Relação existente entre a percepção de estigma e optimismo, em indivíduos com esclerose múltipla

O objectivo deste estudo é verificar a existência de uma relação entre, a perceção de estigma e otimismo na esclerose múltipla. Foram avaliados 101 indivíduos com esclerose múltipla. Os resultados indicam que existe uma relação evidente entre o optimismo disposicional e a percepção de estigma em pessoas com esclerose múltipla. O optimismo é um factor facilitador relativamente à percepção de estigma social, nomeadamente à capacidade destes indivíduos lidarem com a deficiência e a incapacidade funcional.

Relação entre bem-estar, adesão ao tratamento e funcionamento sexual na epilepsia

Cada vez mais os profissionais de saúde aspiram contribuir para o maior bem-estar possível dos seus doentes. Neste contexto, torna-se indispensável identificar variáveis, idealmente passíveis de ser modificadas, que estejam relacionadas com o bem-estar dos doentes. Assim, o objectivo do presente estudo é explorar a relação entre bem-estar geral (BEG), adesão ao tratamento (AT) e funcionamento sexual (FS) em indivíduos com epilepsia. Foram avaliados 79 indivíduos com epilepsia (59,5% do sexo feminino; idade: M = 36,10, DP = 11,09; diagnóstico (anos): M = 19,72, DP = 11,50), recorrendo a um Questionário Sócio-demográfico e Clínico, ao Índice de Bem-estar Pessoal, à Medida de Adesão aos Tratamentos e à Escala de Funcionamento Sexual da Multiple Sclerosis Quality of Life Scale com 54 itens (MSQOL-54). Verificaram-se bons indicadores globais de BEG, AT e FS na amostra. Verificaram-se correlações estatisticamente significativas entre o BEG e: a AT (rs(75) = 0,37, p ≤ 0,001) e o FS feminino (rs(35) = -0,44, p ≤ 0,008). Não se verificou uma correlação estatisticamente significativa entre BEG e FS masculino. Ao analisar os indicadores parciais, verificou-se que o FS masculino se correlacionava apenas com a satisfação com a segurança do seu futuro (rs(31) = -0,40, p ≤ 0,03), enquanto o FS feminino se correlacionava com este indicador (rs(35) = -0,36, p ≤ 0,04), com a satisfação com o seu nível de vida (rs(34) = -0,37, p ≤ 0,04) e com a satisfação com a sua vida espiritual ou com a sua religião (rs(35) = -0,40, p ≤ 0,02). Sem esquecer o efectivo da amostra e os indicadores genericamente positivos da mesma, os presentes resultados sugerem que a promoção da AT pode saldar-se por melhorias no BEG dos indivíduos com epilepsia. Já a intervenção ao nível do FS parece apenas promissora, ao nível do BEG, para as doentes. Novas variáveis devem ser exploradas, para que se consigam identificar os melhores preditores do BEG (de amostras mais amplas) destes doentes.

Intervenção da fisioterapia na esclerose múltipla: uma revisão da literatura

Mestrado em Fisioterapia

Sexual functioning in people with stable chronic diseases

Backgound - In developed countries people are living longer and the incidence of chronic disease is increasing. Chronic disease and its treatments can have a negative impact on sexual functioning and sexual satisfaction. Aim of study - To explore and to compare sexual function and sexual satisfaction in people with stable chronic diseases.

Contributos para a avaliação económica de medicamentos em Portu

RESUMO: A importância da avaliação económica na área da saúde tem sido crescente ao longo das últimas três décadas. É um campo de análise multi-disciplinar pelo qual se têm vindo a interessar investigadores de todo o mundo e onde, naturalmente, a economia da saúde tem contributos significativos para dar. Contudo, é uma área ainda relativamente inexplorada em termos de investigação metodológica em Portugal. Espera-se com este trabalho colmatar algumas das lacunas existentes e lançar pontes para investigação futura. Neste estudo pretendem-se desenvolver contributos autónomos, numa óptica de resolução de problemas concretos, para a avaliação económica de medicamentos em Portugal. Em primeiro lugar abordou-se a importância da estimação dos custos nos estudos de avaliação económica em saúde. Em segundo lugar determinou-se o custo de um doente com esclerose múltipla, por nível de severidade em Portugal com recurso à metodologia de estudos custo da doença. Em terceiro lugar, aplicando a mesma metodologia, determinou-se o custo de um doente com psoríase, por nível de severidade, em Portugal. Em quarto lugar mediu-se o impacto da psoríase na qualidade de vida relacionada com a saúde dos indivíduos afectados através de dois instrumentos genéricos de medição da qualidade de vida relacionada com a saúde (SF-36 e EQ-5D) e de dois instrumentos específicos (DLQI e PDI). Em quinto lugar, foi feita a adaptação de um modelo sobre a prevenção do tromboembolismo venoso em cirurgia ortopédica ao contexto nacional com recurso a dados recolhidos numa amostra de hospitais portugueses. Foi ainda apresentada uma estimativa do impacto orçamental decorrente da inclusão, ou não, de um novo medicamento na prática nacional. ABSTRACT: The importance of economic evaluation in the health care sector has been growing in the last three decades. It is a multidisciplinary field of research that attracts attention from researchers working all over the world. It is should be noted that health economics can contribute significantly to the development of this area. However, in Portugal is difficult to find methodological contributes in this field of research. With this work one hope to be able to overcome some of the existing shortcomings. This study seeks to develop independent contributions for the economic evaluation of pharmaceuticals in Portugal, aiming to help to solve existing problems. Firstly, one approached the importance of the accurate estimation of costs in economic evaluations of pharmaceuticals. Secondly, the cost of patient with multiple sclerosis was estimated, by severity level, in Portugal, using a cost of illness methodology. In third place, employing the same methodology, the cost of patient with psoriasis by severity level was estimated for Portugal. In fourth place, the impact of psoriasis in the quality of life related to health was ascertained by two generic measures (SF-36 and EQ-5D) and two specific measures (DLQI and PDI). Lastly, a model on the prevention of venous thromboembolism in orthopedic surgery was adapted for Portugal through the inclusion of data collected in a sample of Portuguese hospita

Lipoproteínas e inflamação na esclerose múltipla

Preâmbulo Os processos inflamatórios induzem alterações marcadas do metabolismo das lipoproteínas plasmáticas e estas, por sua vez, regulam as reacções imunitárias. Dadas as muitas relações existentes entre imunidade inata e adquirida e o metabolismo das lipoproteínas, investigámos neste trabalho a sua possível relevância para a compreensão da Esclerose Múltipla (EM), uma doença neuroinflamatória e neurodegenrativa do Sistema Nervoso Central (SNC). Como será evidente ao longo da nossa exposição, consideramos também que ao tomarmos esta doença como modelo de investigação para estas interacções, poderemos também obter informação importante sobre as bases bioquímicas de mecanismos fisiopatológicos relevantes para muitas outras entidades patológicas. Dividiu-se esta dissertação nas seguintes partes e capítulos: PARTE I – INTRODUÇÃO Capítulo I. Introdução Neste capítulo faz-se uma breve definição da Esclerose Múltipla, dos seus mecanismos patogénicos, apresentação clínica, diagnóstico e tratamento. Capítulo 2. Inflamação e Esclerose Múltipla Apresentam-se alguns marcadores inflamatórios e as suas relações com EM detalhando aqueles com relevância para a discussão deste trabalho Capítulo 3. Lipoproteínas e EM Neste local são revistas as relações do metabolismo lipoproteico com os processos inflamatórios e a sua possível relevância para a EM Capítulo 4. Fundamentos e Objectivos do Trabalho Com base na revisão efectuada neste capítulo são apresentados os objectivos deste trabalho. PARTE II - MATERIAL E MÉTODOS Neste é caracterizada a população estudada, os parâmetros determinados, e metodologia laboratorial utilizada, e métodos estatísticos usados. PARTE III – RESULTADOS Os resultados obtidos e publicados são aqui apresentados PARTE IV – DISCUSSÃO Neste local efectuamos uma discussão geral dos resultados Parte V - SÍNTESE E CONCLUSÃO PARTE VI – BIBLIOGRAFIA ANEXOS

Terapêuticas antigénio-especificas no tratamento das doenças desmielinizantes: estudos sobre a vacinação com ADN e a descoberta de um novo alvo antigénico

RESUMO A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença desmielinizante crónica do Sistema Nervoso Central (SNC), provocada, em grande parte, por um ataque imuno-mediado contra diversos elementos da bainha de mielina. Dentro dos alvos antigénicos desta resposta autoimune, vários componentes proteicos e lipídicos da mielina têm vindo a ser identificados ao longo dos anos, entre os quais se destacam a proteína básica de mielina(MBP), glicoproteína ligodendrocitária da mielina (MOG), proteína proteolipídica (PLP) e glicoproteína associada à mielina (MAG). Com o desenvolvimento do modelo animal de Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE), diversas terapias antigénio-específicas foram desenhadas, baseadas na modificação benéfica da resposta autoimune contra a mielina, tais como a administração de mielina ou seus componentes, os copolímeros terapêuticos, os ligandos peptídeos alterados e, recentemente, a vacinação com ácido desoxirribonucleico (ADN) codificador de proteínas de mielina, integrado em plasmídeos e purificado para administração parentérica. Neste trabalho, apresentamos os resultados de um extenso conjunto de experiências, subordinadas a dois temas fundamentais: 1) avaliação do potencial terapêutico, e dos mecanismos de acção, da vacinação tolerizadora com ADN codificador de proteínas de mielina (MBP, MOG, PLP, MAG) na EAE, e da associação desta vacinação com a administração de ADN de citocinas Th2, ou de oligonucleótidos imunomoduladores; 2) identificação e caracterização da resposta imune contra um novo componente da mielina com potencial antigénico, a proteína inibidora do recrescimento axonal, Nogo-A. No que respeita à vacinação com ADN, os nossos resultados comprovam a eficácia desta terapêutica antigénio-específica na prevenção e tratamento da EAE. Os seus mecanismos de acção incluem, entre outros, a supressão anérgica da proliferação antigénioespecífica dos linfócitos T anti-mielina (no modo de prevenção da doença), o enviesamento Th2 da resposta imune (quando co-administrada com a vacina de ADN codificadora da citocina IL-4, funcionando como terapia génica local), e a redução da diversificação de epítopos da resposta humoral anti-mielina, avaliada através de myelin spotted arrays. A associação das vacinas de ADN com oligonucleótidos imunomoduladores GpG, desenvolvidos para contrariar as sequências CpG imunoestimuladoras presentes no vector de vacinação, levou à melhoria da sua eficácia terapêutica, devida, provavelmente, ao efeito estimulador preferencial dos oligonucleótidos GpG sobre linfócitos Th2 e sobre células reguladoras NK-T. Com base nestes resultados a vacinação com ADN foi desenvolvida para o tratamento da EM em humanos, com ensaios clínicos a decorrerem neste momento. Em relação à proteína Nogo-A, estudos de estrutura primária e de previsão de antigenicidade identificaram a região Nogo-66 como alvo antigénico potencial para a EAE. Nas estirpes de ratinho SJL/J e C57BL/6, fomos capazes de induzir sinais clínicos e histológicos de EAE após imunização com os epítopos encefalitogénicos Nogo1-22, Nogo23- 44 e Nogo45-66, utilizando protocolos de quebra de tolerância imune. Ao mesmo tempo, identificámos e caracterizámos uma resposta linfocitária T específica contra os antigénios contidos na região Nogo-66, e uma resposta linfocitária B com diversificação intra e intermolecular a vários determinantes presentes noutras proteínas da mielina. A transferência adoptiva de linhas celulares Th2 anti-Nogo45-66, levou à melhoria clínica e histológica da EAE em animais recipientes induzidos com outros antigénios de mielina, após migração destas células para o SNC. Estes dados comprovam a importância da Nogo-66 como antigénio na EAE, e a eficácia de terapias antigénio-específicas nela baseadas. No seu conjunto, os nossos resultados confirmam o potencial terapêutico das vacinas de ADN codificadoras de proteínas de mielina, bem como a importância dos encefalitogénios contidos na proteína Nogo-A para a fisiopatologia da EAE e da EM, com eventual relevância para o desenvolvimento de novas terapias antigénio-específicas. O aperfeiçoamento futuro destas terapias poderá levar, eventualmente, a uma capacidade de manipulação da resposta imune que permita o tratamento eficaz das doenças inflamatórias desmielinizantes, como a Esclerose Múltipla. ABSTRACT Multiple Sclerosis (MS) is a chronic demyelinating disease of the Central Nervous System (CNS), caused, mainly, by an immune-mediated attack against several elements of the myelin sheath. Among the antigenic targets for this autoimmune response, several proteic and lipidic myelin components have been identified throughout the years, of which myelin basic protein (MBP), myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG), proteolipidic protein (PLP), and myelin associated glycoprotein (MAG) are the best characterized. With the development of the animal model for MS, Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), several antigen-specific therapies have been designed, based on beneficial modifications of the autoimmune response against myelin. These have included myelin and myelin component administration, therapeutic copolymers, altered peptide ligands and, more recently, vaccination with myelin-protein encoding deoxyribonucleic acid (DNA), integrated into plasmids and purified for parenteral administration. In this work we present the results of an extensive series of experiments, subordinate to two fundamental areas: 1) evaluating the therapeutic potential, and mechanisms of action, of tolerizing myelin protein (MBP, MOG, PLP, MAG) DNA vaccination in EAE, alone and in association with Th2 cytokine DNA administration, or immunomodulatory oligonucleotides; 2) identifying and characterizing the immuneresponse against a new myelin component with antigenic potential, the axonal regrowth inhibitor Nogo-A. Regarding DNA vaccination, our results prove the efficacy of this antigen-specific therapy for the prevention and treatment of EAE. Its mechanisms of action include, among others, anergic suppression of antigen-specific T-cell proliferation against myelin (in prevention mode), Th2 biasing of the immune response (when co-administered with the IL- 4 codifying DNA vaccine, acting as local gene therapy), and reduction of epitope spreading of the anti-myelin antibody response, assessed by myelin spotted arrays. The combination of myelin DNA vaccination with the administration of GpG immunomodulatory oligonucleotides, designed to counteract immunostimulatory CpG motifs present in the vaccination vector, led to an improvement in therapeutic efficacy, probably due to the preferential stimulatory effect of GpG oligonucleotides on Th2 lymphocytes and on regulatory NK-T cells. Based on these results, tolerizing DNA vaccination is being developed for human use, with ongoing clinical trials. As concerns the Nogo-A protein, based on studies of primary structure and prediction of antigenicity, we identified the Nogo-66 region (responsible for the most of the inhibitory capacity of this protein) as a potential antigenic target for EAE. In the SJL/Jand C57BL/6 mouse strains, we were able to induce clinical and histological signs of EAE,after immunization with the encefalitogenic epitopes Nogo1-22, Nogo23-44 and Nogo45-66,using a tolerance breakdown protocol. Concomitantly, we identified and characterized a specific T cell response against these antigens, together with a B cell response which showed extensive intra and intermolecular epitope spread to several determinants present in other myelin proteins. Adoptive transfer of nti-Nogo45-66 Th2 cell lines resulted in clinical and histological improvement of EAE in recipient animals induced with other myelin antigens, after intraparenchymal CNS migration of anti-Nogo cells. These data confirm the relevance of Nogo-66 as an antigen in EAE, as well as the efficacy of antigenspecific therapies based on the response against this protein.In conclusion, our results substantiate the therapeutic potential of myelin-encoding DNA vaccination, as well as the importance of encefalitogenic epitopes present in the Nogo-A protein for the pathophysiology of EAE and MS, with potential relevance for the creation of new antigen specific-therapies. The future development of these therapies may eventually lead to a degree of manipulation of the immune response that allows the effective treatment of autoimmune, inflammatory, demyelinating diseases, such as Multiple Sclerosis.

Influence of Apolipoprotein E Plasma Levels and Tobacco Smoking on the Induction of Neutralising Antibodies to Interferon-Beta

Interferon-beta (IFN-beta) therapy for multiple sclerosis (MS) is associated with a potential for induction of neutralizing antibodies (NAbs). Because immune reactivity depends on changes in lipoprotein metabolism, we investigated whether plasma lipoprotein profiles could be associated with the development of NAbs. Thirty-one female MS patients treated with subcutaneously administered IFN-beta were included. Demographic and clinical characteristics were compared between NAbs response groups using t tests for continuous and logistic regression analysis and Fisher's exact tests for categorical data, respectively. Multivariate logistic regression was used to evaluate the effect of potential confounders. Patients who developed NAbs had lower apoE levels before treatment, 67 (47-74) mg/L median (interquartile range), and at the moment of NAb analysis, 53 (50-84) mg/L, in comparison to those who remained NAb-negative, 83 (68-107) mg/L, P = 0.03, and 76 (66-87) mg/L, P = 0.04, respectively. When adjusting for age and smoking for a one-standard deviation decrease in apoE levels, a 5.6-fold increase in the odds of becoming NAb-positive was detected: odds ratios (OR) 0.18 (95% CI 0.04-0.77), P = 0.04. When adjusting for apoE, smoking habit became associated with NAb induction: OR 5.6 (95% CI 1.3-87), P = 0.03. These results suggest that apoE-containing lipoprotein metabolism and, possibly, tobacco smoking may be associated with risk of NAb production in female MS patients treated with IFN-beta.

Regulation of autoimmune neuroinflammation by stress-responsive genes

Dissertation presented to obtain the Ph.D degree in Biology

From the periphery to the brain: Lipocalin-2, a friend or foe?

Lipocalin-2 (LCN2) is an acute-phase protein that, by binding to iron-loaded siderophores, acts as a potent bacteriostatic agent in the iron-depletion strategy of the immune system to control pathogens. The recent identification of a mammalian siderophore also suggests a physiological role for LCN2 in iron homeostasis, specifically in iron delivery to cells via a transferrin-independent mechanism. LCN2 participates, as well, in a variety of cellular processes, including cell proliferation, cell differentiation and apoptosis, and has been mostly found up-regulated in various tissues and under inflammatory states, being its expression regulated by several inducers. In the central nervous system less is known about the processes involving LCN2, namely by which cells it is produced/secreted, and its impact on cell proliferation and death, or in neuronal plasticity and behaviour. Importantly, LCN2 recently emerged as a potential clinical biomarker in multiple sclerosis and in ageing-related cognitive decline. Still, there are conflicting views on the role of LCN2 in pathophysiological processes, with some studies pointing to its neurodeleterious effects, while others indicate neuroprotection. Herein, these various perspectives are reviewed and a comprehensive and cohesive view of the general function of LCN2, particularly in the brain, is provided.

The choroid plexus is modulated by various peripheral stimuli: implications to diseases of the central nervous system

The blood brain barrier (BBB) and the blood cerebrospinal fluid barrier (BCSFB) form the barriers of the brain. These barriers are essential not only for the protection of the brain, but also in regulating the exchange of cells and molecules in and out of the brain. The choroid plexus (CP) epithelial cells and the arachnoid membrane form the BCSFB. The CP is structurally divided into two independent compartments: one formed by a unique and continuous line of epithelial cells that rest upon a basal lamina; and, a second consisting of a central core formed by connective and highly vascularized tissue populated by diverse cell types (fibroblasts, macrophages and dendritic cells). Here, we review how the CP transcriptome and secretome vary depending on the nature and duration of the stimuli to which the CP is exposed. Specifically, when the peripheral stimulation is acute the CP response is rapid, strong and transient, whereas if the stimulation is sustained in time the CP response persists but it is weaker. Furthermore, not all of the epithelium responds at the same time to peripheral stimulation, suggesting the existence of a synchrony system between individual CP epithelial cells.

Mikrogliaaktivierung durch geschädigte Neurone : Signalwege oxidativ modifizierter Lipide

Multiple sclerosis, EAE, BV-2 microglia, 7-ketocholesterol, 25-hydroxycholesterol, PARP-1, TNF-alpha, IL-6, IL-10, MCP-1, NO, ERK1/2, MEK1/2, p38, JNK/SAPK, Elk-1, CREB, NF-kappaB

Immune regulation and function of the NOD-like receptors NLRC5 and NLRP3

AbstractThe vertebrate immune system is composed of the innate and the adaptive branches. Innate immune cells represent the first line of defense and detect pathogens through pattern recognition receptors (PRRs), detecting evolutionary conserved pathogen- and danger- associated molecular patterns. Engagement of these receptors initiates the inflammatory response, but also instructs antigen-specific adaptive immune cells. NOD-like receptors (NLRs) are an important group of PRRs, leading to the production of inflammatory mediators and favoring antigen presentation to Τ lymphocytes through the regulation of major histocompatibility complex (MHC) molecules.In this work we focused our attention on selected NOD-like receptors (NLRs) and their role at the interface between innate and adaptive immunity. First, we describe a new regulatory mechanism controlling IL-1 production. Our results indicate that type I interferons (IFNs) block NLRP1 and NLRP3 inflammasome activity and interfere with LPS-driven proIL-Ια and -β induction. As type I IFNs are produced upon viral infections, these anti-inflammatory effects of type I IFN could be relevant in the context of superinfections, but could also help explaining the efficacy of IFN-β in multiple sclerosis treatment.The second project addresses the role of a novel NLR family member, called NLRC5. The function of this NLR is still matter of debate, as it has been proposed as both an inhibitor and an activator of different inflammatory pathways. We found that the expression of this protein is restricted to immune cells and is positively regulated by IFNs. We generated Nlrc5-deficient mice and found that this NLR plays an essential role in Τ, NKT and, NK lymphocytes, in which it drives the expression of MHC class I molecules. Accordingly, we could show that CD8+ Τ cell-mediated killing of target lymphocytes lacking NLRC5 is strongly impaired. Moreover, NLRC5 expression was found to be low in many lymphoid- derived tumor cell lines, a mechanism that could be exploited by tumors to escape immunosurveillance.Finally, we found NLRC5 to be involved in the production of IL-10 by CD4+ Τ cells, as Nlrc5- deficient Τ lymphocytes produced less of this cytokine upon TCR triggering. In line with these observations, Mrc5-deficient CD4+ Τ cells expanded more than control cells when transferred into lymphopenic hosts and led to a more rapid appearance of colitis symptoms. Therefore, our work gives novel insights on the function of NLRC5 by using knockout mice, and strongly supports the idea that NLRs direct not only innate, but also adaptive immune responses.

EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica.

BACKGROUND AND PURPOSE: Neuromyelitis optica (NMO) or Devic's disease is a rare inflammatory and demyelinating autoimmune disorder of the central nervous system (CNS) characterized by recurrent attacks of optic neuritis (ON) and longitudinally extensive transverse myelitis (LETM), which is distinct from multiple sclerosis (MS). The guidelines are designed to provide guidance for best clinical practice based on the current state of clinical and scientific knowledge. SEARCH STRATEGY: Evidence for this guideline was collected by searches for original articles, case reports and meta-analyses in the MEDLINE and Cochrane databases. In addition, clinical practice guidelines of professional neurological and rheumatological organizations were studied. RESULTS: Different diagnostic criteria for NMO diagnosis [Wingerchuk et al. Revised NMO criteria, 2006 and Miller et al. National Multiple Sclerosis Society (NMSS) task force criteria, 2008] and features potentially indicative of NMO facilitate the diagnosis. In addition, guidance for the work-up and diagnosis of spatially limited NMO spectrum disorders is provided by the task force. Due to lack of studies fulfilling requirement for the highest levels of evidence, the task force suggests concepts for treatment of acute exacerbations and attack prevention based on expert opinion. CONCLUSIONS: Studies on diagnosis and management of NMO fulfilling requirements for the highest levels of evidence (class I-III rating) are limited, and diagnostic and therapeutic concepts based on expert opinion and consensus of the task force members were assembled for this guideline.

Neurologie [2012: news in neurology].

In 2012, intramuscular midazolam appears as effective as intravenous lorezepam for the first line treatment of convulsive status epilepticus. Perampanel, a new anti-epileptic drug, will be soon available. Two oral treatments are now available for stroke prevention in atrial fibrillation setting. The methylphenidate and the Tai Chi could increase the walk capacity of patients suffering from Parkinson disease. A comprehensive cardiac work-up is essential for some congenital myopathy. A new drug against migraine seems free from vasoconstrictive effect. Antioxidants are harmful in Alzheimer disease. Some oral medication will be available for multiple sclerosis.