Exploration du rôle du fragment LG3 sur les cellules souches mésenchymateuses dans le contexte du rejet vasculaire

La vasculopathie du greffon est une pathologie caractérisée par un rétrécissement progressif et oblitérant des vaisseaux sanguins menant à une ischémie et une perte de fonction du greffon. Le rétrécissement vasculaire est dû à une accumulation de matrice extracellulaire (MEC) et de cellules mononuclées positives pour l’actine musculaire lisse alpha (alphaSMA) dont les cellules souches mésenchymateuses, le tout formant une néointima oblitérante. Cette pathologie est la cause principale de la perte des greffons rénaux et cardiaques à long terme. Le rejet vasculaire aigu est un prédicteur de la vasculopathie du greffon. L’équipe du Dr Hébert a démontré que l’apoptose endothéliale, qui joue un rôle important dans le développement du rejet vasculaire, initie la libération de LG3, un fragment du protéoglycan perlécan. Les taux sanguins et urinaires de LG3 sont augmentés chez les receveurs d’allogreffe rénale avec rejet vasculaire et vasculopathie du greffon. Les résultats obtenus en laboratoire durant ma maîtrise ont permis de mieux caractériser l’impact du LG3 sur un type cellulaire important participant à la formation de néointima : les cellules souches mésenchymateuses. Mes travaux ont démontré que le LG3 induit à la fois la migration horizontale des MSC et la transmigration des MSC. Cette migration est dépendante de la voie de signalisation d’ERK1/2, précédemment identifiée comme voie centrale dans la formation de néointima. De plus, nos résultats démontrent que la kinase Src est activée en amont de l’activation de la voie MAPK. La migration horizontale et la transmigration induites par le LG3 sont aussi dépendantes des intégrines alpha2beta1, ainsi que l’activation de la voie MAPK. Dans un modèle de transplantation murin, nous avons également démontré que l’injection sérique de LG3 recombinant favorise l’accumulation de cellules positives pour alphaSMA dans la néointima. En outre, lorsque le receveur est déficient pour l’intégrine alpha2, mais que le greffon est sauvage, la formation de néointima induite par l’injection de LG3 est diminuée dans le greffon suggérant que les cellules du receveur jouent un rôle important dans la formation de la néointima. Enfin, nous avons démontré que l’injection de LG3 augmente aussi le nombre de cellules positives pour la forme phosphorylée d’ERK1/2 (p-ERK1/2) dans la néointima du greffon et que cette accumulation est dépendante de la présence des intégrines 2 1 chez les cellules du receveur.Lorsque le receveur est sauvage, il y a une augmentation du nombre de cellules positives pour p-ERK1/2. L’investigation de ces mécanismes dans le remodelage vasculaire expose de nouvelles opportunités pour inhiber la réponse cellulaire qui mène au remodelage inadapté lors d’un dommage vasculaire chronique et ainsi prolonger la survie du greffon.

L’effet du stress sur la douleur aiguë et chronique

Objectif : Cette thèse a pour objectif de mieux comprendre l’effet du stress sur la douleur aiguë et chronique. Devis expérimental : 16 patients souffrant de douleur chronique lombalgique et 18 sujets contrôles ont participé à une étude d’imagerie par résonance magnétique (IRM) et ont collecté des échantillons de salive afin de quantifier les niveaux d’hormone de stress (i.e. cortisol) la journée de l’étude (réponse réactive) et durant les sept jours consécutifs suivants (réponse basale). Étude 1 : Une première étude a examiné le lien entre les niveaux de cortisol basal, le volume de l’hippocampe et l’activité cérébrale évoquée par la douleur thermique chez des patients souffrant de douleur chronique et les sujets contrôles. Les résultats révèlent que les patients souffrant de douleur chronique avaient des niveaux de cortisol plus élevés que ceux des sujets contrôles. Chez ces patients, un niveau élevé de cortisol était associé à un plus petit volume de l'hippocampe et à davantage d’activation dans le gyrus parahippocampique antérieure (une région impliquée dans l'anxiété anticipatoire et l'apprentissage associatif). De plus, une analyse de médiation a montré que le niveau de cortisol basal et la force de la réponse parahippocampique explique statistiquement l’association négative entre le volume de l'hippocampe et l'intensité de la douleur chronique. Ces résultats suggèrent que l’activité endocrinienne plus élevée chez les patients ayant un plus petit hippocampe modifie le fonctionnement du complexe hippocampique et contribue à l’intensité de la douleur chronique. Étude 2 : La deuxième étude a évalué la contribution de la réponse de stress réactif aux différences interindividuelles dans la perception de la douleur aiguë chez des patients souffrant de douleur chronique et chez des sujets normaux. Les deux groupes ont montré des augmentations significatives du niveau de cortisol en réponse à des stimulations nocives administrées dans un contexte d’IRM suggérant ainsi que la réactivité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est préservée chez les patients lombalgiques. De plus, les individus présentant une réponse hormonale de stress plus forte ont rapporté moins de douleur et ont montré une réduction de l'activation cérébrale dans le noyau accumbens, dans le cortex cingulaire antérieur (CCA), le cortex somatosensoriel primaire, et l'insula postérieure. Des analyses de médiation ont indiqué que la douleur liée à l'activité du CCA explique statistiquement la relation entre la réponse de stress et le désagrément de la douleur rapportée par les participants. Enfin, des analyses complémentaires ont révélé que le stress réduit la connectivité fonctionnelle entre le CCA et le tronc cérébral pendant la douleur aiguë. Ces résultats indiquent que le stress réactif module la douleur et contribue à la variabilité interindividuelle de l'activité cérébrale et la réponse affective à la douleur. Discussion : Conjointement, ces études suggèrent dans un premier temps que la douleur chronique peut être exacerbée par une réponse physiologique inadéquate de l'organisme exposé à un stress récurrent, et en un second temps, que le CCA contribuerait à l'analgésie induite par le stress. Sur le plan conceptuel, ces études renforcent le point de vue prédominant suggérant que la douleur chronique induit des changements dans les systèmes cérébraux régissant les fonctions motivationnelles et affective de la douleur.

Identification de nouvelles cibles transcriptionnelles d’ETV6, un facteur de transcription fréquemment altéré dans la leucémie aiguë lymphoblastique

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Plusieurs réarrangements chromosomiques ont été associés à cette maladie, dont la translocation t(12;21), qui est observée dans 25% des cas de LAL de type pré-B. Cette translocation engendre l’expression de la protéine de fusion ETV6-AML1. Toutefois, celle-ci n’est pas suffisante pour initier seule une leucémie, ce qui suggère que des mutations additionnelles sont nécessaires à la transformation oncogénique. Or, on observe que l’allèle non-réarrangé d’ETV6 est perdu dans 75% des cas de t(12;21). Cette délétion entraîne l’inactivation complète du facteur de transcription ETV6 et l’abolition de sa fonction biologique. Puisqu’ETV6 semble jouer un rôle de suppresseur de tumeurs, nous croyons que son inactivation favoriserait le développement de la leucémie via la dérégulation de ses gènes cibles. Ce projet visait donc à identifier de nouvelles cibles transcriptionnelles d’ETV6, afin d’élucider son implication dans la leucémie. Une expérience de RNA-Seq a permis d’identifier plus de 200 gènes dont l’expression est corrélée avec celle d’ETV6 dans des cellules souches hématopoïétiques CD34+. Parmi ceux-ci, plusieurs gènes sont impliqués dans la réponse immunitaire et inflammatoire, la migration cellulaire, l’homéostasie ionique et la signalisation intracellulaire. Nous avons également mis en place une approche d’immunoprécipitation de la chromatine afin d’identifier les régions auxquelles le facteur de transcription ETV6 peut se lier. À l’aide de cette méthode, nous avons démontré une interaction entre ETV6 et SLCO2B1, un gène dont l’expression est également co-régulée avec ETV6. Finalement, notre étude suggère qu’ETV6 contribuerait à la leucémogenèse en dérégulant l’expression de certains gènes ayant des propriétés oncogéniques.

Le problème de l'inclusion : l'insuffisance de la tolérance libérale

Le principe de tolérance libérale a certainement joué un rôle important depuis le XVII e siècle dans le processus de transformation sociale et politique des sociétés occidentales. De nombreuses luttes sociales ont été menées et remportées en s’appuyant sur ce principe que certains auteurs, dont Rawls, identifient comme étant un, sinon le principe central qui unit la tradition libérale. Les dernières décennies ont toutefois vu émerger de nouveaux motifs de lutte sociale, des demandes d’inclusion de nature nouvelle, que la tolérance libérale ne suffit plus à porter. La notion de reconnaissance semble permettre, et c’est ce que cet article s’attache à montrer, de pallier les lacunes d’une approche de la tolérance libérale qui ne parvient pas à accommoder les nouvelles formes de défis que posent les sociétés pluralistes occidentales. Une seconde thèse que propose cet article, à peine esquissée cependant, consiste à montrer que si le paradigme libéral n’est pas à la hauteur des attentes, le républicanisme est plus à même de répondre au problème de l’inclusion.

La dénervation rénale unilatérale et le système kallikréine-bradykinine rénal chez le rat

But de l’étude L’effet antihypertenseur de la dénervation rénale chez les patients hypertendus s’explique partiellement par une augmentation de la natriurèse tubulaire. Pour étudier une contribution possible du système kallikréine-kinines (SKK) à cette natriurèse dans le rat, nous avons dosé dans le plasma et dans les tissus l’activité de la kallikréine (AK) et la concentration de la bradykinine (BK). Méthodes Pour AK, nous avons adapté et validé un essai enzymatique qui libère la para-nitroaniline à partir du tripeptide H-D-Pro-Phe-Arg-pNA ; les coefficients de variation (CV) intra-essai et inter-essai étaient inférieurs à 8 % pour AK plasmatique et tissulaire (plasma n = 6 et 13, tissu n = 4). La linéarité d’une série de dilutions confirmait la spécificité de l’essai. Le dosage de BK tissulaire se basait sur une méthode établie pour le plasma : tissus étaient homogénéisés et BK extraite et isolée par éthanol et HPLC, et finalement quantifiée par radio-immunoessai. Les CV intra- et inter-essai pour BK étaient 18 % dans le plasma (n = 8 et n = 35) et inférieurs à 16 % dans différents tissus (n = 5–8). Résultats Chez le rat mâle Wistar (n = 3), la BK plasmatique était de 8,2 ± 6,6 fmol/mL (M ± SD) et la BK tissulaire (fmol/g) variait, pour les 14 organes testés, de 14 ± 3 pour le cerveau à 521 ± 315 pour la glande sous-maxillaire. Six jours après dénervation rénale gauche, la BK rénale gauche (89 ± 9) n’était pas différente comparée à la BK rénale droite (75 ± 23). De même, l’AK était identique dans les deux reins (gauche 18,0 ± 1,5, droit 15,8 ± 1,4 μkat/g). Conclusion Un effet éventuel de la dénervation rénale unilatéral sur le SKK rénal devrait donc être bilatéral.

Traité des maladies syphilitiques : ou Étude comparée de toutes les méthodes qui ont été mises en usage pour guérir les affections vénériennes, suivi de réflexions pratiques sur les dangers du mercure et sur l'insuffisance des anti-phlogistiques, terminé par des considérations hygiéniques et morales sur la prostitution /

Contiene grabado con retrato del autor.

De l'état nerveux aigu et chronique ou nervosisme : appelé névropathie aigue cérébro-pneumo-gastrique... /

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Nouvelles recherches sur le rhumatisme articulaire aigu en général... /

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Nouvelles thérapies immunosuppressives dans la prévention et le traitement du rejet aigu d'allogreffes vascularisées chez le rat

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'influence du genre sur la prise en charge de l'insuffisance cardiaque chronique : le cas des cliniques multidisciplinaires spécialisées en insuffisance cardiaque

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Pharmacogénétique des immunomodulateurs chez les receveurs de greffe rénale

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Caractérisation des mécanismes moléculaires de la polykystose rénale autosomique dominante

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle des androgènes dans la réabsorption rénale du calcium

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Validation de deux méthodes d'évaluation de la douleur aiguë en médecine d'urgence

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Validité du test de marche de 6 minutes et du test navette progressif auprès de personnes qui souffrent de fibrillation auriculaire chronique et/ou d'insuffisance cardiaque sévère

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.