Indikation und Limitation der Radioiodtherapie

Der Trend in der modernen Onkologie geht hin zur sogenannten „targeted therapy“ – einer zielgenauen, spezifisch auf einzelne Tumorzellen gerichteten Therapie mit geringer Belastung anderer Organsysteme. Die Radioiodtherapie (RIT), seit 1941 bekannt und 1943 erstmalig bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (DTC) eingesetzt, entspricht exakt diesen Ansprüchen.

Mycoplasma-induced minimally conscious state

Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) frequently causes community-acquired respiratory tract infection and often presents as atypical pneumonia. Following airborne infection and a long incubation period, affected patients mostly suffer from mild or even asymptomatic and self-limiting disease. In particular in school-aged children, M. pneumoniae is associated with a wide range of extrapulmonary manifestations including central nervous system (CNS) disease. In contrast to children, severe CNS manifestations are rarely observed in adults. We report a case of a 37 year-old previously healthy immunocompetent adult with fulminant M. pneumoniae-induced progressive encephalomyelitis who was initially able to walk to the emergency department. A few hours later, she required controlled mechanical ventilation for ascending transverse spinal cord syndrome, including complete lower extremity paraplegia. Severe M. pneumoniae-induced encephalomyelitis was postulated, and antimicrobial, anti-inflammatory and immunosuppressive therapy was applied on the intensive care unit. Despite early and targeted therapy using four different immunosuppressive strategies, clinical success was limited. In our patient, locked-in syndrome developed followed by persistent minimally conscious state. The neurological status was unchanged until day 230 of follow-up. Our case underlines that severe M. pneumoniae- related encephalomyelitis must not only be considered in children, but also in adults. Moreover, it can be fulminant and fatal in adults. Our case enhances the debate for an optimal antimicrobial agent with activity beyond the blood-brain barrier. Furthermore, it may underline the difficulty in clinical decision making regarding early antimicrobial treatment in M. pneumoniae disease, which is commonly self-limited.

Mismatch Repair Deficient Tumors Lacking Known Sporadic Causes: Are They All Due to Lynch Syndrome?

BACKGROUND: Mismatch repair deficient (MMRD) colorectal (CRC) or endometrial (EC) cancers in the absence of MLH1 promoter hypermethylation and BRAF mutations are suggestive of Lynch syndrome (LS). Positive germline genetic test results confirm LS. It is unclear if individuals with MMRD tumors but no identified germline mutation or sporadic cause (MMRD+/germline-) have LS. HYPOTHESIS: Since LS is hereditary, individuals with LS should have a stronger family history of LS-related cancers than individuals with sporadic tumors. We hypothesized that MMRD+/germline- CRC and/or EC patients would have less suggestive family histories than LS CRC and/or EC patients. METHODS: 253 individuals with an MMRD CRC or EC who underwent genetic counseling at one institution were included in analysis in 1 of 4 groups: LS, MMRD+/germline-, MMRD+/VUS, sporadic MSI-H (MMRD tumor with MLH1 promoter hypermethylation or BRAF mutation). Family histories were analyzed utilizing MMRpro and PREMM1,2,6. Kruskal-Wallis tests were used to compare family history scores. Logistic regression was used to determine what factors were predictive of LS. RESULTS: MMRD+/germline- individuals had significantly lower median family history scores (PREMM1,2,6=7.3, MMRpro=8.1) than LS individuals (PREMM1,2,6=26.1, MMRpro=89.8, p CONCLUSION: MMRD+/germline- individuals have less suggestive family histories of LS than individuals with LS, but more suggestive family histories than sporadic MSI-H individuals. CRC and/or EC patients with abnormal tumor studies are more likely to have a germline LS mutation if they have a family history suggestive of hereditary cancer. These results imply that the MMRD+/germline- group may not all have LS. This finding highlights the need to determine other somatic, epigenetic or germline causes of MMRD tumors so that these patients and their families can be accurately counseled regarding screening and management.

Examination of synthetic retinoid -induced apoptosis in cutaneous squamous cell carcinomas: Mechanisms and implications for chemoprevention and chemotherapy with retinoids

Non-melanoma skin cancers, including basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma (SCC), are the most common neoplasms in the United States with a lifetime risk nearly equal to all other types of cancer combined. Retinoids are naturally occurring and synthetic analogues of vitamin A that bind to nuclear retinoid receptors and modulate gene expression as a means of regulating cell proliferation and differentiation. Retinoids have been employed for many years in the treatment of various cutaneous lesions and for cancer chemoprevention and therapy. The primary drawback limiting the use of retinoids is their toxicity, which is also associated with receptor-gene interactions. In this study, the effects of the synthetic retinoids N-(4-hydroxyphenyl)retinamide (4HPR) and 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalene carboxylic acid (CD437) were examined in cutaneous keratinocytes. Four human cutaneous SCC cell lines were examined along with normal human epidermal keratinocyte (NHEK) cells from two donors. Sensitivity to 4HPR or CD437 alone or in combination with other agents was determined via growth inhibition, cell cycle distributions, or apoptosis induction. Both synthetic retinoids were able to promote apoptosis in SCC cells more effectively than the natural retinoid all-trans retinoic acid. Apoptosis could not be inhibited by nuclear retinoic acid receptor antagonists. In NHEK cells, 4HPR induced apoptosis while CD437 promoted G1 arrest. 4HPR acted as a prooxidant by generating reactive oxygen species (ROS) in SCC and NHEK cells. 4HPR-induced apoptosis in SCC cells could be inhibited or potentiated by manipulating cellular defenses against oxidative stress, indicating an essential role for ROS in 4HPR-induced apoptosis. CD437 promoted apoptosis in SCC cells in S and G2/M phases of the cell cycle within two hours of treatment, and this rapid induction could not be blocked with cycloheximide. This study shows: (1) 4HPR- and CD437-induced apoptosis do not directly involve a traditional retinoid pathway; (2) 4HPR can act as a prooxidant as a means of promoting apoptosis; (3) CD437 induces apoptosis in SCC cells independent of protein synthesis and is potentially less toxic to NHEK cells; and (4) 4HPR and CD437 operate under different mechanisms with respect to apoptosis induction and this may potentially enhance their therapeutic index in vivo. ^

Gonadotropin-releasing hormone analogue conjugates with strong selective antitumor activity

Conjugation of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogues GnRH-III, MI-1544, and MI-1892 through lysyl side chains and a tetrapeptide spacer, Gly-Phe-Leu-Gly (X) to a copolymer, poly(N-vinylpyrrolidone-co-maleic acid) (P) caused increased antiproliferative activity toward MCF-7 and MDA-MB-231 breast, PC3 and LNCaP prostate, and Ishikawa endometrial cancer cell lines in culture and against tumor development by xenografts of the breast cancer cells in immunodeficient mice. MCF-7 cells treated with P-X-1544 and P-X-1892 displayed characteristic signs of apoptosis, including vacuoles in the cytoplasm, rounding up, apoptotic bodies, bleb formation, and DNA fragmentation. Conjugates, but not free peptides, inhibited cdc25 phosphatase and caused accumulation of Ishikawa and PC3 cells in the G2/M phase of the cell cycle after 24 h at lower doses and in the G1 and G2 phases after 48 h. Since P-X-peptides appear to be internalized, the increased cytotoxicity of the conjugates is attributed to protection of peptides from proteolysis, enhanced interaction of the peptides with the GnRH receptors, and/or internalization of P-X-peptide receptor complexes so that P can exert toxic effects inside, possibly by inhibiting enzymes involved in the cell cycle. The additional specificity of P-X-peptides compared with free peptides for direct antiproliferative effects on the cancer cells but not for interactions in the pituitary indicates the therapeutic potential of the conjugates.

Second generation hybrid polar compounds are potent inducers of transformed cell differentiation.

Hybrid polar compounds, of which hexamethylenebisacetamide (HMBA) is the prototype, are potent inducers of differentiation of murine erythroleukemia (MEL) cells and a wide variety of other transformed cells. HMBA has been shown to induce differentiation of neoplastic cells in patients, but is not an adequate therapeutic agent because of dose-limiting toxicity. We report on a group of three potent second generation hybrid polar compounds, diethyl bis-(pentamethylene-N,N-dimethylcarboxamide) malonate (EMBA), suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), and m-carboxycinnamic acid bis-hydroxamide (CBHA) with optimal concentrations for inducing MEL cells of 0.4 mM, 2 microM, and 4 microM, respectively, compared to 5 mM for HMBA. All three agents induce accumulation of underphosphorylated pRB; increased levels of p2l protein, a prolongation of the initial G1 phase of the cell cycle; and accumulation of hemoglobin. However, based upon their effective concentrations, the cross-resistance or sensitivity of an HMBA-resistant MEL cell variant, and differences in c-myb expression during induction, these differentiation-inducing hybrid polar compounds can be grouped into two subsets, HMBA/EMBA and SAHA/CBHA. This classification may prove of value in selecting and planning prospective preclinical and clinical studies toward the treatment of cancer by differentiation therapy.

Os sentidos das experiências de mães de crianças e adolescentes oncológicos com a terapia complementar

O diagnóstico de câncer infantojuvenil e as demandas do seu tratamento transforma a vida da família, particularmente das mães que acompanham seus filhos de perto e não medem esforços para oferecer-lhes o melhor. O cuidado prestado pelas mães é permeado de influências culturais que podem favorecer a introdução de terapias complementares no cuidado dos seus filhos. O objetivo deste estudo foi analisar os sentidos das experiências de um grupo de mães de crianças e adolescentes com câncer com a terapia complementar. Para alcançar este objetivo, realizou-se estudo com abordagem metodológica qualitativa, adotando o referencial teórico da Antropologia Médica e a narrativa como método. Após aprovação ética da pesquisa, foram convidadas a participar do estudo quinze mães de crianças e adolescentes com câncer, em acompanhamento terapêutico em serviço de saúde localizado no interior do estado de São Paulo. A coleta de dados foi realizada por meio de duas entrevistas semiestruturadas com cada participante, realizadas nas dependências do complexo hospitalar e nos domicílios, no período de julho de 2014 a julho de 2015. A partir das entrevistas foram construídas as narrativas individuais das participantes e utilizamos os pressupostos dos modelos explicativos para organizar os dados relativos à reconstrução das experiências das mães acerca da causa, tratamento e o prognóstico da doença. Para a análise dos dados provenientes das narrativas, utilizou-se a análise temática indutiva. Relacionaram-se os aspectos semelhantes e os particulares das narrativas sobre as experiências das mães com os tratamentos complementares e eles foram integrados em dois temas representativos, apresentados sob a forma de sínteses narrativas ou unidades de sentidos. Os resultados foram analisados e apresentados a partir das narrativas temáticas: Quando um filho tem câncer, não se imagina a força de uma mãe, em que se apresenta a persistência, energia, entusiasmo e motivação das mães para lidar com as demandas do diagnóstico oncológico e tratamento do câncer, bem como a sua influência nas decisões que garantem a qualidade do tratamento dos filhos, incluindo ou não a incorporação de práticas alternativas; e A utilização da terapia complementar motivada pela esperança, em que o sentido atribuído pelas mães à incorporação de terapias complementares no cuidado do filho é o de renovação da esperança, com o propósito de promoção do bem-estar da criança ou adolescente e cura da doença. Os sentidos dessas experiências foram explicados por meio de conceitos derivados da antropologia. A interpretação das narrativas centradas na experiência de um grupo de mães de crianças e adolescentes oncológicos com a terapia complementar, a partir do sistema cultural, permitiu-nos explicar compreensivamente como a cultura influencia o cuidado prestado pelas mães aos seus filhos, por meio dos sentidos. Os sentidos das experiências desse grupo de mães constituem-se em conhecimento que pode ser aplicado na prática clínica e em pesquisas futuras

O efeito imediato da estimulação elétrica neuromuscular na função de deglutição em indivíduos com câncer de cabeça e pescoço após terapia antineoplásica

A estimulação elétrica neuromuscular (EENM) é uma recente técnica terapêutica no tratamento das disfagias orofaríngeas. Poucos estudos utilizaram a EENM em casos oncológicos, havendo muitas dúvidas sobre o método de aplicação e os resultados de diferentes condições de estimulação nessa população. Este trabalho teve por objetivo verificar o efeito imediato da EENM sensorial e motora, nas fases oral e faríngea da deglutição, em pacientes após tratamento do câncer de cabeça e pescoço. Para isso foi realizado um estudo transversal intervencional que incluiu 11 pacientes adultos e idosos (mediana de 59 anos) acometidos por câncer de cabeça e pescoço. Todos os indivíduos foram submetidos ao exame de videofluoroscopia da deglutição, no qual, de modo randomizado, foram solicitadas deglutições de 5 ml de alimentos nas consistências líquida, mel e pudim em três condições distintas: sem estimulação, com EENM sensorial, com EENM motora. Foi classificado o grau da disfunção da deglutição por meio da escala DOSS (Dysphagia Outcome and Severity Scale), a presença de estase de alimentos (escala de Eisenhuber), de penetração laríngea, aspiração laringotraqueal (Penetration and Aspiration Scale - PAS), além da medida do tempo de trânsito oral e faríngeo (em segundos). Para a comparação dos resultados, considerando os três estímulos aplicados, na escala de resíduos, na escala de penetração aspiração, na escala DOSS e no tempo de trânsito oral e faríngeo foi aplicado o teste de Friedman ou a análise de variância para medidas repetidas (de acordo com a distribuição dos dados). Para todos os testes foi adotado nível de significância de 5%. Os resultados demonstraram que houve melhora com a estimulação sensorial e motora na escala DOSS e na escala PAS para um paciente tratado de câncer de boca e outro de laringe e piora, em ambas as escalas, para dois pacientes (câncer de boca), sendo um para a estimulação motora e outro na sensorial. A aplicação da escala de Eisenhuber permitiu verificar que a EENM, tanto em nível sensorial como motor, modificou de forma variável a presença de resíduos para os casos de câncer de boca, enquanto para o paciente com câncer de laringe houve redução de resíduos em valécula/raiz da língua para a estimulação sensorial e motora, além de aumento de resíduos em parede posterior da faringe com o estímulo motor. Além disso, não foi encontrada diferença estatisticamente significante para o tempo de trânsito oral e faríngeo nas diferentes estimulações para todas as consistências testadas (p>0,05). Diante desses achados, concluiu-se que a EENM, em nível sensorial e motor, apresentou variável impacto imediato nas fases oral e faríngea da deglutição, podendo melhorar a função de deglutição de pacientes com significante disfagia após o tratamento para o câncer de cabeça e pescoço, no que se diz respeito ao grau da disfagia e à presença de penetração e aspiração.

Em Algorithm for MLE of a Probit Model for Multiple Ordinal Outcomes

The correlated probit model is frequently used for multiple ordered data since it allows to incorporate seamlessly different correlation structures. The estimation of the probit model parameters based on direct maximization of the limited information maximum likelihood is a numerically intensive procedure. We propose an extension of the EM algorithm for obtaining maximum likelihood estimates for a correlated probit model for multiple ordinal outcomes. The algorithm is implemented in the free software environment for statistical computing and graphics R. We present two simulation studies to examine the performance of the developed algorithm. We apply the model to data on 121 women with cervical or endometrial cancer. Patients developed normal tissue reactions as a result of post-operative external beam pelvic radiotherapy. In this work we focused on modeling the effects of a genetic factor on early skin and early urogenital tissue reactions and on assessing the strength of association between the two types of reactions. We established that there was an association between skin reactions and polymorphism XRCC3 codon 241 (C>T) (rs861539) and that skin and urogenital reactions were positively correlated. ACM Computing Classification System (1998): G.3.

Experiencias de danzaterapia de mujeres que han sufrido cáncer de mama. Un estudio fenomenológico

Objective: This essay aims at identifying, describing and analyzing possible changes both in the experience of the body and in interpersonal relations of women with breast cancer, which result from their participation in Dance Therapy group meetings.Method: This is a phenomenologically oriented qualitative research using Maria Fux´s dance therapy method for group experiences. Eight meetings are described here, and an analysis of descriptions based primarily on Merleau-Ponty and María Fux is provided.Results: The participants have been able to express pain and sorrow over the circumstances that breast cancer and its relational environments have brought to their lives. They have been able to go through moments of creation and surrender to the rhythmic body sensations and experiential environment with different emotions lived separately and jointly. They have revived memories and sensations of their childhood and adolescence, and finally, they have rediscovered their sensitive body through body resignifications marked by the absence of the breast, and by means of feelings of greater acceptance and integration of lived experiences in new gestalts.Conclusions: This project is still under way, but it is already possible to conclude that the life experiences provided in dance therapy have allowed these women to improve their integration and welfare. Likewise, they have felt positive changes in the perception of their corporality and in their way of being in the world and with other subjects, thus experiencing the body in a new and different way.

EULAR Recommendations for Women's Health and the Management of Family Planning, Assisted Reproduction, Pregnancy and Menopause in Patients with Systemic Lupus Erythematosus and/or Antiphospholipid Syndrome

OBJECTIVES: Develop recommendations for women's health issues and family planning in systemic lupus erythematosus (SLE) and/or antiphospholipid syndrome (APS). METHODS: Systematic review of evidence followed by modified Delphi method to compile questions, elicit expert opinions and reach consensus. RESULTS: Family planning should be discussed as early as possible after diagnosis. Most women can have successful pregnancies and measures can be taken to reduce the risks of adverse maternal or fetal outcomes. Risk stratification includes disease activity, autoantibody profile, previous vascular and pregnancy morbidity, hypertension and the use of drugs (emphasis on benefits from hydroxychloroquine and antiplatelets/anticoagulants). Hormonal contraception and menopause replacement therapy can be used in patients with stable/inactive disease and low risk of thrombosis. Fertility preservation with gonadotropin-releasing hormone analogues should be considered prior to the use of alkylating agents. Assisted reproduction techniques can be safely used in patients with stable/inactive disease; patients with positive antiphospholipid antibodies/APS should receive anticoagulation and/or low-dose aspirin. Assessment of disease activity, renal function and serological markers is important for diagnosing disease flares and monitoring for obstetrical adverse outcomes. Fetal monitoring includes Doppler ultrasonography and fetal biometry, particularly in the third trimester, to screen for placental insufficiency and small for gestational age fetuses. Screening for gynaecological malignancies is similar to the general population, with increased vigilance for cervical premalignant lesions if exposed to immunosuppressive drugs. Human papillomavirus immunisation can be used in women with stable/inactive disease. CONCLUSIONS: Recommendations for women's health issues in SLE and/or APS were developed using an evidence-based approach followed by expert consensus.

Do hereditary syndrome-related gynecologic cancers have any specific features?

Hereditary syndromes are responsible for 10 % of gynaecologic cancers, among which hereditary breastovarian cancer and hereditary non-polyposis colon cancer syndromes, known as HBOC and Lynch syndromes respectively, present the highest relative risk. The latter predisposes to endometrial cancer and both contribute to ovarian cancer. Cowden syndrome-related endometrial cancer and the increased risk of ovarian, uterine and cervical cancers associated with Peutz-Jeghers syndrome, are also demonstrated, while Li-Fraumeni syndrome patients are prone to develop ovarian and endometrial cancers. Despite these syndromes’ susceptibility to gynaecologic cancers being consensual, it is still not clear whether these tumours have any epidemiologic, clinical, pathologic or imaging specific features that could allow any of the intervening physicians to raise suspicion of a hereditary syndrome in patients without known genetic risk. Moreover, controversy exists regarding both screening and surveillance schemes. Our literature review provides an updated perspective on the evidence-based specific features of tumours related to each of these syndromes as well as on the most accepted screening and surveillance guidelines. In addition, some illustrative cases are presented.

Pitfalls em radiologia ginecológica

Para o diagnóstico radiológico das patologias ginecológicas é essencial conhecer e compreender as indicações dos vários exames disponíveis e, para cada achado radiológico, integrar a idade, o contexto clínico e a história pregressa da doente. A Ressonância Magnética (RM) tem hoje um papel crucial no diagnóstico das doenças ginecológicas. Contudo, para maximizar o potencial desta técnica é imprescindível adequar o protocolo utilizado a cada caso e a cada doente e ter em conta algumas regras imprescindíveis à interpretação dos exames, que descreveremos neste artigo. A RM ginecológica é principalmente útil no estadiamento do carcinoma do colo do útero e do endométrio, podendo por vezes ser também útil na sua detecção, na avaliação da resposta ao tratamento, detecção da recidiva ou complicações e na avaliação de lesões anexiais de natureza indeterminada na ecografia. Nas doenças benignas é frequentemente usada na avaliação pré-terapêutica de leiomiomas uterinos, bem como na adenomiose e na endometriose. Em muitas destas situações há potenciais erros e pitfalls, para os quais o médico radiologista deve estar alerta, de forma a minimizar eventuais falhas diagnósticas ou erros de estadiamento.

Estratificação pré-terapêutica do carcinoma do endométrio por ressonância magnética - papel do estudo dinâmico após administração de contraste endovenoso e do estudo ponderado em difusão

O carcinoma do endométrio apresenta uma taxa de incidência em Portugal de cerca de 7.2%, sendo a 5ª neoplasia mais comum na mulher. Apesar de apresentar uma prevalência relativamente elevada, o seu prognóstico global é favorável, uma vez que 75% dos casos são diagnosticados em estádio precoce. O estudo por ressonância magnética é geralmente efectuado após a realização de uma ecografia para avaliação de uma hemorragia uterina anormal e após o diagnóstico histológico por histeroscopia ou ressecção. Contudo, a ressonância magnética pode apresentar um papel determinante no diagnóstico em casos de impossibilidade de biópsia e nos quais a biópsia é inconclusiva. Além do mais, apesar de esta técnica não ser contemplada na classificação para o estadiamento do carcinoma do endométrio da International Federation of Gynecology and Obstetrics de 2009, apresenta uma função fundamental no estadiamento pré-operatório destas doentes, sendo crucial para definir a abordagem cirúrgica e terapêutica. No presente artigo, as autoras descrevem o estado da arte da ressonância magnética funcional no diagnóstico e no estadiamento do carcinoma do endométrio, chamando a atenção para o papel do estudo dinâmico após administração de contraste endovenoso e do estudo ponderado em difusão nestes cenários através da revisão da literatura mais recente sobre este tópico.

Ottimizzazione di un sistema di calcolo Voxel dosimetry e implementazione di grandezze radiobiologiche per MRT

Il presente lavoro di tesi nasce in seguito all’esperienza di tirocinio svolta presso l’Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio Emilia. Fulcro di questo lavoro è lo sviluppo di un sistema di pianificazione della dose per il trattamento dei pazienti sottoposti a Molecular Radionuclide Therapy (MRT). Presso tale struttura ospedaliera è già stato sviluppato uno strumento che si appoggia all’ambiente di lavoro Matlab per il calcolo dosimetrico. Tale programma è chiamato VoxelMed. Si tratta di uno strumento di calcolo che lavora al così detto voxel-level, tecnica di sviluppo recente che permette il calcolo della dose assorbita all’interno di un paziente in modo più dettagliato rispetto ai metodi di calcolo basati unicamente sulla stima media per organo, tipicamente impiegati in dosimetria tradizionale. Parte del lavoro di tesi consiste nell’implementare nuove modalità di calcolo ed aggiungere ulteriori accorgimenti all’attuale versione di VoxelMed. In VoxelMed è stata poi integrata ex-novo una componente di calcolo di misure radiobiologiche, in particolare della BED. La dose assorbita non è infatti un parametro sufficiente per valutare gli effetti della radiazione sui tessuti, a parità di tipo ed energia della radiazione gli effetti possono essere molto variabili. La BED è il parametro che tiene conto della risposta del tessuto sano o cancerogeno alla radiazione. Parte del lavoro è stato svolto sperimentalmente, tramite misure con fantocci acquisiti o preparati ad hoc. In particolare si sono utilizzati diverse tipologie di fantocci, per effettuare protocolli di calibrazione dei sistemi di acquisizione, misure di curve di effetto di volume parziale e test finali di verifica. Per un ulteriore verifica delle prestazioni di calcolo si sono effettuate misurazioni su un gruppo di pazienti e si sono confrontati i risultati con quelli ottenuti dal software maggiormente utilizzato nella pratica clinica, OLINDA/EXM.