Stress au travail et santé : situation chez les indépendants

Dans le cadre de l'activité professionnelle, des facteurs de stress d'ordre psychologique, social, et liés à l'organisation du travail, peuvent induire des réponses physiologiques et comportementales impliquées dans la survenue de pathologies comme les maladies cardiovasculaires, les troubles de la santé mentale et les troubles musculosquelettiques.Le Régime social des indépendants (RSI) a sollicité l'Inserm afin de disposer d'un bilan des connaissances sur le stress d'origine professionnelle chez les travailleurs indépendants et ses répercussions sur la santé.Regroupant à la fois des compétences en biologie, psychologie, sociologie et économie de la santé, cette expertise collective présente les modèles et les mécanismes explicatifs mettant en relation le stress au travail et les principales pathologies.Les stratégies de prévention individuelle et collective qui se développent dans le milieu des travailleurs salariés peuvent-elles être adaptées aux travailleurs indépendants ? [Ed.]

Clinical and pharmacogenetic study on smoking and smoking cessation

Currently, smoking cessation represents one of the main strategies to reduce the incidence of tobacco-related diseases in the population. Smoking can also influence pharmacotherapy through several pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions. Some of the most concerned drugs are those metabolized by the cytochrome P450 (CYP) 1A2 enzyme (e.g. caffeine, theophylline, clozapine, olanzapine, duloxetine), whose activity is induced by the polycyclic aromatic hydrocarbons found in tobacco smoke. This can result in a clinically significant decrease in the pharmacological effect of the drugs and the need of higher doses in smokers. Conversely, upon smoking cessation, toxic plasma levels of the drugs can be reached. The main objective of this thesis was to study the interindividual variability in CYP1A2 induction in a large cohort of smokers, by measuring CYP1A2 activity before smoking cessation and one month later in continuously abstinent subjects. For this purpose, a clinical study was conducted, including 194 smokers from the general population who wished to participate in a smoking cessation program and therefore received medical counseling and substitution therapy (nicotine or varenicline). An analytical method for the simultaneous quantification of nicotine, its metabolites and varenicline in plasma was developed and validated using ultra performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. This method was used to confirm abstinence at different time points during the follow-up. Moreover, it was used to determine plasma levels of the smoking cessation drugs, to be used in the study of their pharmacogenetics, which was the secondary objective of this thesis. High interindividual variability in CYP1A2 induction by smoking was observed, ranging from no change to approximately 7 times decreased CYP1A2 activity after smoking cessation. Several clinical and genetic factors were investigated in an attempt to explain this variability. Firstly, a significant influence of CYP1A2*1F and *1D alleles, of contraceptive use and of the number of cigarettes smoked per day on CYP1A2 induced activity was observed, and of CYP1A2*1F and the use of contraceptives on the basal activity. But no influence of these factors was found on CYP1A2 inducibility. Given that known genetic polymorphisms in CYP1A2 gene were shown to explain only poorly the observed variations in activity, additional genetic factors were studied. SNPs in the CYP oxidoreductase (POR) gene were found to influence CYP1A2 basal activity, but not the induction. Finally, a pathway-based approach allowed to identify SNPs in genes coding for nuclear receptors (CAR, RXRa, VDR, PXR) and induction-mediating receptors (AhR), which significantly influenced CYP1A2 inducibility and basal activity (SNPs in the gene coding for CAR and RXRa). As secondary objective of the study, the pharmacogenetics of nicotine and varenicline is being investigated. Therefore, the nicotine metabolite ratio is used in the attempt to better explain nicotine dependence and the failure/success of quitting smoking. A population pharmacokinetic model is being developed for varenicline, integrating clinical and genetic factors (genes coding for its metabolizing enzymes and transporters), with the purpose of trying to predict efficacy and side effects. These findings suggest that the influence of smoking on pharmacotherapy could be better managed by including clinical and possibly in the future genetic factors, in the assessment of the adaptations needed when a person starts or stops smoking.  - L'arrêt du tabac représente une des principales stratégies pour diminuer l'incidence des maladies causées par celui-ci. Le tabagisme peut influencer la thérapie médicamenteuse par des interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques. Parmi les médicaments concernés, il y a ceux métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) 1A2 (caféine, théophylline, clozapine, olanzapine, duloxétine, etc), dont l'activité enzymatique est induite par les hydrocarbures aromatiques polycycliques présents dans la fumée de cigarette. Ceci peut se traduire par une diminution de l'effet pharmacologique du traitement et la nécessité d'augmenter les doses d'entretien chez les fumeurs. Au contraire, à l'arrêt de la cigarette, les taux plasmatiques des médicaments peuvent devenir toxiques. L'objectif principal de cette thèse était d'étudier la variabilité interindividuelle dans l'induction du CYP1A2 dans une large cohorte de fumeurs, par la mesure de l'activité du CYP1A2 avant l'arrêt de la cigarette, ainsi qu'un mois après chez les sujets abstinents. Pour ce faire, une étude clinique a été conduite, incluant 194 fumeurs de la population générale dans un programme d'arrêt du tabac offrant des consultations spécifiques et un traitement pharmacologique (nicotine ou varénicline). Une méthode analytique pour la quantification simultanée de la nicotine, ses métabolites et la varénicline dans le plasma par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem à été développée et validée. Cette méthode a été utilisée pour confirmer l'abstinence pendant l'étude et déterminer les taux plasmatiques des médicaments, dans le but d'étudier leur pharmacogénétique. Une grande variabilité interindividuelle dans l'induction du CYP1A2 par la fumée a été observée, parfois sans changement et pouvant aller jusqu'à une diminution d'environ 7 fois l'activité du CYP1A2 après l'arrêt de la cigarette. Plusieurs facteurs cliniques et génétiques ont été étudiés pour essayer d'expliquer cette variabilité. Tout d'abord, on a observé une influence significative: des allèles CYP1A2*1F et *1D, des contraceptifs et du nombre de cigarettes fumées par jour sur l'activité induite du CYP1A2, ainsi que l'influence de l'allèle *1F et des contraceptifs sur l'activité basale. Cependant, aucune influence de ces facteurs n'a été démontrée sur l'inductibilité du CYP1A2. Étant donné que les polymorphismes génétiques du CYP1A2 apportent peu de renseignements sur la variabilité de son activité, des facteurs génétiques supplémentaires ont été étudiés. Des polymorphismes dans le gène POR (CYP oxidoreductase) ont été associés à l'activité basale du CYP1A2, mais pas à l'induction. Finalement, une approche basée sur la voie de signalisation du CYP1A2 a permis d'identifier des polymorphismes dans des gènes codant pour des récepteurs nucléaires (CAR, RXRa, VDR, PXR) et d'autres liés à l'induction (AhR) qui influencent significativement l'inductibilité et l'activité basale (les SNPs du CAR et RXRa). L'objectif secondaire de cette étude était d'investiguer la pharmacogénétique de la nicotine et de la varénicline. Le ratio métabolique de la nicotine est utilisé pour mieux expliquer la dépendance à la nicotine et le succès/échec de l'arrêt de la cigarette. Un modèle pharmacocinétique de population est en cours de développement pour la varénicline, intégrant des facteurs cliniques et génétiques (gènes codant pour ses enzymes de métabolisme et transporteurs), pour tenter de prédire son efficacité et ses effets secondaires. Les résultats de cette thèse suggèrent que l'influence du tabagisme sur la pharmacothérapie serait mieux gérée par l'inclusion des facteurs cliniques et peut-être, dans le futur, génétiques, dans l'évaluation des adaptations nécessaires lorsqu'une personne fume ou arrête de fumer.  - l'arrêt du tabac représente une des principales stratégies pour diminuer l'incidence des maladies causées par celui-ci dans la population. Le tabagisme peut influencer les traitements médicamenteux, soit en modifiant leur élimination par l'organisme, soit en agissant sur leur mode d'action. Parmi les médicaments les plus concernés, on retrouve par exemple: la caféine, la théophylline, la clozapine, l'olanzapine, la duloxétine, dont l'élimination est accélérée par la fumée de cigarette (induction enzymatique). Ceci peut se traduire par une diminution de l'effet du traitement et la nécessité d'en augmenter les doses chez les fumeurs. Au contraire, à l'arrêt de la cigarette, on observe un ralentissement de la fonction enzymatique, qui a pour conséquence une augmentation du taux de médicament dans le sang, pouvant devenir toxique. L'objectif principal de cette thèse était d'étudier comment cette induction par le tabac varie dans une population de fumeurs, par la mesure de l'activité de l'enzyme avant l'arrêt de la cigarette, ainsi qu'un mois après chez les sujets abstinents. Pour ce faire, une étude clinique a été conduite, incluant 194 fumeurs de la population générale dans un programme d'arrêt du tabac offrant des consultations spécifiques et un traitement médicamenteux (nicotine ou varénicline). Une méthode analytique a été mise au point pour mesurer la quantité de nicotine, de ses produits de dégradation et de la varénicline dans le sang des participants à l'étude. De plus, cette méthode a été utilisée pour confirmer l'abstinence pendant l'étude. Une grande variabilité interindividuelle a été observée dans l'induction de l'enzyme par la fumée; il en résulte aucun changement d'activité chez certains sujets après l'arrêt de la cigarette, alors que pour d'autres elle peut être diminuée jusqu'à 7 fois. Plusieurs facteurs cliniques et génétiques ont été étudiés pour essayer d'expliquer cette variabilité. Premièrement, une influence sur l'activité de l'enzyme a été observée pour les contraceptifs hormonaux et le nombre de cigarettes fumées par jour, ainsi que pour certaines variations génétiques dans le gène codant pour l'enzyme d'intérêt, mais il η y a pas eu d'influence sur l'induction. Par la suite, des variations génétiques dans d'autres gènes influençant le fonctionnement de l'enzyme ont été associées soit avec son activité, soit avec son induction par le tabac. Finalement, l'étude propose également d'investiguer si le métabolisme de la nicotine a une influence sur la dépendance, les symptômes de sevrage et le succès/échec de l'arrêt de la cigarette. Des variations génétiques dans les gènes du métabolisme de la varénicline sont également étudiées en lien avec les quantités de varénicline mesurées dans le sang ainsi que les effets du médicament. Ceci permettra peut-être de prédire son efficacité et ses effets secondaires. Les résultats de cette thèse suggèrent que l'influence du tabagisme sur la thérapie médicamenteuse serait mieux gérée en tenant compte des facteurs cliniques et peut-être, dans le futur, de la génétique dans l'adaptation des traitements, que la personne soit fumeuse ou en phase d'arrêt.

Management des entreprises de l'économie sociale et solidaire Identités plurielles et spécificités

L'Économie Sociale et Solidaire (ESS) représente aujourd'hui, en Europe, près de 10 % de l'emploi total et même plus dans certains pays, dont la France. Avec la crise, ce secteur prend une importance sociale, économique et politique croissante. La gestion des coopératives, mutuelles, fondations et associations est ainsi doublement interrogée en interne vis-à-vis de leurs « propriétaires » disposant de motivations particulières (socioéconomiques) et vis-à-vis de leurs communautés et territoires (relations aux partenaires publics et aux citoyens). C'est pourquoi la performance de ces organisations prend nécessairement une dimension sociale, voire sociétale. Les logiques de fonctionnement et d'action des managers de l'ESS sont, elles aussi, souvent particulières, hybrides et parfois paradoxales. Elles remettent en cause les découpages et frontières classiques du management, ainsi que les modèles de rationalité associés (public/privé, marchand/non-marchand, intérêt collectif/intérêts particuliers...). Face à une telle complexité, les principes et les outils de gestion de ces entreprises sont-ils alors spécifiques ? Ces entreprises sont-elles à l'origine d'innovations managériales et sociales particulières ? Comment concilier solidarité et efficacité dans un univers de plus en plus concurrentiel ? L'évolution marchande et financière, comme les problématiques de développement durable, interrogent également le mode de fonctionnement et l'avenir de ces organisations. L'objectif de cet ouvrage collectif, auquel ont contribué des experts du management des entreprises de l'économie sociale qui ont participé à un colloque international - soutenu par le Crédit Mutuel - sur le sujet, est d'apporter des réponses quant à la manière de renouveler les stratégies et les modèles de management, sans pour autant renier les valeurs et les principes fondamentaux de l'ESS. Il s'adresse aux étudiants et aux professionnels travaillant dans le secteur de l'économie sociale et solidaire (coopératives, mutuelles, associations et fondations) et intéressera également tous les managers et étudiants en management.

Presse écrite quotidienne sportive en Suisse romande : des femmes journalistes dans un monde d'hommes

L'objet de cette publication est d'analyser les carrières des femmes journalistes dans la pressequotidienne sportive suisse romande et d'appréhender - à travers l'étude des dimensions structurelleset biographiques de leur parcours professionnel - leurs expériences du métier et les processus delégitimation qu'elles mettent en oeuvre.

Relations entre le poids la fécondité des reines de fourmis récemment accouplées et leur mode de fondation

Schématiquement on distingue chez les fourmis deux modes principaux de fondation des nouvelles sociétés: la fondation indépendante et la fondation dépendante. Ces deux stratégies entraînent des particularités biologiques importantes. On a étudié dans le présent travail les conséquences du type de fondation sur la fécondité des jeunes reines. Chez les reines monogynes des espèces à fondation indépendante (Camponotus ligniperda, Camponotus herculeanus, Lasius niger), on observe une fécondité d'abord très faible puis qui augmente ensuite régulièrement avec le temps. Chez les reines polygynes des espèces à fondation dépendante (Plagiolepis pygmaea, Iridomyrmex humilis), la fécondité atteint pratiquement son niveau maximal dans les semaines qui suivent l'accouplement. Ces différences dans le niveau de l'activité ovarienne sont confrontées à l'espérance de vie des femelles. ll apparaît que les espèces monogynes à fondation indépendante ont une durée de vie de plusieurs années; leur fécondité ne s'exprimera pleinement qu'au bout de plusieurs saisons d'activité. A l'inverse, les reines polygynes à fondation dépendante ont une vie bien plus courte; elles compensent ce handicap par une ponte qui atteint son niveau maximal dès la fondation.

Insights into the regulation of two caspase-activating platforms, the inflammasome and the PIDDosome

Résumé: Les organismes multicellulaires ont adopté diverses stratégies pour répondre aux stress auxquels ils sont exposés. Cette étude a exploré deux de ces stratégies l'inflammation en réponse à une invasion par un pathogène, et l'apoptose ou la survie en réponse aux dommages à l'ADN. L'interleukine-lß (IL-lß) est une importante cytokine inflammatoire. Elle est synthétisée sous forme d'un précurseur inactif et nécessite un clivage par la caspase-1 pour être activée. La caspase-1 elle-même est activée dans un complexe appelé inflammasome. Certains NLRs (Nod-like receptors), IPAF et les NALPs, sont capables de former des inflammasomes fonctionnels. Cette étude s'est intéressée au rôle d'un autre NLR structurellement proche, la protéine NAIP, dans la régulation de la caspase-1 et la maturation de l'IL-1 ß. NAIP est incorporé à l'inflammasome contenant NALP3 et est capable d'inhiber l'activation de la caspase-1 et la maturation de l'IL-lß. Cette fonction inhibitrice dépend des ses domaines BIR et est inhibée par ses LRRs. Le mécanisme exact d'inhibition reste à définir et la régulation de l'activation de NAIP est discutée. La deuxième partie de cette étude concerne la protéine PIDD. Cette protéine est impliquée avec RAIDD dans l'activation de la caspase-2, et est aussi capable, avec l'aide de RIP et de NEMO, d'activer NF-κB en réponse aux dommages à l'ADN. Deux isoformes de PIDD ont déjà été décrites dans la littérature, PIDD (isoforme 1) et LRDD (isoforme 2) et une troisième isoforme est rapportée ici. L'étude de l'expression de ces isoformes a montré qu'elles sont exprimées différemment dans les tissus et dans les lignées cellulaires, et que l'isoforme 3 est induite en réponse à un stress génotoxique. La caractérisation fonctionnelle a établi que les trois isoformes sont capables d'activer NF-κB, donc la survie, mais que seule l'isoforme 1 peut interagir avec RAIDD pour activer la caspase-2 et sensibiliser les cellules à la mort induite par un stress génotoxique. Le domaine intermédiaire de PIDD, situé entre le deuxième ZU5 et le DD est essentiel pour l'interaction entre PIDD et RAIDD et l'activation de la caspase-2 qui en découle. En conclusion, l'épissage différentiel de l'ARNm de PIDD permet la production d'au moins trois protéines possédant des fonctions agonistes ou antagonistes et qui peuvent participer au choix cellulaire entre survie et apoptose en réponse aux dommages à l'ADN. Summary: Multicellular organisms have evolved several strategies to cope with the stresses they encounter. The present study has explored two of these strategies: inflammation in response to a pathogenic invasion, and apoptosis or repair/survival in response to DNA damage. Interleukin-lß (IL-lß) is a key mediator of inflammation. It is synthesized as an inactive precursor and requires cleavage by caspase-1 to be activated. caspase-1 itself is activated in molecular platforms called inflammasomes, which can be formed by members of the NOD-like receptors (NLR) family, like IPAF and NALPs. This study has investigated the role of another NLR, the structurally related protein NAIP, in the regulation of caspase-1 activation and IL-lß maturation. An inhibitory role of NAIP on caspase-1 activation and IL-lß maturation was demonstrated, as well as NAIP incorporation in the NALP3 inflammasome. This inhibitory property relies on NAIP BIR domains and is inhibited by NAIP LRRs. The exact mechanism of NAIP-mediated caspase-1 activation remains to be elucidated and the regulation of NAIP activation is discussed. The second part of this study focused on the caspase-2 activating protein PIDD. This protein is known to mediate caspase-2 activation via RAIDD and to signal NF-κB via RIP and NEMO in response to DNA damage. Two isoforms of PIDD, PIDD (isoform 1) and LRDD (isoform 2), have already been reported and a third isoform is described here. Investigation of the expressional regulation of these isoforms indicated that they are differentially expressed in tissues and cell lines, and that isoform 3 mRNA levels are upregulated in response to genotoxic stress. Functional studies demonstrated that all three isoforms can activate NF-κB in response to DNA damage, but only isoform 1 is able to interact with RAIDD and activate caspase-2, sensitizing cells to genotoxic stress-induced cell death. The intermediate domain located between the second ZUS and the DD is essential for the interaction of PIDD and RAIDD and the subsequent caspase-2 activation. Thus the differential splicing of PIDD mRNA leads to the formation of at least thrée proteins with antagonizing/agonizing functions that could participate in determining cell fate in response to DNA damage.

Formes et fonctions de la réécriture des écrits apocryphes chrétiens

Le séminaire de recherche s'est proposé d'examiner quelles pouvaient être les fonctions que des textes qualifiés d'apocryphes, et en l'occurrence d'apocryphes chrétiens, remplissaient dans les processus de communication liés au fonctionnement des institutions dans le christianisme ancien. Il s'est agi en effet d'observer de quelles manières et dans quelles conditions, pour que ces fonctions puissent continuer à être assurées, la matière véhiculée par des apocryphes a été reprise en partie par d'autres genres de textes, voire par d'autres genres de supports. Ce projet nécessitait une diversité d'approches, comme la théorie littéraire, l'analyse des textes, la sociologie de la littérature, ainsi que l'histoire de l'art. C'est selon ces différentes perspectives qu'ont pu être menées l'étude des conditions de production et de circulation des textes et l'observation des changements de forme, des stratégies et des modalités de la communication en rapport avec la transformation des institutions chrétiennes et des instances qui détiennent une autorité.

Collective victimisation and collective guilt in the former Yugoslavia : the interplay between individual, local and societal levels

The thesis examines the impact of collective war victimization on individuals' readiness to accept or assign collective guilt for past war atrocities. As a complement to previous studies, its aim is to articulate an integrated approach to collective victimization, which distinguishes between individual-, communal-, and societal-level consequences of warfare. Building on a social representation approach, it is guided by the assumption that individuals form beliefs about a conflict through their personal experiences of victimization, communal experiences of warfare that occur in their proximal surrounding, and the mass- mediatised narratives that circulate in a society's public sphere. Four empirical studies test the hypothesis that individuals' beliefs about the conflict depend on the level and type of war experiences to which they have been exposed, that is, on informative and normative micro and macro contexts in which they are embedded. The studies have been conducted in the context of the Yugoslav wars that attended the breakup of Yugoslavia, a series of wars fought between 1991 and 2001 during which numerous war atrocities were perpetrated causing a massive victimisation of population. To examine the content and impact of war experiences at each level of analysis, the empirical studies employed various methodological strategies, from quantitative analyses of a representative public opinion survey, to qualitative analyses of media content and political speeches. Study 1 examines the impact of individual- and communal- level war experiences on individuals' acceptance and assignment of collective guilt. It further examines the impact of the type of communal level victimization: exposure to symmetric (i.e., violence that similarly affects members of different ethnic groups, including adversaries) and asymmetric violence. The main goal of Study 2 is to examine the structural and political circumstances that enhance collective guilt assignment. While the previous studies emphasize the role of past victimisation, Study 2 tests the assumption that the political demobilisation strategy employed by elites facing public discontent in the collective system-threatening circumstances can fuel out-group blame. Studies 3 and 4 have been conducted predominantly in the context of Croatia and examine rhetoric construction of the dominant politicized narrative of war in a public sphere (Study 3) and its maintenance through public delegitimization of alternative (critical) representations (Study 4). Study 4 further examines the likelihood that highly identified group members adhere to publicly delegitimized critical stances on war. - Cette thèse étudie l'impact de la victimisation collective de guerre sur la capacité des individus à accepter ou à attribuer une culpabilité collective liée à des atrocités commises en temps de guerre. En compléments aux recherches existantes, le but de ce travail est de définir une approche intégrative de la victimisation collective, qui distingue les conséquences de la guerre aux niveaux individuel, régional et sociétal. En partant de l'approche des représentations sociales, cette thèse repose sur le postulat que les individus forment des croyances sur un conflit au travers de leurs expériences personnelles de victimisation, de leurs expériences de guerre lorsque celle-ci se déroule près d'eux, ainsi qu'au travers des récits relayés par les mass media. Quatre études testent l'hypothèse que les croyances des individus dépendent des niveaux et des types d'expériences de guerre auxquels ils ont été exposés, c'est-à-dire, des contextes informatifs et normatifs, micro et macro dans lesquels ils sont insérés. Ces études ont été réalisées dans le contexte des guerres qui, entre 1991 et 2001, ont suivi la dissolution de la Yougoslavie et durant lesquelles de nombreuses atrocités de guerre ont été commises, causant une victimisation massive de la population. Afin d'étudier le contenu et l'impact des expériences de guerre sur chaque niveau d'analyse, différentes stratégies méthodologiques ont été utilisées, des analyses quantitatives sur une enquête représentative d'opinion publique aux analyses qualitatives de contenu de médias et de discours politiques. L'étude 1 étudie l'impact des expériences de guerre individuelles et régionales sur l'acceptation et l'attribution de la culpabilité collective par les individus. Elle examine aussi l'impact du type de victimisation régionale : exposition à la violence symétrique (i.e., violence qui touche les membres de différents groupes ethniques, y compris les adversaires) et asymétrique. L'étude 2 se penche sur les circonstances structurelles et politiques qui augmentent l'attribution de culpabilité collective. Alors que les recherches précédentes ont mis l'accent sur le rôle de la victimisation passée, l'étude 2 teste l'hypothèse que la stratégie de démobilisation politique utilisée par les élites pour faire face à l'insatisfaction publique peut encourager l'attribution de la culpabilité à l'exogroupe. Les études 3 et 4 étudient, principalement dans le contexte croate, la construction rhétorique du récit de guerre politisé dominant (étude 3) et son entretien à travers la délégitimation publique des représentations alternatives (critiques] (étude 4). L'étude 4 examine aussi la probabilité qu'ont les membres de groupe fortement identifiés d'adhérer à des points de vue sur la guerre critiques et publiquement délégitimés.

Problèmes posés par Formica paralugubris, nouvelle espèce de fourmis des bois

Les nombreux travaux liés à la découverte d'une super-colonie de fourmis des bois dans le Jura suisse à partir des années 70 ont abouti à la description d'une nouvelle espèce : Formica paralugubris Seifert. Cette dernière est une espèce jumelle sympatrique de Formica lugubris en Suisse. Les auteurs résument les connaissances actuelles, notamment les aspects relatifs à la distribution et aux stratégies de reproduction de ces deux espèces jusqu'alors confondues en Europe.

Rhumatologie. Polyarthrite rhumatoide et spondylarthrite ankylosante [Rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis: rheumatologic highlights 2007]

L'utilisation des traitements biologiques est maintenant solidement ancrée dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires. Les anti-TNFa sont à juste titre devenus des agents de choix ces dix dernières années, et la littérature récente nous rappelle leurs places et indications dans la spondylarthrite ankylosante. Toutefois, tous les patients n'y répondent pas et la disponibilité de nouveaux traitements est certainement une addition bienvenue. L'abatacept est un nouveau traitement de la polyarthrite rhumatoïde avec un mode d’action innovateur, qui paraît efficace et adéquatement sûr et pour lequel quelques données et aspects pratiques d'utilisation sont présentés. Nous devons néanmoins encore apprendre à l'intégrer dans des stratégies thérapeutiques, comme nous sommes en train de le faire avec le rituximab. The use of biological therapy is now firmly established in the management of inflammatory rheumatism. The anti-TNFalpha have rightly become agents of choice over the last 10 years, and the recent literature reminds us of their places and indications in ankylosing spondylitis. However, not all patients respond, and the availability of new treatments is certainly a welcome addition. Abatacept is a new treatment for rheumatoid arthritis with an innovative mode of action. It appears effective and safe, and some data as well as practical aspects on its use are presented. Nevertheless, we must still learn to integrate it into our therapeutic strategies, as we are presently doing with rituximab

Conservation genetics and population monitoring of the Alpine Salamander (Salamandra Atra) :

SUMMARYIn the context of the biodiversity crisis, amphibians are experiencing the most severe worldwide decline of all vertebrates and are in urgent need of better management. Efficient conservation strategies rely on sound knowledge of the species biology and of the genetic and demographic processes that might impair their welfare. Nonetheless, these processes are poorly understood in amphibians. Delineating population boundaries remains consequently problematic for these species, while it is of critical importance to define adequate management units for conservation. In this study, our attention focused on the alpine salamander (Salamandra atra), a species that deserves much interest in terms of both conservation biology and evolution. This endemic alpine species shows peculiar life-history traits (viviparity, reduced activity period, slow maturation) and has a slow population turnover, which might be problematic for its persistence in a changing environment. Due to its elusive behaviour (individuals spend most of their time underground and are unavailable for sampling), dynamic processes of gene and individuals were poorly understood for that species. Consequently, its conservation status could hardly be reliably assessed. Similarly the fire salamander (Salamandra salamandra) also poses special challenges for conservation, as no clear demarcation of geographical populations exists and dispersal patterns are poorly known. Through a phylogeographic analysis, we first studied the evolutionary history of the alpine salamander to better document the distribution of the genetic diversity along its geographical range. This study highlighted the presence of multiple divergent lineages in Italy together with a clear genetic divergence between populations from Northern and Dinaric Alps. These signs of cryptic genetic differentiation, which are not accounted for by the current taxonomy of the species, should not be neglected for further definition of conservation units. In addition, our data supported glacial survival of the species in northern peripheral glacial réfugia and nunataks, a pattern rarely documented for long-lived species. Then, we evaluated the level of gene flow between populations at the local scale and tested for asymmetries in male versus female dispersal using both field-based (mark-recapture) and genetic approaches. This study revealed high level of gene flow between populations, which stems mainly from male dispersal. This corroborated the idea that salamanders are much better dispersers than hitherto thought and provided a well- supported example of male-biased dispersal in amphibians. In a third step, based on a mark- recapture survey, we addressed the problem of sampling unavailability in alpine salamanders and evaluated its impact on two monitoring methods. We showed that about three quarters of individuals were unavailable for sampling during sampling sessions, a proportion that can vary with climatic conditions. If not taken into account, these complexities would result in false assumptions on population trends and misdirect conservation efforts. Finally, regarding the daunting task of delineating management units, our attention was drawn on the fire salamander. We conducted a local population genetic study that revealed high levels of gene flow among sampling sites. Management units for this species should consequently be large. Interestingly, despite the presence of several landscape features often reported to act as barriers, genetic breaks occurred at unexpected places. This suggests that landscape features may rather have idiosyncratic effects on population structure. In conclusion, this work brought new insights on both genetic and demographic processes occurring in salamanders. The results suggest that some biological paradigms should be taken with caution when particular species are in focus. Species- specific studies remain thus fundamental for a better understanding of species evolution and conservation, particularly in the context of current global changes.RESUMEDans le contexte de la crise de la biodiversité actuelle, les amphibiens subissent le déclin le plus important de tous les vertébrés et ont urgemment besoin d'une meilleure protection. L'établissement de stratégies de conservation efficaces repose sur des connaissances solides de la biologie des espèces et des processus génétiques et démographiques pouvant menacer leur survie. Ces processus sont néanmoins encore peu étudiés chez les amphibiens.Dans cette étude, notre attention s'est portée sur la salamandre noire (Salamandra atra), une espèce endémique des Alpes dont les traits d'histoire de vie atypiques (viviparité, phase d'activité réduite, lent turnover des populations) pourraient la rendre très vulnérable face aux changements environnementaux. Par ailleurs, en raison de son comportement cryptique (les individus passent la plupart de leur temps sous terre) la dynamique des gènes et des individus est mal comprise chez cette espèce. Il est donc difficile d'évaluer son statut de conservation de manière fiable. La salamandre tachetée {Salamandra salamandra), pour qui il n'existe aucune démarcation géographique apparente des populations, pose également des problèmes en termes de gestion. Dans un premier temps, nous avons étudié l'histoire évolutive de la salamandre noire afin de mieux décrire la distribution de sa diversité génétique au sein de son aire géographique. Cela a permis de mettre en évidence la présence de multiples lignées en Italie, ainsi qu'une nette divergence entre les populations du nord des Alpes et des Alpes dinariques. Ces résultats seront à prendre en compte lorsqu'il s'agira de définir des unités de conservation pour cette espèce. D'autre part, nos données soutiennent l'hypothèse d'une survie glaciaire dans des refuges nordiques périglaciaires ou dans des nunataks, fait rarement documenté pour une espèce longévive. Nous avons ensuite évalué la différentiation génétique des populations à l'échelle locale, ce qui a révélé d'important flux de gènes, ainsi qu'une asymétrie de dispersion en faveur des mâles. Ces résultats corroborent l'idée que les amphibiens dispersent mieux que ce que l'on pensait, et fournissent un exemple robuste de dispersion biaisée en faveur des mâles chez les amphibiens. Nous avons ensuite abordé le problème de Γ inaccessibilité des individus à la capture. Nous avons montré qu'environ trois quarts des individus sont inaccessibles lors des échantillonnages, une proportion qui peut varier en fonction des conditions climatiques. Ignoré, ce processus pourrait entraîner une mauvaise interprétation des fluctuations de populations ainsi qu'une mauvaise allocation des efforts de conservation. Concernant la définition d'unités de gestion pour la salamandre tachetée, nous avons pu mettre en évidence un flux de gènes important entre les sites échantillonnés. Les unités de gestion pour cette espèce devraient donc être étendues. Etonnamment, malgré la présence de nombreuses barrières potentielles au flux de gènes, les démarcations génétiques sont apparues à des endroits inattendus. En conclusion, ce travail a apporté une meilleure compréhension des processus génétiques et démographiques en action chez les salamandres. Les résultats suggèrent que certains paradigmes biologiques devraient être considérés avec précaution quand il s'agit de les appliquer à des espèces particulières. Les études spécifiques demeurent donc fondamentales pour une meilleure compréhension de l'évolution des espèces et leur conservation, tout particulièrement dans le contexte des changements globaux actuels.

Experimental approaches in the targeting of photodynamic therapeutics

RÉSUMÉ : Chez l'homme, le manque de sélectivité des agents thérapeutiques représente souvent une limitation pour le traitement des maladies. Le ciblage de ces agents pour un tissu défini pourrait augmenter leur sélectivité et ainsi diminuer les effets secondaires en comparaison d'agents qui s'accumuleraient dans tout le corps. Cela pourrait aussi améliorer l'efficacité des traitements en permettant d'avoir une concentration localisée plus importante. Le ciblage d'agents thérapeutiques est un champ de recherche très actif. Les stratégies sont généralement basées sur les différences entre cellules normales et malades. Ces différences peuvent porter soit sur l'expression des molécules à leurs surfaces comme des récepteurs ou des transporteurs, soit sur les activités enzymatiques exprimées. Le traitement thérapeutique choisi ici est la thérapie photodynamique et est déjà utilisé pour le traitement de certains cancers. Cette thérapie repose sur l'utilisation de molécules qui réagissent à la lumière, les photosensibilisants. Elles absorbent l'énergie lumineuse et réagissent avec l'oxygène pour former des radicaux toxiques pour les cellules. Les photosensibilisants utilisés ici sont de deux natures : (i) soit ils sont tétrapyroliques (comme les porphyrines et chlorines), c'est à dire qu'ils sont directement activables par la lumière ; (ii) soit ce sont des prodrogues de photosensibilisants comme l'acide 5aminolévulinique (ALA) qui est transformé dans la cellule en protoporphyrine IX photosensibilisante. Dans le but d'augmenter la sélectivité des photosensibilisants, nous avons utilisé deux stratégies différentes : (i) le photosensibilisant est modifié par le greffage d'un agent de ciblage ; (ii) le photosensibilisant est incorporé dans des structures moléculaires de quelques centaines de nanomètres. Les sucres et l'acide folique sont des agents de ciblage largement établis et ont été utilisés ici car leurs récepteurs sont surexprimés à la surface de nombreuses cellules malades. Ainsi, des dérivés sucres ou acide folique de l'ALA ont été synthétisés et évalués in vitro sur de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses. La stratégie utilisant l'acide folique est apparue incompatible avec l'utilisation de l'ALA puisque aucune photosensibilité n'a été induite par le composé. La stratégie utilisant les sucres a, par ailleurs, provoquée de bonnes photosensibilités mais pas d'augmentation de sélectivité. En parallèle, la combinaison entre les propriétés anticancéreuses des complexes métalliques au ruthénium avec les propriétés photosensibilisantes des porphyrines, a été évaluée. En effet, les thérapies combinées ont émergé il y a une dizaine d'années et représentent aujourd'hui de bonnes alternatives aux monothérapies classiques. Des ruthenium(I1)-arènes complexés avec la tetrapyridylporphyrine ont ainsi présenté de bonnes cytotoxicités et de bonnes phototoxicités pour des cellules de mélanomes. Des porphyrines ont aussi été compléxées avec des noyaux de diruthénium et ce type de dérivé a présenté de bonnes phototoxicités et une bonne sélectivité pour les cellules cancéreuses de l'appareil reproducteur féminin. L'incorporation de photosensibilisants tétrapyroliques a finalement été effectuée en utilisant des nanoparticules (NP) biocompatibles composées de chitosan et de hyaluronate. L'effet de ces NP a été évalué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Les NP ont d'abord été testées in vitro avec des macrophages de souris et les résultats ont mis en évidence de bonnes sélectivités et photosensibilités pour ces cellules. In vivo chez un modèle marin de la PR, l'utilisation de ces NP a révélé un plus grand temps de résidence des NP dans le genou de la souris en comparaison du temps obtenu avec le photosensibilisant seul. Le traitement par PDT a aussi démontré une bonne efficacité par ailleurs égale à celle obtenue avec les corticoïdes utilisés en clinique. Pour finir, les NP ont aussi démontré une bonne efficacité sur les myelomonocytes phagocytaires humains et sur les cellules contenues dans le liquide synovial de patients présentant une PR. Tous ces résultats suggèrent que les deux stratégies de ciblage peuvent être efficaces pour les agents thérapeutiques. Afm d'obtenir de bons résultats, il est toutefois nécessaire de réaliser une analyse minutieuse de la cible et du mode d'action de l'agent thérapeutique. Concernant les perspectives, la combinaison des deux stratégies c'est à dire incorporer des agents thérapeutiques dans des nanostructures porteuses d'agents de ciblage, représente probablement une solution très prometteuse. SUMMARY : In humans, the lack of selectivity of drugs and their high effective concentrations often represent limitations for the treatment of diseases. Targeting the therapeutical agents to a defined tissue could enhance their selectivity and then diminish their side effects when compared to drugs that accumulate in the entire body and could also improve treatment efûciency by allowing a localized high concentration of the agents. Targeting therapeutics to defined cells in human pathologies is a main challenge and a very active field of research. Strategies are generally based on the different behaviors and patterns of expression of diseased cells compared to normal cells such as receptors, proteases or trans-membrane carriers. The therapeutic treatment chosen here is the photodynamic therapy and is already used in the treatment of many cancers. This therapy relies on the administration of a photosensitizer (PS) which will under light, react with oxygen and induce formation of reactive oxygen species which are toxic for cells. The PSs used here are either tetrapyrolic (i. e. porphyries and chlorins) or prodrugs of PS (5-aminolevulinic acid precursor of the endogenous protoporphyrin Imo. In order to improve PS internalization and selectivity, we have used two different strategies: the modification of the PSs with diseased cell-targeting agents as well as their encapsulation into nanostructures. Sugars and folic acid are well established as targeting entities for diseased cells and were used here since their transporters are overexpressed on the surface of many cancer cells. Therefore sugar- and folic acid-derivatives of 5-aminolevulinic acid (ALA) were synthesized and evaluated in vitro in several cancer cell lines. The folic acid strategy appeared to be incompatible with ALA since no photosensitivity was induced while the strategy with sugars induced good photosensitivites but no increase of selectivity. Alternatively, the feasibility of combining the antineoplastic properties of ruthenium complexes with the porphyrin's photosensitizing properties, was evaluated since combined therapies have emerged as good alternatives to classical treatments. Tetrapyridylporphyrins complexed to ruthenium (I17 arenes presented good cytotoxicities and good phototoxicities toward melanoma cells. Porphyries were also complexed to diruthenium cores and this type of compound presented good phototoxicities and good selectivity for female reproductive cancer cells. The encapsulation of tetrapyrolic PSs was finally investigated using biocompatible nanogels composed of chitosan and hyaluronate. The behavior of these nanoparticles was evaluated for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). They were first tested in vitro in mouse macrophages and results revealed good selectivities and phototoxicities toward these cells. In vivo in mice model of RA, the use of such nanoparticles instead of free PS showed longer time of residence in mice knees. Photodynamic protocols also demonstrated good efficiency of the treatment comparable to the corticoid injection used in the clinic. Finally our system was also efficient in human cells using phagocytic myelomonocytes or using cells of synovial fluids taken from patients with RA. Altogether, these results revealed that both strategies of modification or encapsulation of drugs can be successful in the targeting of diseased cells. However, a careful analysis of the target and of the mode of action of the drug, are needed in order to obtain good results. Looking ahead to the future, the combination of the two strategies (i.e. drugs loaded into nanostructures bearing the targeting agents) would represent probably the best solution.

Vers un cadre commun de référence pour les formations en langues dans l'Espace européen d'enseignement supérieur : les critères de qualité de Bologne et l'enjeu de profils plurilingues et pluriculturels adéquats

Ce travail examine les nouveaux objectifs et critères de qualité définis dans le processus de Bologne - et essentiels à sa réalisation - sous l'angle du plurilinguisme. Il s'interroge d'une part sur le rôle du plurilinguisme pour l'ensemble des disciplines dans le contexte d'internationalisation engendré par la création de l'Espace européen d'enseignement supérieur (EEES), et de l'autre sur ce que ces nouvelles exigences signifient en termes de compétences spécifiques à développer à travers les formations en langues universitaires. L'application des critères de Bologne et l'internationalisation qui s'ensuit renforcent l'importance fondamentale du plurilinguisme pour l'ensemble des disciplines, et fait du développement du plurilinguisme dans tous les cursus un facteur de réussite de ce processus. En effet, il s'agit d'une compétence transversale clé pour répondre aux nouveaux défis sociaux, économiques et académiques. Par ailleurs, cette application implique une réorientation substantielle dans les formations en langues universitaires elles-mêmes par rapport aux pratiques actuelles. Des innovations majeures s'imposent quant aux acquis de formation visés. Les nouveaux profils plurilingues et pluriculturels à développer doivent être plus larges et différents, dans la mesure où ils exigent une contextualisation accrue par rapport aux situations d'utilisation auxquelles sont confrontés les étudiants et diplômés dans un monde globalisé multilingue et multiculturel. Dans ce contexte, il s'agit plus particulièrement de contextualiser et de spécifier, en rapport avec le contexte universitaire actuel, un modèle transsectoriel existant, le Cadre européen commun de référence pour les langues (CECRL) du Conseil de l'Europe. Dans cette optique, cette thèse a comme objectif principal d'identifier et de fonder des points de référence spécifiques au domaine des langues et au contexte universitaire européen actuel, qui puissent être constitutifs d'un futur cadre européen commun de référence pour les langues dans l'EEES. Ces points de repère tiennent compte aussi bien des nouveaux besoins et exigences nés du processus de Bologne, que des principes de la politique éducative européenne ainsi que du contexte sociopolitique et économique spécifique, en transformation rapide, qui est à l'origine de la réforme actuelle. De plus, ils incluent les concepts théoriques en relation avec le plurilinguisme que ce travail cherche à contextualiser par diverses analyses et des recherches empiriques afin de spécifier des compétences plurilingues et pluriculturelles génériques pertinentes au secteur universitaire en relation avec les besoins professionnels et académiques. Cette thèse vise à soutenir des stratégies d'application et tente d'instaurer une nouvelle manière d'envisager le lien entre les fondements théoriques et la recherche, la politique éducative européenne et la pratique institutionnelle, pour favoriser le développement d'une compétence plurilingue adéquate des étudiants. Dans ce but elle propose, à partir de points de référence définis au préalable, des outils qui ont pour objectif aussi bien de favoriser une meilleure compréhension des enjeux du plurilinguisme dans Bologne. Elle veut donner un appui systématique et scientifiquement fondé à un processus de prise de conscience et de réflexion nécessaire pour garantir une mise en oeuvre informée des changements requis. Ceci concerne plus particulièrement les choix relatifs aux acquis de formation appropriés, la nature des compétences plurilingues et pluriculturelles à développer dans différentes disciplines linguistiques et non linguistiques, ainsi que les profils à spécifier qui s'articulent aussi bien autour des points de référence européens - eux-mêmes dynamiques et évolutifs grâce à une interaction continue entre théorie et pratique - qu'autour d'une situation locale spécifique.