Régulation de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires par l’activation in vivo du récepteur natriurétique de type C

Le remodelage vasculaire dû à l’hyper-prolifération cellulaire des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) observé chez les rats spontanément hypertendus (RSH) est associé à l’hypertension artérielle. Nous avons précédemment démontré que le traitement in vivo des RSH par l’agoniste spécifique du récepteur du peptide natriurétique de type C (NPR-C), le C-ANP4-23 atténue l’hyper-prolifération des CMLVs. Nous avons entrepris cette étude afin d’investiguer si l’effet antiprolifératif du C-ANP4-23 agit par l’entremise de l’inhibition de la surexpression des protéines du cycle cellulaire, et afin d’en explorer les mécanismes sous-jacents. Pour cette étude, des RSH et des rats Wistar Kyoto (WKYs) âgés de deux semaines ont été injectés en intra-péritonéale par le C-ANP4-23 de 2 jusqu’à 8 semaines d’âge, deux fois par semaine et sacrifiés à la 9ème semaine. La pression artérielle a été mesurée par méthode Queue-coiffe, la prolifération des CMLVs a été déterminée par incorporation de thymidine et par test MTT, et l’expression des protéines a été quant à elle déterminée par technique d’immunobuvardage de type Western. Les CMLVs des RSH ont démontré une prolifération élevée en comparaison avec celles des WKYs, et le traitement par le C-ANP4-23 a atténué l’hyperprolifération à un niveau de contrôle. De plus, la surexpression des cyclines D1/A/E, des kinases cyclines dépendantes 2 et 4 (cdk2, cdk4), de la forme phosphorylée de la protéine du rétinoblastome et des protéines Gαi des CMLV des RSH a été atténuée à un niveau de contrôle. Par ailleurs, l’hyperphosphorylation d’ERK1/2, AKT, EGF-R, PDGF-R, IGF-R et de c-Src a significativement diminué par le traitement au C-ANP4-23. En outre, le niveau élevé de l’anion superoxyde (O2-), l’activité de la NADP(H) oxydase et de ses sous unités chez les RSH ont été atténués par le C-ANP4-23 .Ces résultats indiquent que l’activation in vivo de NPR-C atténue la surexpression des protéines du cycle cellulaire via l’inhibition de l’activité élevée du stress oxydatif, de c-Src et de l’activation de EGF-R, PDGF- R, IGF-R, de la signalisation de MAPK et la surexpression des protéines Gαi résultant ainsi en l’inhibition de l’hyperprolifération des CMLVs des RSH. Ainsi, il peut être suggéré que le C-ANP4-23 pourrait être utilisé comme agent thérapeutique pour le traitement des complications vasculaires associées à l’hypertension et à l’athérosclérose.

La régulation de la transcription dans les cellules cancéreuses

La chromatine eucaryote, contenant l’ADN et de nombreuses protéines de liaison, subit une compaction dynamique et fonctionnelle à de multiples échelles, nécessaire pour la régulation de nombreux processus biologiques comme l’expression génique. Afin de définir et maintenir les fonctions cellulaires, les protéines de la régulation transcriptionnelle et de la régulation de la structure chromatinienne agissent de concert pour orchestrer les programmes d’expression génique des cellules. Les facteurs de transcription opèrent de manière combinée et hiérarchique au niveau de nombreux éléments régulateurs, dont le fonctionnement est complexe et intégré, capables de générer de larges boucles topologiques pour réguler spécifiquement un promoteur cible à un moment précis. Le co-activateur transcriptionnel Mediator sert de centre d’interprétation, en connectant physiquement les régulateurs de la transcription à la machinerie transcriptionnelle, pour générer une réponse calibrée. Le complexe de maintenance de la structure des chromosomes, Cohesin, est impliqué dans la formation et la stabilisation des connexions génomiques à l’échelle de nombreuses structures chromatiniennes tri-dimensionnelles dont la caractérisation fonctionnelle commence à être explorée. Ensemble, les facteurs de transcription, Mediator et Cohesin contrôlent l’expression des programmes responsables du maintien de l’identité cellulaire. Les cellules cancéreuses présentent de nombreuses dérégulations au niveau transcriptionnel, et donc un programme d’expression aberrant. Nous avons démontré que les mécanismes de régulation qui contrôlent les cellules cancéreuses sont conservés, et proposons une stratégie qui permette de révéler les facteurs clefs dans la progression tumorale. Nous avons appliqué cette stratégie à la problématique de la résistance endocrinienne dans la progression du cancer du sein hormono-dépendant. Les résultats obtenus suggèrent que le complexe transcriptionnel AP-1 pourrait être impliqué dans l’acquisition et/ou le maintien de la résistance, en réponse aux pressions de sélection induites par les traitements hormonaux. Nous proposons une adaptation progressive et agressive des cellules cancéreuses par re-hiérarchisation des facteurs clefs qui contrôlent sa croissance.

Conception, fabrication et validation d'un banc d'essais pour la caractérisation de cellules photovoltaïques sur une large plage de température

L'énergie solaire est une source d'énergie renouvelable et naturellement disponible partout sur terre. Elle est donc tout indiquée pour remplacer à long terme une part importante des combustibles fossiles dans le portrait énergétique mondial. Comme toutes les formes d'énergie utilisées par la société, l'énergie solaire n'échappe pas aux lois économiques et son adoption dépend directement du coût par unité d'énergie produite. Plusieurs recherches et développements technologiques cherchent à réduire ce coût par différents moyens. Une de ces pistes est l'intégration de deux technologies solaires, la technologie photovoltaïque et la technologie thermique, au sein d'un même système. La conception d'un tel système pose plusieurs défis technologiques, le plus important étant sans contredit la compétition entre la quantité d'électricité produite et la qualité de la chaleur. En effet, ces deux variables varient de manière opposée par rapport à la température~: le rendement des cellules photovoltaïques a tendance à diminuer à haute température alors que la valeur utile de l'énergie thermique tend à augmenter. Une conception judicieuse d'un système photovoltaïque/thermique (PV/T) devra donc prendre en compte et connaître précisément le comportement d'une cellule à haute température. Le présent projet propose de concevoir un système permettant la caractérisation de cellules photovoltaïques sur une large plage de température. Premièrement, une revue de littérature pose les bases nécessaires à la compréhension des phénomènes à l'origine de la variation de la performance en fonction de la température. On expose également différents concepts de système PV/T et leur fonctionnement, renforçant ainsi la raison d'être du projet. Deuxièmement, une modélisation théorique d'une cellule photovoltaïque permet de définir grossièrement le comportement attendu à haute température et d'étudier l'importance relative de la variation du courant photogénéré et de la tension en circuit ouvert. Ce modèle sera plus tard comparé à des résultats expérimentaux. Troisièmement, un banc d'essais est conçu et fabriqué d'après une liste de critères et de besoins. Ce banc permet d'illuminer une cellule, de faire varier sa température de -20 °C à 200 °C et de mesurer la courbe I-V associée. Le système est partiellement contrôlé par un PC et la température est asservie par un contrôleur de type PID. Le banc a été conçu de manière à ce que la source de lumière soit aisément échangeable si un spectre différent est désiré. Finalement, le comportement du montage est validé en caractérisant une cellule au silicium et une autre à base de InGaP. Les résultats sont comparés aux prédictions du modèle et aux données de la littérature. Une étude d'incertitude permet également de cibler la source principale de bruit dans le système et propose des pistes d'améliorations à ce propos.

Dégradation chimique de l’interface cathodique carbone-fonte de cellules de production d’aluminium

Les producteurs d’aluminium sont des acteurs majeurs dans l’économie du Québec. Le métal gris est apprécié pour sa légèreté et sa résistance à la corrosion. Bien qu’il possède des qualités indéniables, sa production consomme une quantité considérable d’électricité. L’amélioration de l’efficacité énergétique du procédé est donc primordiale d’un point de vue économique et environnemental. L’étude du contact électrique entre le carbone et la fonte à l’intérieur de l’ensemble cathodique fait partie de la liste des paramètres pour optimiser la consommation énergétique de la cellule Hall-Héroult. Ce contact doit offrir une résistance minimale au passage du courant nécessaire pour la réaction d’électrolyse. Au cours du temps, la qualité du contact se dégrade en raison de la transformation physique et chimique des matériaux. Cette thèse se concentre sur l’étude de la dégradation chimique de la surface de la fonte. La première partie étudie la pénétration des composés chimiques provenant du bain d’électrolyse à l’intérieur du bloc de carbone. Le gonflement sodique suit généralement la diffusion du sodium, un sous-produit de la réaction cathodique, et du bain. Le gonflement causé par le sodium a été mesuré directement à l’aide de LVDT alors que la diffusion du bain électrolytique a été déterminée par microtomographie à rayons X. La seconde partie évalue le mécanisme de la dégradation du contact électrique entre le carbone et la fonte. Des travaux en laboratoire ont été réalisés pour quantifier l’impact des paramètres d’opération. Les résultats obtenus ont été comparés par la suite à des échantillons industriels provenant de deux technologies pour évaluer leur degré de dégradation. Un modèle numérique a été calibré à partir de ces résultats pour estimer l’effet de la dégradation de la fonte sur la chute de voltage cathodique. Les résultats démontrent que les paramètres d’opération de la cellule d’électrolyse ont des effets sur la vitesse de pénétration des espèces chimiques dans le bloc de carbone. Un bain plus riche en sodium ou une densité de courant cathodique plus élevée augmente la vitesse de pénétration. La présence d’une nappe d’aluminium au démarrage de l’électrolyse au contraire divise le gonflement et la pénétration du bain de moitié. La vitesse de dégradation de la fonte suit la même tendance. De plus, une augmentation de température de 50 °C provoque une fusion partielle de la surface de la fonte. Ces résultats intégrés au modèle numérique montre que la dégradation du contact entre le carbone et la fonte augmente la chute de voltage cathodique mais aussi change la distribution du courant à la surface du bloc de carbone. La détermination du mécanisme de dégradation de la fonte par des essais en laboratoire combinée avec la pénétration des espèces chimiques constitue l’apport original de cette thèse et ceci permet d’éclaircir le processus d’évolution de ce contact électrique sous condition d’opération.

Regulación de la transcripción de los genes SND1 (Homo sapiens) y SNDp102 (Rattus norvegicus)

167 p. : il., graf.

Producción de la proteína recombinante Kre9 del hongo patógeno Candida albicans con actividad proinflamatoria y protumoral.

Candida albicans es un hongo dimórfico capaz de desencadenar una respuesta proinflamatoria mediada por citocinas que incrementa la adhesión de células tumorales al endotelio hepático, favoreciendo así el proceso de metástasis. La proteína Kre9 de C. albicans está relacionada con la citocina IL-1β, la cual participa en la cascada proinflamatoria. Para estudiar el efecto de la proteína Kre9 en la actividad prometastática de C. albicans, esta se clonó en Escherichia coli mediante el vector comercial pETBlue-2; seguidamente se expresó y purificó mediante cromatografía. Los resultados indican que el procedimiento se llevó a cabo correctamente ya que se identificó la presencia de la proteína mediante SDS-PAGE y Western Blot. Por último, se retiraron las endotoxinas de la muestra mediante tratamiento con agarosa-polimixina y se determinó la concentración final de proteína y endotoxinas.

New Oncogenic Drivers in Hepatocellular Carcinoma: Role of the RNA Binding Protein Hu antigen R

156 p. : graf.

Design and synthesis of biofunctional magnetic/fluorescent glyco-nanoparticles and quantum dots and their application as specific molecular imaging probes

206 p.

La modulación selectiva de los niveles de glutatión con l-2-oxo-4-tiazolidina carboxilato aumenta la eficacia de la interleucina-2 e incrementa el beneficio terapéutico de la bioquimioterapia del melanoma metastático

268 p. : il.

Estudio comparativo entre tumor primario y metastásico de la trimetilación de la Histona H3 en el modelo in vivo de metástasis hepática de cáncer colorrectal murino.

Los mecanismos epigenéticos, entre los que está implicada la modificación covalente de histonas, son esenciales para el mantenimiento estable de la actividad génica en las células. Estos mecanismos también están implicados en la aparición de enfermedades como el cáncer colorrectal (CCR), siendo la metástasis hepática una de las formas más agresivas de la misma al producir una drástica disminución de la esperanza de vida del enfermo. Las modificaciones en las histonas, conocidas recientemente como código histónico, afectan a la estructura de la cromatina y juegan un papel importante en el desarrollo de la tumorogénesis. Sin embargo, se sabe poco acerca de aquellas células que adquieren la capacidad de metastatizar, y es por ello que en el presente trabajo se estudian las diferencias epigenéticas entre células tumorales primarias y células tumorales metastásicas para el patrón de trimetilación de la histona H3 en tres residuos diferentes del aminoácido lisina: lisina 4 (H3K4me3), lisina 9 (H3K9me3) y lisina 27 (H3K27me3).

Efecto antitumoral de la terfenadina, antagonista del receptor H1 de la histamina, mediado por el complejo I mitocondrial

180 p.

Implicación de Anexina A5 en la progresión maligna del melanoma humano. Valor pronóstico

172 p.

Interacciones entre las células madre pluripotentes del carcinoma embrionario y las células mioides peritubulares del testículo

112 p.+ anexos

Modular Multimodal Iron Oxide-Based Nanocarriers for Image-Guided dsRNA Immunostimulation and Platinum Anticancer Drug Design

237 p.

Exploring new labelling strategies for boronated compounds: towards fast development and efficient assessment of BNCT drug candidates

208 p.