Diretrizes para prevenção e tratamento da osteoporose induzida por glicocorticoide

Os glicocorticoides (GC) são prescritos por praticamente todas as especialidades médicas, e cerca de 0,5% da população geral do Reino Unido utiliza esses medicamentos. Com o aumento da sobrevida dos pacientes com doenças reumatológicas, a morbidade secundária ao uso dessa medicação representa um aspecto importante que deve ser considerado no manejo de nossos pacientes. As incidências de fraturas vertebrais e não vertebrais são elevadas, variando de 30%-50% em pessoas que usam GC por mais de três meses. Assim, a osteoporose e as fraturas por fragilidade devem ser prevenidas e tratadas em todos os pacientes que iniciarão ou que já estejam em uso desses esteroides. Diversas recomendações elaboradas por várias sociedades internacionais têm sido descritas na literatura, porém não há consenso entre elas. Recentemente, o Americam College of Rheumatology publicou novas recomendações, porém elas são fundamentadas na FRAX (WHO Fracture Risk Assessment Tool) para analisar o risco de cada indivíduo e, dessa maneira, não podem ser completamente utilizadas pela população brasileira. Dessa forma, a Comissão de Osteoporose e Doenças Osteometabólicas da Sociedade Brasileira de Reumatologia, em conjunto com a Associação Médica Brasileira e a Associação Brasileira de Medicina Física e Reabilitação, implementou as diretrizes brasileiras de osteoporose induzida por glicocorticoide (OPIG), baseando-se na melhor evidência científica disponível e/ou experiência de experts. DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA: A revisão bibliográfica de artigos científicos desta diretriz foi realizada na base de dados MEDLINE. A busca de evidência partiu de cenários clínicos reais, e utilizou as seguintes palavras-chave (MeSH terms): Osteoporosis, Osteoporosis/chemically induced*= (Glucocorticoids= Adrenal Cortex Hormones, Steroids), Glucocorticoids, Glucocorticoids/administration and dosage, Glucocorticoids/therapeutic use, Glucocorticoids/adverse effects, Prednisone/adverse effects, Dose-Response Relationship, Drug, Bone Density/drug effects, Bone Density Conservation Agents/pharmacological action, Osteoporosis/ prevention&control, Calcium, Vitamin D, Vitamin D deficiency, Calcitriol, Receptors, Calcitriol; 1-hydroxycholecalciferol, Hydroxycholecalciferols, 25-Hydroxyvitamin D3 1-alpha-hydroxylase OR Steroid Hydroxylases, Prevention and Control, Spinal fractures/prevention & control, Fractures, Spontaneous, Lumbar Vertebrae/injuries, Lifestyle, Alcohol Drinking, Smoking OR tobacco use disorder, Movement, Resistance Training, Exercise Therapy, Bone density OR Bone and Bones, Dual-Energy X-Ray Absorptiometry OR Absorptiometry Photon OR DXA, Densitometry, Radiography, (Diphosphonates Alendronate OR Risedronate Pamidronate OR propanolamines OR Ibandronate OR Zoledronic acid, Teriparatide OR PTH 1-34, Men AND premenopause, pregnancy, pregnancy outcome maternal, fetus, lactation, breast-feeding, teratogens, Children (6-12 anos), adolescence (13-18 anos). GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA: A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; C) Relatos de casos (estudos não controlados); D) Opinião desprovida de avaliação crítica, com base em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais. OBJETIVO: Estabelecer as diretrizes para a prevenção e o tratamento da OPIG.

Efeito do lítio sobre a hiperatividade locomotora induzida pela lesão eletrolítica da região do núcleo mediano da rafe em ratos

A lesão do núcleo mediano da rafe (NMR) produz sintomas que sugerem validade de face ao episódio maníaco. Esta pesquisa avaliou o efeito do lítio sobre a hiperatividade locomotora induzida por esta lesão. Vinte e um ratos Wistar machos foram submetidos à lesão eletrolítica da região do NMR (LR) e 17 foram submetidos à lesão fictícia (LF). Após recuperação, a atividade locomotora foi avaliada na caixa de atividade (Med Associates/ENV-515). Parte dos animais destes grupos recebeu tratamentos com lítio (47,5 mg/kg/2x dia i.p.) por 10 dias, enquanto o restante foi tratado com salina no mesmo esquema. A reavaliação ao final dos tratamentos demonstrou que o lítio reduziu significantemente a atividade locomotora em relação à avaliação inicial no grupo LR (ANOVA/Bonferroni p < 0,05), tornando-a equivalente aos baixos níveis dos grupos LF. Estes dados sustentam a hipótese de que as manifestações induzidas pela lesão do NMR podem constituir um modelo animal de mania.

Imagens contrastadas por manganês na fase aguda da epilepsia induzida por pilocarpina

As imagens de ressonância magnética são úteis no estudo de modelos experimentais de epilepsia do lobo temporal. A técnica manganese-enhanced MRI (MEMRI) é de interesse por combinar os efeitos provocados pelo manganês no aumento do contraste de populações celulares ativadas, ao competir com o cálcio na transmissão sináptica. Assim, o propósito deste estudo foi investigar a evolução temporal do contraste provocado pelo manganês na fase aguda da epilepsia do lobo temporal induzida por pilocarpina sistêmica e compará-las à expressão da proteína c-Fos. Nessa fase, a intensidade do sinal MEMRI foi analisada em três diferentes pontos temporais (5, 15 ou 30 minutos) após o início do status epilepticus (SE). O grupo que foi mantido em status epilepticus por 30 minutos mostrou diminuição na intensidade de sinal no CA1 e giro denteado (GD). Não houve diferenças entre o Grupo Controle e os outros grupos tratados com pilocarpina. A expressão da proteína c-Fos, nos mesmos animais, mostrou que, mesmo no status epilepticus de curta duração (5 minutos) já há ativação celular máxima nas sub-regiões do hipocampo (GD, CA1 e CA3). Nas condições experimentais testadas, nossos dados sugerem que o sinal MEMRI não foi sensível para identificar variações detectáveis da ativação celular na fase aguda do modelo de pilocarpina. Nossos achados não são consistentes com a ideia que o contraste por manganês reflete primariamente alterações na atividade celular durante o SE quando outros elementos modificadores do sinal podem atuar.

Prevalência de perda auditiva induzida por ruído em motoristas

INTRODUÇÃO: A perda auditiva relacionada ao trabalho é uma das doenças ocupacionais mais frequentes, progride ao longo dos anos de exposição ao ruído associado ao ambiente de trabalho, podendo causar prejuízos que comprometem as atividades físicas, fisiológicas e mentais do indivíduo além de causar lesão auditiva irreversível interferindo na comunicação e na qualidade de vida. Com alto índice de prevalência masculina, avalia-se que seja a segunda maior causa de perda de audição. Uma vez que não existe tratamento clínico para esse tipo de perda auditiva, fica evidente a importância de ações preventivas e coletivas que visem à conservação da audição e da saúde como um todo. OBJETIVO: Avaliar a prevalência de perdas auditivas nas audiometrias admissionais de motoristas. MÉTODO: Estudo retrospectivo. Participaram 76 prontuários de motoristas profissionais locados em empresas de transporte. Foram analisados os dados de entrevista específica e Audiometria Tonal Liminar. RESULTADOS: A prevalência de exames alterados foi de 22,36% com piores limiares para a média tritonal de 3.000, 4000 e 6.000Hz. Quanto maior a idade, maior os limiares auditivos. CONCLUSÃO: Este estudo permitiu evidenciar a ocorrência de alterações auditivas na ausência de queixas. Considerando que a PAIR é passível de prevenção, justifica-se a importância de ações coordenadas e multidisciplinares envolvendo, não só as equipes de saúde e segurança do trabalho, mas também as instituições envolvidas em preservar a saúde dos trabalhadores, como a equipe do SESMET, sindicatos ou Ministério Público.

Corrosão do betão armado induzida por carbonatação e pela presença de cloretos

Este trabalho centra-se na problemática da corrosão do betão armado induzida por carbonatação e pela presença de cloretos. Após uma pequena reflexão sobre a durabilidade das estruturas de betão armado e da diminuição da sua vida útil por efeitos de corrosão, é feita uma descrição mais detalhada dos principais efeitos resultantes da carbonatação e da presença de cloretos. São identificados os factores externos e internos que influenciam o aparecimento da carbonatação e da sua progressão (profundidade) e apresentados os métodos mais correntes que permitem a quantificação e previsão deste fenómeno. São também abordadas as causas e efeitos da presença de cloretos, nomeadamente no que diz respeito aos mecanismos de transporte, aos factores que influenciam a velocidade e penetração, bem como os métodos que permitem a determinar a presença de cloretos nas estruturas. De seguida são abordados aspectos relacionados com a protecção e reabilitação de estruturas afectadas pelos dois processos de degradação, nomeadamente a utilização de técnicas electroquímicas, de revestimentos, armaduras especiais e inibidores de corrosão. Por fim, é apresentado um caso de estudo envolvendo os muros de contenção situados num complexo habitacional do concelho de Câmara de Lobos, em parte afectados pelos processos abordados no trabalho, onde são apresentados alguns resultados dos ensaios laboratoriais para a quantificação da carbonatação e o teor de cloretos. O estudo realizado permitiu tirar ilações interessantes quer sobre cada um dos processos, quer sobre o efeito conjunto da carbonatação e presença cloretos, dado que a presença da carbonatação influencia directamente a penetração de cloretos e potencia os seus efeitos. Tendo em conta a morfologia da Madeira e o facto de a construção ser feita a pouca distância do mar, pretende-se que o trabalho possa servir de apoio quer à realização de novos projectos, quer à protecção/reabilitação de estrutura.

Efeitos do ramipril sobre a doença periodontal induzida experimentalmente em ratos

A doença periodontal (DP) corresponde a um grupo de doenças inflamatórias que acomete as estruturas periodontais de proteção e de suporte e pode levar à perda dentária. A etiologia está relacionada à placa dentobacteriana que leva à produção de grande quantidade de citocinas pró-inflamatórias importantes na destruição tecidual. A angiotensina (Ang) II também pode contribuir para a inflamação e destruição tecidual no periodonto agindo como mediador chave. A utilização de drogas que atuem na cascata do sistema renina-angiotensina (SRA) poderia interferir no estado de saúde ou inflamação do tecido mole, na perda óssea alveolar e na expressão gênica dos componentes do SRA e mediadores inflamatórios. Portanto, o objetivo do presente trabalho foi investigar se o ramipril, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), altera a progressão da DP induzida experimentalmente em ratos. Foi utilizado o modelo de indução da DP por colocação de ligadura ao redor do primeiro molar inferior direito de ratos. Os grupos com 10 animais cada, foram divididos em tratados com ramipril (via gavagem 10 mg/kg/dia) ou água (veículo) durante 14 e 21 dias e o grupo Sham submetido à indução fictícia da DP. Outros quatro grupos foram submetidos ao pré-tratamento com ramipril durante os períodos de 7 e 14 dias e após a indução da DP e tratados por 14 ou 21 dias. As metodologias de avaliação foram: extração de RNA total, transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase quantitativa (RTqPCR), análises histológica e da perda óssea alveolar. Os dados foram analisados por meio de gráficos e os resultados foram submetidos à análise unidirecional de variância (ANOVA) e representaram médias e respectivos desvios-padrão. Diferenças entre os grupos foram consideradas estatisticamente significativas quando p < 0,05. Com base nos resultados obtidos pode-se concluir que o ramipril foi capaz de reduzir a progressão da perda óssea no grupo tratado por 21 dias (DP-21d-Rami), entretanto houve aumento do processo inflamatório, além de alteração da expressão de RNAm de ECA-2 e do receptor Mas, alguns mediadores do processo inflamatório, como COX2 e VEGF, e os receptores VEGF-R1 e VEGF-R2.

Efeitos do treinamento de força no músculo esquelético em ratos com caquexia induzida pelo câncer

A ausência de terapias eficazes para a caquexia permanece como um problema central para o tratamento do câncer no mundo. Em contrapartida, o treinamento de força (i.e. também conhecido como treinamento resistido) tem sido amplamente utilizado como uma estratégia não farmacológica anticatabólica, prevenindo a perda da massa e da função da musculatura esquelética. Entretanto, o papel terapêutico do treinamento de força na caquexia do câncer permanece apenas especulativo. Portanto, nesse estudo avaliamos se o treinamento de força poderia atenuar a perda da massa e da função da musculatura esquelética em um severo modelo de caquexia do câncer em ratos. Para isso, ratos machos da linhagem Wistar foram randomizados em quatro grupos experimentais: 1) ratos sedentários injetados com solução salina na medula óssea (Controle); 2) ratos injetados com solução salina na medula óssea e submetidos ao treinamento de força (Controle + T); 3) ratos sedentários injetados com células do tumor Walker 256 na medula óssea (Tumor); e 4) ratos injetados com células do tumor Walker 256 na medula óssea e submetidos ao treinamento de força (Tumor + T). Foram avaliados a massa e a área de secção transversa da musculatura esquelética, marcadores de disfunção metabólica e do turnover proteico, a função da musculatura esquelética in vivo e ex vivo, o consumo alimentar, o crescimento tumoral e a sobrevida dos grupos experimentais com tumor. O grupo Tumor apresentou atrofia muscular após quinze dias da injeção das células tumorais como pode ser observado pela redução na massa dos músculos Plantaris (- 20,5%) e EDL (-20%). A atrofia no músculo EDL foi confirmada por análises histológicas, demonstrando uma redução de 43,8% na área de secção transversa. Embora o treinamento de força tenha aumentado o conteúdo proteico da lactato desidrogenase e revertido totalmente o conteúdo da forma fosforilada de 4EBP-1 (i.e. repressor da transcrição de mRNA), ele não atuou na morfologia da musculatura esquelética nos animais com tumor. Além disso, o treinamento de força não atenuou a perda de função da musculatura esquelética, a anorexia, o crescimento tumoral ou a taxa de mortalidade. Contudo, a força muscular, avaliada pelo teste de 1RM, apresentou uma correlação negativa com a sobrevida dos animais (p = 0,02), sugerindo que a perda de força prediz a mortalidade nesse modelo experimental de caquexia do câncer. Em suma, a injeção de células do tumor Walker 256 na medula óssea induz caquexia do câncer em ratos. O treinamento de força não foi eficaz em atenuar a perda de massa e função da musculatura esquelética nesse modelo. Entretanto, a força muscular prediz a sobrevida dos animais, sugerindo que novos estudos são necessários para elucidar o possível efeito terapêutico do treinamento de força para atenuar a caquexia do câncer e a progressão tumoral

Efeitos do consumo materno e/ou paterno de extrato de amora-preta (Rubus spp.) na suscetibilidade da prole feminina à carcinogênese mamária quimicamente induzida

O câncer de mama é o segundo tipo de neoplasia mais prevalente no mundo e o mais comum entre as mulheres. É descrito que o padrão de consumo alimentar materno e paterno está relacionado à suscetibilidade da prole ao desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis, inclusive o câncer. A amora-preta é uma das frutas com maior conteúdo antioxidante e seus compostos bioativos possuem atividade antioxidante, anticarcinogênica e anti-inflamatória. Sendo assim, o presente trabalho propõe avaliar os efeitos do consumo materno e/ou paterno de extrato de amora-preta (Rubus spp.) na suscetibilidade da prole feminina ao desenvolvimento de neoplasias mamárias quimicamente induzidas. Para tanto, camundongos da linhagem C57BL/6 foram divididos aleatoriamente em 4 grupos: pai amora (PA), mãe amora (MA), pai e mãe amora (PMA) e controle (CTRL). Os pais receberam extrato de amora-preta logo após o desmame durante 8 semanas e as mães receberam o extrato durante a gestação e lactação. O extrato de amora-preta foi administrado na água de beber (0.84g de antocianinas/L) ad libitum. Os pais tratados com extrato de amora apresentaram redução na atividade enzimática da superóxido dismutase (SOD) e da catalase (CAT) no testículo (p<0.05 e p<0.001, respectivamente), aumento na capacidade antioxidante plasmática, na porcentagem de espermatozoides normais e na produção diária de espermatozóides em relação ao grupo controle (p<0.001 para todos). Além disso, os grupos PA, MA e PMA apresentaram aumento na taxa de prenhez (p<0.05) e redução da mortalidade perinatal (p<0.01, p<0.05 e p<0.001, respectivamente). Em relação à prole feminina não submetida à carcinogênese foi observada redução na capacidade antioxidante plasmática nos grupos PA (p<0.001) e MA (p<0.01), enquanto o grupo PMA apresentou aumento nesse parâmetro (p<0.001). No desenvolvimento da glândula mamária, houve aumento do desenvolvimento epitelial nos grupos PA, MA e PMA (p<0.001 para todos), de diferenciação nos grupos MA e PMA (p<0.01 para ambos) e da taxa de apoptose nos grupos MA e PMA (p<0.05), além de redução no número de TEBs nos grupos PA, MA e PMA (p<0.01, p<0.001 e p<0.001, respectivamente). Não foram observadas alterações significativas nas filhas submetidas à indução química da carcinogênese mamária por DMBA. Assim, é possível concluir que apesar de ter alterado o desenvolvimento da glândula mamária, o consumo materno e/ou paterno de extrato de amora-preta não foi capaz de impactar sobre a suscetibilidade da prole feminina à carcinogênese mamária quimicamente induzida.

Estudo experimental do fenômeno de vibração induzida por vórtices em cilindro rígido livre para oscilar com dois graus de liberdade.

O fenômeno de vibração induzida por vórtices (VIV) é um problema fundamental dentro da Mecânica dos Fluidos e um exemplo importante de interação fluido-estrutura. Esta tese investiga fenômeno de VIV quando um cilindro rígido, submetido a escoamento uniforme, está livre para oscilar na direção transversal e alinhada com a corrente incidente. A tese foi estruturada ao redor de sete perguntas relacionadas ao fenômeno de VIV: 1) O fenômeno e os resultados experimentais são repetitivos? 2) Como ocorre a transição entre ramos de resposta? 3) Qual é o papel da inércia da estrutura oscilante? 4) Qual é o papel de sua rigidez? 5) Quais são as frequências naturais mais importantes da estrutura? 6) Quais padrões de esteira se desenvolvem para VIV com dois graus de liberdade? 7) Quais são os efeitos do movimento na direção alinhada com a corrente no processo de formação e desprendimento de vórtices? O fenômeno de VIV é estudado de maneira experimental em uma base elástica pendular capaz de oscilar com o mesmo momento de inércia e frequência natural nas duas direções. Os experimentos de VIV foram realizados em canal de água recirculante e com diferentes condições de inércia e rigidez. A técnica de velocimetria por imagem de partículas foi usada e permitiu identificar diferentes padrões de esteira de vórtices. Verificou-se que o VIV é repetitivo a nível de amplitudes médias e frequências dominantes. A transição dos ramos pode ocorrer de maneira intermitente ou com histerese. Os parâmetros de inércia e rigidez da estrutura são capazes de mudar o regime de oscilação e, para algumas condições, suprimir as vibrações alinhadas com a corrente. Dentre os padrões de esteira observados, um deles não havia sido relatado na literatura e é definido nesta tese. O novo modo de emissão apresenta dois vórtices com circulação oposta e elevada intensidade emitidos por ciclo. A influência da direção alinhada com o escoamento está relacionada a dois efeitos: a velocidade relativa entre o cilindro e o fluido, responsável pelo aumento da circulação dos vórtices na esteira, e o ângulo de fase do movimento nas direções alinhada e transversal, capaz de mudar o processo de formação dos vórtices.

Surdez induzida pelo trauma acústico

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014

Corrosão do betão armado induzida por carbonatação e pela presença de cloretos

Este trabalho centra-se na problemática da corrosão do betão armado induzida por carbonatação e pela presença de cloretos. Após uma pequena reflexão sobre a durabilidade das estruturas de betão armado e da diminuição da sua vida útil por efeitos de corrosão, é feita uma descrição mais detalhada dos principais efeitos resultantes da carbonatação e da presença de cloretos. São identificados os factores externos e internos que influenciam o aparecimento da carbonatação e da sua progressão (profundidade) e apresentados os métodos mais correntes que permitem a quantificação e previsão deste fenómeno. São também abordadas as causas e efeitos da presença de cloretos, nomeadamente no que diz respeito aos mecanismos de transporte, aos factores que influenciam a velocidade e penetração, bem como os métodos que permitem a determinar a presença de cloretos nas estruturas. De seguida são abordados aspectos relacionados com a protecção e reabilitação de estruturas afectadas pelos dois processos de degradação, nomeadamente a utilização de técnicas electroquímicas, de revestimentos, armaduras especiais e inibidores de corrosão. Por fim, é apresentado um caso de estudo envolvendo os muros de contenção situados num complexo habitacional do concelho de Câmara de Lobos, em parte afectados pelos processos abordados no trabalho, onde são apresentados alguns resultados dos ensaios laboratoriais para a quantificação da carbonatação e o teor de cloretos. O estudo realizado permitiu tirar ilações interessantes quer sobre cada um dos processos, quer sobre o efeito conjunto da carbonatação e presença cloretos, dado que a presença da carbonatação influencia directamente a penetração de cloretos e potencia os seus efeitos. Tendo em conta a morfologia da Madeira e o facto de a construção ser feita a pouca distância do mar, pretende-se que o trabalho possa servir de apoio quer à realização de novos projectos, quer à protecção/reabilitação de estrutura.

Avaliação do efeito anti-inflamatório dos fármacos: atorvastatin, carvedilol, olmesartan e telmisartan, em modelo experimental da doença periodontal induzida em ratos

A periodontite é uma doença crônica inflamatória mediada por marcadores inflamatórios, tais como as citocinas: IL-1β, IL-10 e TNF-α, que provoca a destruição dos tecidos gengivais e osso alveolar, causando perda de inserção dentária e posterior perda dental. A perda óssea é causada pela ativação de prostaglandinas oriundas do ácido araquidônico, através da ação da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2), promovendo a liberação de enzimas proteolíticas, as metaloproteinases de matriz, principalmente a MMP-2 e MMP-9, que promovem reabsorção óssea. Além disso, ocorre o desequilíbrio entre a ação de RANKL e OPG, havendo uma maior ativação de RANKL, e por consequência a maior ativação de osteoclastos e maior reabsorção óssea. Mediadores inflamatórios e espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidos localmente possuem potencial para disseminar na corrente sanguínea e iniciar ou exacerbar doenças sistêmicas como as cardiovasculares. O tratamento atual da doença consiste em terapêutica local, mas a necessidade de estudos sobre fármacos de atuação sistêmica culminou nesta pesquisa, que realizou a avaliação dos fármacos: atorvastatin, carvedilol, olmesartan e telmisartan, quanto a sua ação anti-inflamatória sobre a doença periodontal induzida por ligadura em ratos Wistar. Os animais foram divididos em 5 grupos, para cada fármaco, separadamente: (NL) grupo não ligado, (L) grupo ligado sem tratamento, (1mg/Kg) grupo ligado que recebeu dose de 1mg/Kg de fármaco, (5 ou 6 mg/Kg) grupo ligado que recebeu dose de 5 ou 6 mg/Kg de fármaco, (10 mg/Kg) grupo ligado que recebeu dose de 10mg/Kg de fármaco. Foram realizadas avaliações: histopatológica, perda óssea alveolar, imuno-histoquímica (para COX-2, MMP-2, MMP-9, RANK-L, RANK e OPG), e ELISA (para mieloperoxidase, glutationa, malonaldeído e as citocinas: IL-1β, IL-10 e TNF-α). Os grupos tratados com olmesartana a 6 mg/Kg, e atorvastatin, carvedilol e telmisartan a 10mg/Kg, mostraram diminuição da perda óssea, redução de: MPO, MDA, IL-1β, TNF-α, MMP-2, MMP-9, COX-2, RANKL/RANK, e aumento na expressão da OPG e da IL-10.

Sinalização endógena do sistema Nociceptina/Orfanina FQ - receptor NOP: envolvimento na modulação da depressão experimental induzida por lipopolissacarídeo

During the last decades, it has been established that there is a relationship between major depression and activation of immune system. Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) is the natural ligand of a Gi-protein coupled receptor named NOP, both compose the peptidergic system wich is involved in the regulation of mood states and inflammatory responses. Considering these actions, the present thesis aimed to investigate the consequences of blocking NOP signaling in lipopolysaccharide (LPS)-induced sickness and depressive-like behaviors in mice. Systemic administration of LPS doses, that do not cause sepsis in mice, induce changes in their behaviors related with activity of pro-inflammatory cytokines tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukins 6 (IL-6) and 1β (IL-1 β). At the time points of 2 to 6 h and 24 h after intraperitoneal injection, mice treated with LPS displayed, respectively, sickness and depressive-like behaviors. In the present work the administration of LPS 0.8 mg/kg (ip) significantly induced sickness signs in Swiss and CD-1 mice, such as weight loss, transient reduction in rectal temperature and decrease of food and water intake. Moreover at 24 h after LPS injection these same mice strains displayed significantly increased immobility time on the tail suspension test (TST) when compared with control mice, this alteration was not related with possible locomotion impairments as verified on the open field test. Treatment with Nortriptyline 30 mg/kg (ip, 60 min prior the TST) reduced the immobility time of control and LPS-treated mice and was used as standard antidepressant. The NOP receptor antagonist SB-612111 (10 mg/kg, ip), 30 min prior LPS, did not modify LPS-induced sickness signs and depressive-like behavior. However, when injected 24 h after LPS treatment, SB-612111 (ip, 30 min prior the TST) as well as the peptidergic NOP receptor antagonist UFP-101 (10 nmol/2μL, icv, 5 min prior the TST) significantly reversed the toxin effects. The protocol of LPS-induced depressive-like states was also tested in NOP receptor knockout mice (NOP(-/-)) and their respective wild types (NOP(+/+)). LPS evoked transient rectal temperature reduction in NOP(-/-) mice and loss of body weight, food and water intake reduction in both NOP(+/+) and NOP(-/-) mice. The consumption of water was significantly different due to the genotype. LPS injection induced transient changes in pro-inflammatory cytokines. At 6 h after LPS injection, serum levels of TNF-α were significantly increased in NOP(+/+) and NOP(-/-) mice, as the IL-6 levels were significantly increased just in NOP(+/+) serum. At 24 h after LPS treatment the pro-inflammatory cytokines had returned to the baseline levels in both genotypes. LPS treatment elicited depressive-like effects in NOP(+/+) but not in NOP(-/-) mice. The data obtained during the execution of this doctoral thesis reveal that pharmacological and genetic blockade of NOP signaling does not affect LPS evoked sickness signs while reversing depressive-like behavior. In conclusion, these results highlight the involvement of the peptidergic system N/OFQ - NOP receptor in the modulation of behaviors related to mood and activation of the immune system.

Plasticidade dependente da experiência induzida por manipulação da matriz extracelular

The primary somatosensory cortex (S1) receives inputs from peripheral tactile receptors and plays a crucial role on many important behaviors. However, the plastic potential of this region is greatly reduced during adulthood, limiting functional recovery after injuries. This fact is due to the presence, in the brain parenchima, of structures and substances that have an inhibitory effect on plasticity, such as chondroitin sulfate proteoglicans (CSP) present in the perineuronal.nets (PNNs) surrounding a subset of neurons. Maturation of PNNs coincide with the closure of critical periods of plasticity in cortical areas, since CSP act to stabilize synaptic contacts. Removal of CSP is proven to be an effective therapeutic approach to restore plasticity and increase the odds of functional recovery after cortical lesion. In the present work, we removed CSP from the sensorimotor cortex of rats to restore plasticity and promote the compensatory morphofunctional regeneration of cortical circuits modified by removal of mystacial vibrissae during the critical period. Treatment with the CSP-digesting enzyme chondroitinase ABC proved efficient to restore plasticity in S1 circuits, as evidenced by morphological rearrangements and functional recovery.

Plasticidade dependente da experiência induzida por manipulação da matriz extracelular

The primary somatosensory cortex (S1) receives inputs from peripheral tactile receptors and plays a crucial role on many important behaviors. However, the plastic potential of this region is greatly reduced during adulthood, limiting functional recovery after injuries. This fact is due to the presence, in the brain parenchima, of structures and substances that have an inhibitory effect on plasticity, such as chondroitin sulfate proteoglicans (CSP) present in the perineuronal.nets (PNNs) surrounding a subset of neurons. Maturation of PNNs coincide with the closure of critical periods of plasticity in cortical areas, since CSP act to stabilize synaptic contacts. Removal of CSP is proven to be an effective therapeutic approach to restore plasticity and increase the odds of functional recovery after cortical lesion. In the present work, we removed CSP from the sensorimotor cortex of rats to restore plasticity and promote the compensatory morphofunctional regeneration of cortical circuits modified by removal of mystacial vibrissae during the critical period. Treatment with the CSP-digesting enzyme chondroitinase ABC proved efficient to restore plasticity in S1 circuits, as evidenced by morphological rearrangements and functional recovery.