di Mann-Whitney) portano alla conclusione che non sono presenti differenze statisticamente significative legate al gruppo di appartenenza dei pazienti per nessuno degli outcome prefissati: indicazione al trattamento ( χ2=1.67; P=0.197), riacutizzazioni (χ2=0.08; P=0.778), aderenza (W=3; P=1). Conclusioni L’ecografia diaframmatica si è rivelata essere uno strumento affidabile e poco invasivo, utile a perfezionare il processo valutativo fisioterapico. I dati ottenuti non hanno però dimostrato la superiorità del suo impiego nell’adattamento alla macchina della tosse rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per approfondirne l’efficacia.

Le prove di efficacia a favore della fisioterapia nei soggetti portatori di Device per Assistenza Ventricolare Sinistra (VAD)

Background:La letteratura dimostra che nei soggetti con insufficienza cardiaca grave l'impianto del Dispositivo di Assistenza Ventricolare (VAD) migliora la sopravvivenza in attesa del trapianto cardiaco. Nei soggetti portatori di VAD si rende sempre più indicato il trattamento fisioterapico, ma esistono ancora poche evidenze circa la sua efficacia. Obiettivo:Obiettivo primario di questa Revisione Sistematica è quello di valutare, nelle persone con VAD, le prove di efficacia della fisioterapia sulla funzionalità cardio-respiratoria, l’autonomia funzionale e la qualità della vita, ma anche l’incidenza di eventi avversi. Obiettivo secondario è la definizione di un possibile protocollo fisioterapico, accompagnato da appropriati strumenti di misura, indicato nei soggetti con VAD. Metodi:Sono stati ricercati dal 1/06 al 30/09/22 nei database PubMed, Cochrane Library, Scopus e PEDro, studi clinici randomizzati e controllati che valutassero l'impatto della fisioterapia dopo impianto di VAD rispetto all’usual care, in seguito stimati nel loro rischio di bias con il Cochrane RoB2tool. La sintesi dei dati è stata effettuata in forma qualitativa. Risultati:Sono stati inclusi 4 RCT per un totale di 82 partecipanti. Negli studi il trattamento è durato fino a 12 settimane ed è consistito in allenamento aerobico e/o esercizi di rinforzo e/o fisioterapia respiratoria, con una frequenza media di 3 vv/settimana. È stato registrato un solo evento avverso legato alla fisioterapia in uno studio. I risultati hanno mostrato miglioramenti nei valori di assorbimento del picco di ossigeno, nella distanza percorsa con il 6MWT e nei punteggi della QoL, senza tuttavia differenze statisticamente significative tra i due gruppi. Conclusioni:La fisioterapia dopo l'impianto di VAD migliora la capacità funzionale e la QoL. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi, preferibilmente multicentrici e con follow-up più lunghi, per valutare i reali benefici clinici della fisioterapia in tale popolazione.

Segunda opinião formativa: paciente na fase aguda de Chikungunya poderá ser vacinado contra H1N1?

A vacina contra a influenza é contraindicada para pessoas com história de reação anafilática prévia em doses anteriores bem como a qualquer componente da vacina ou alergia grave relacionada a ovo de galinha e seus derivados.