RAB3GAP1 und RAB3GAP2 (RAB3 GTPase-activating Protein 1/2) beeinflussen die Autophagie in C. elegans und humanen Zellen

Die Proteinhomöostase wird in der Zelle von drei Stoffwechselwegen reguliert: den molekularen Chaperonen, dem Ubiquitin-Proteasom-System und dem autophagosomalen Abbauweg. Die (Makro)Autophagie verpackt und transportiert zytosolische Komponenten in Autophagosomen zu den Lysosomen, wo sie abgebaut werden. Eine Störung dieses Abbauwegs wirkt auf die Proteostase.rnIn dieser Dissertation wurde C. elegans als Modellorganismus zur Erforschung von Proteinstabilität genutzt. In einer RNAi-vermittelten Proteostase-Analyse von Chromosom I und ausgewählter zusätzlicher Gene wurde ein Wurmstamm, der ein Luc::GFP-Konstrukt im Muskel exprimiert, genutzt. Dieses Reporterprotein aggregiert unter Hitzestressbedingungen und diese Aggregation kann durch Modulatoren der Proteostase beeinflusst werden. Dabei wurden mögliche neue Faktoren der Proteinhomöostase entdeckt. Durch weitere Experimente bei denen die Aggregation von PolyQ35::YFP im AM140-System, der Paralyse-Phänotyp und die Akkumulation Thioflavin S-gefärbter Aggregate von Aβ42 im CL2006-Wurmstamm und die Effekte auf die Autophagie mittels eines GFP::LGG1-Konstrukt analysiert wurden, konnten rbg-1 und rbg-2 als neue Modulatoren der Proteinhomöostase, insbesondere der Autophagie, identifiziert werden.rnIm Säuger bilden beide Orthologe dieser Gene, RAB3GAP1 und RAB3GAP2 den heterodimeren RAB3GAP-Komplex, der bisher nur bekannt war für die Stimulation der Umwandlung der GTP-gebundenen aktiven Form zur GDP-gebundenen inaktiven Form der RAB GTPase RAB3. In Immunoblot-Analysen und mikroskopischen Darstellungen im Säugersystem konnte gezeigt werden, dass die Effekte auf die Proteostase über den autophagosomalen Abbauweg wirken. RAB3GAP1/2 wirken als positive Stimulatoren, wenn die Lipidierung von LC3-I und der autophagische Flux von LC3-II und p62/SQSTM1 betrachtet werden. Diese Effekte werden aber nicht über die RAB GTPase RAB3 vermittelt. Die Proteine FEZ1 und FEZ2 haben einen antagonistischen Effekt auf die Autophagie und wenn alle vier Komponenten RAB3GAP1, RAB3GAP2, FEZ1 und FEZ2 zusammen herunter- oder hochreguliert werden, heben sich diese Effekte auf. In Co-Immunopräzipitationen und proteomischen Analysen konnte keine direkte Interaktion zwischen dem RAB3GAP-Komplex und FEZ1/2 oder zu anderen Autophagie-Genen nachgewiesen werden.rnHier konnte der RAB3GAP-Komplex funktionell mit Proteostase und Autophagie in C. elegans und Säugerzellen assoziiert werden. Dieser Komplex zeigt Einflüsse auf die autophagosomale Biogenese indem sie die Proteostase und die Bildung von (prä)autophagosomalen Strukturen in C. elegans und die Lipidierung von LC3 und damit den autophagischen Flux der Autophagiesubstrate LC3-II und p62/SQSTM1 in Säugerzellen beeinflusst. Darüber hinaus wirkt RAB3GAP der komplexen Autophagie-Unterdrückung durch FEZ1 und FEZ2 entgegen. Somit konnte gezeigt werden, dass RAB3GAP als neuartiger Faktor auf die autophagosomale Biogenese und somit auf die Proteostase wirkt.rn

Entwicklung eines schnellen, piezobasierten Frequenztuners für supraleitende CH-Kavitäten

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein schnelles, piezobasiertes Frequenztuningsystem für aktuelle sowie zukünftige supraleitende (sl) CH-Kavitäten entwickelt. Die Grundlage des hierbei verwendeten Tuningkonzepts unterscheidet sich von bisherigen, konventionellen Tuningmethoden supraleitender Kavitäten grundlegend. Zum Ausgleichen von unerwünschten Frequenzverstimmungen während des Beschleunigerbetriebes werden sogenannte bewegliche Balgtuner in das Innere der Resonatorgeometrie geschweißt. Aufgrund ihrer variablen Länge können diese die Kapazität der Kavität und somit die Resonanzfrequenz gezielt beeinflussen. Die Antriebsmechanik, die für die Auslenkung bzw. Stauchung der Balgtuner sorgt, besteht aus einer langsamen, schrittmotorbetriebenen und einer schnellen, piezobasierten Tuningeinheit, welche auf der Außenseite des Heliummantels der jeweiligen CH-Kavität installiert wird. Zur Überprüfung dieses neuartigen Tuningkonzepts wurde in der Werkstatt des Instituts für Angewandte Physik (IAP) der Goethe Universität Frankfurt ein Prototyp der gesamten Tuningeinheit aus Edelstahl gefertigt. Die Funktionsweise der langsamen sowie schnellen Tuningeinheit konnten hierbei in ersten Messungen bei Raumtemperatur erfolgreich getestet werden. Somit stellt die in dieser Arbeit entwickelte Tuningeinheit eine vielversprechende Möglichkeit des dynamischen Frequenztunings supraleitender CH-Strukturen dar. rnDes Weiteren wurden im Rahmen der Arbeit mit Hilfe der Simulationsprogramme ANSYS Workbench sowie CST MicroWave Studio gekoppelte strukturmechanische und elektromagnetische Simulationen der sl 217 MHz CH sowie der sl 325 MHz CH-Kavität durchgeführt. Hierbei konnte zum einen der Frequenzbereich und somit der notwendige mechanische Hub der jeweiligen Tuningeinheit durch Bestimmung der Frequenzverstimmungen signifikant reduziert werden. Zum anderen war es möglich, die mechanische Stabilität der beiden Kavitäten zu untersuchen und somit plastische Deformationen von vornherein auszuschließen. Zur Überprüfung der Genauigkeit sämtlicher getätigter Simulationsrechnungen wurde das strukturmechanische Verhalten in Abhängigkeit äußerer Einflüsse und die daraus resultierenden Frequenzverstimmungen der CH-Kavitäten sowohl bei Raumtemperatur als auch bei kryogenen Temperaturen von 4.2 K gemessen. Hierbei zeigten sich zum Teil hervorragende Übereinstimmungen zwischen den simulierten und gemessenen Werten mit Diskrepanzen von unter 10%. Mit Hilfe dieser Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass die gekoppelte Simulation ein essentielles Werkzeug während der Entwicklungsphase einer supraleitenden Beschleunigungsstruktur darstellt, so dass die für den Betrieb erforderliche mechanische Stabilität einer supraleitenden Kavität erreicht werden kann. rn

Origin of the spin Seebeck effect

Der Spin Seebeck Effekt repräsentiert einen neuartigen Spin kalorischen Effekt mit vorteilhaften und aussichtsreichen Eigenschaften für Anwendungen in den Gebieten der Spintronik und Thermoelektrik.rnIn dieser Arbeit präsentieren wir eine umfangreiche Untersuchung des Spin Seebeck Effekts in isolierenden, magnetischen Granaten und geben Antworten zum kontrovers diskutierten Ursprung des Effekts. Um dieses Ziel zu erreichen, haben wir die Abhängigkeit des Spin Seebeck Effekts von der Dicke des Ferromagneten, der Temperatur, der Stärke des magnetisches Feldes, der Grenzflächen und des Detektormaterials, sowie Kombinationen dieser Parameter gemessen. Im Zuge dessen haben wir das Wachstum der untersuchten magnetischen Granate optimiert und eine umfassende Analyse der strukturellen und magnetischen Parameter durchgeführt, um Einflüsse der Probenqualität auszuschließen. Des Weiteren zeigte eine Untersuchung des magnetoresistiven Effekts, welcher als mögliche Ursache des Effekts galt, in Kombination mit einer Studie des Messaufbaus, dass parasitäre Einflüsse auf das Messergebnis ausgeschlossen werden können. Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Spin Seebeck Effekt mit zunehmender Dicke des Ferromagneten eine Sättigung des Signals aufweist. Diese hängt zudem von der Temperatur ab, da mit abnehmender Temperatur die Sättigung erst bei dickeren Filmen auftritt. Außerdem fanden unsere Messungen ein Maximum des Spin Seebeck Effekts für Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur, welcher sowohl von der Dicke des Materials als auch der Magnetfeldstärke und dem Detektormaterial beeinflusst wird. In Messungen bei hohen magnetischen Feldstärken beobachteten wir eine Unterdrückung des Messsignals, dessen Ursache mithilfe von Simulationen auf den magnonischen Ursprung des Spin Seebeck Effekts zurückgeführt werden kann. Dies unterstreicht, dass der Effekt auf vom Ferromagneten emittierten Magnonen basiert. Im letzten Abschnitt dieser Arbeit präsentieren wir Messungen in einem bislang nicht untersuchten ferrimagnetischen Material, welche zwei Vorzeichenwechsel des Spin Seebeck Effekts als Funktion der Temperatur aufzeigen. Dieses bisher unbekannte Signalverhalten betont, dass der Effekt aus einem komplexen Zusammenspiel der magnonischen Moden resultiert und zusätzlich vom Detektormaterial abhängt.rnSomit tragen unsere Ergebnisse und Beobachtungen im hohen Maße zur Beantwortung der Frage nach dem Ursprungs des Spin Seebeck Effekts bei und zeigen neuartige bisher nicht beobachtete Effekte, welche ein neues Kapitel für das Gebiet der Spin Kaloritronik eröffnen.

Reparation and enforcement of judgments : a comparative analysis of the European and Inter-American human rights systems

The inter-American human rights system has been conceived following the example of the European system under the European Convention on Human Rights (ECHR) before it was modified by Protocol No 11. However, two important differences exist. First, the authority of the European Court of Human Rights (ECtHR) to order reparation has been strictly limited by the principle of subsidiarity. Thus, the ECtHR's main function is to determine whether the ECHR has been violated. Beyond the declaratory effect of its judgments, according to Article 41 ECHR, it may only "afford just satisfaction to the injured party". The powers of the Inter-American Court of Human Rights (IACtHR) were conceived in a much broader fashion in Article 63 of the American Convention on Human Rights (ACHR), giving the Court the authority to order a variety of individual and general measures aimed at obtaining restitutio in integrum. The first main part of this thesis shows how both Courts have developed their reparation practice and examines the advantages and disadvantages of each approach. Secondly, the ECtHR's rather limited reparation powers have, interestingly, been combined with an elaborate implementation system that includes several of the Council of Europe's organs, principally the Committee of Ministers. In the Inter-American System, no dedicated mechanism was implemented to oversee compliance with the IACtHR's judgments. The ACHR limits itself to inviting the Court to point out in its annual reports the cases that have not been complied with and to propose measures to be adopted by the General Assembly of the Organization of American States. The General Assembly, however, hardly ever took action. The IACtHR has therefore filled this gap by developing a proper procedure to oversee compliance with its judgments. Both the European and the American solutions to ensure compliance are presented and compared in the second main part of this thesis. Finally, based on the results of both main parts, a comparative analysis of the reparation practice and the execution results in both human rights systems is being provided, aimed at developing proposals for the improvement of the functioning of either human rights protection system.

Cultural and migration aspects in functional abdominal pain

Compared to Europe's mean immigrant contingent of 7.3 to 8.6 % Switzerland holds the highest contingent of foreign population with 23.5 %. Therefore it is of utmost importance that physicians have a knowledge of the specific characteristics of immigrant patients. The influence of personality factors (experience, behavior) is not independent from the influence of culturally-related environmental factors (regional differences in diet, pollutants, meanings, etc.). In addition, different cultural groups rate their quality of life differently. Psychological reasons for recurrent abdominal pain are stress (life events), effects of self-medication (laxatives, cocaine) and sexual abuse but also rare infectious diseases are more common among immigrants (e.g. tuberculosis, histoplasmosis, etc.). Migration-specific characteristics are mainly to find in the semiotics of the symptoms: not every abdominal pain is real pain in the abdomen. Finally, it is crucial to make the distinction between organic, functional and psychological-related pain. This can, however, usually only be accomplished in the context of the entire situation of a patient and, depending on the situation, with the support of a colleague from the appropriate cultural group or an experienced interpreter. In this review we limit ourselves to the presentation of the working population of the migrants, because these represent the largest group of all migrants. The specific situation of asylum seekers will also be refrained to where appropriate.

Soziale Ungleichheit von Bildungschancen und Chancengleichheit - eine Reanalyse mit bildungspolitischen Implikationen

Zweifelsohne war und ist das Prinzip der Chancengleichheit – gleiches Recht auf Entfaltung ungleicher Anlagen – eine Maxime für die Bildungspolitik und Gestal-tung von Bildungssystemen (vgl. Müller 1998; Friedeburg 1992; Baumert 1991: 333). Diese Prämisse wird nicht zuletzt durch Artikel 3, Absatz 3 des Grundgeset-zes, wonach niemand wegen seines Geschlechts, seiner Abstammung, seiner Ras-se, seiner Sprache, seiner Heimat und Herkunft, seines Glaubens, seiner religiösen oder politischen Anschauungen benachteiligt oder bevorzugt werden darf, inhalt-lich vorgegeben. So lag ein Hauptteil der Zielsetzungen von Bildungsreformen seit den 1960er Jahren darin, die Rahmenbedingungen für den Bildungszugang – für die Chancennutzung – in der Weise zu setzen, dass weder das strukturelle Angebot an Bildungsgelegenheiten noch sozialstrukturelle Eigenschaften von Schulkindern und ihres Elternhauses systematische Einflüsse auf den Bildungsweg und den Erwerb von Bildungszertifikaten haben (Friedeburg 1992). Mit dem Ausbau des Schul- und Hochschulwesens und den institutionellen Reformen seit den 1960er Jahren ist das Ziel auch größtenteils erreicht worden, dass neben institutionellen Barrieren auch ökonomische und geografische Barrieren beim Bildungszugang weitgehend an Bedeutung verloren haben (Müller 1998; Krais 1996). Bildungs-disparitäten nach sozialstrukturellen Merkmalen wie etwa Klassenlage des Eltern-hauses haben sich ebenfalls bis zu einem bestimmten Grad abgeschwächt (Müller und Haun 1994; Schimpl-Neimanns 2000). Insbesondere konnten Mädchen ihre Bildungsdefizite gegenüber den Jungen mehr als ausgleichen (Rodax und Rodax 1996; Rodax 1995), sodass nunmehr von einer Bildungsungleichheit zu Unguns-ten von Jungen auszugehen ist (Diefenbach und Klein 2002; Becker 2007). Einige der beabsichtigten wie unbeabsichtigten Folgen dieser Reformbemühungen kön-nen am Wandel der Bildungsbeteiligung, insbesondere beim Übergang von der Grundschule auf das Gymnasium, abgelesen werden (Becker 2006).

Eine Million Algerier lernen im 20. Jahrhundert zu leben. Umsiedlungslager und Zwangsmodernisierung im Algerienkrieg 1954–1962

Als eines der erstaunlichsten Merkmale des algerisch-französischen Unabhängigkeitskriegs 1954-1962 darf die Kombination von militärischer Aufstandsbekämpfung und zivilen Reformprojekten gelten. Diese Verschränkung lässt sich an keinem Aspekt dieses Krieges so deutlich beobachten wie an der französischen Umsiedlungspolitik. Bis zu drei Millionen Menschen wurden während des Krieges von der französischen Armee gewaltsam aus ihren Dörfern vertreiben und in eigens angelegte Sammellager, die «camps de regroupement», umgesiedelt. Was als rein militärische Maßnahme begann, entwickelte sich schnell zu einem gewaltigen ländlichen Entwicklungsprogramm. Durch das Versprechen einer umfassenden Modernisierung aller Lebensbereiche im Schnellverfahren sollten die Insassen der Lager zu loyalen Anhängern des Projekts eines französischen Algeriens gemacht werden. Die «camps de regroupement» lassen sich als Modernisierungslaboratorien beschreiben, in denen sich scheinbar widersprüchliche Elemente wie Entwicklungshilfe mit äußerst rigider Bevölkerungskontrolle und totalitär anmutenden Maßnahmen des social engineering zu einem einzigartigen Ensemble verbanden. [ABSTRACT FROM AUTHOR]