Innovative Strategies for the Synthesis of Biologically Active Small Molecules

The post genomic era, set the challenge to develop drugs that target an ever-growing list of proteins associated with diseases. However, an increase in the number of drugs approved every year is nowadays still not observed. To overcome this gap, innovative approaches should be applied in drug discovery for target validation, and at the same time organic synthetic chemistry has to find new fruitful strategies to obtain biologically active small molecules not only as therapeutic agents, but also as diagnostic tools to identify possible cellular targets. In this context, in view of the multifactorial mechanistic nature of cancer, new chimeric molecules, which can be either antitumor lead candidates, or valuable chemical tools to study molecular pathways in cancer cells, were developed using a multitarget-directed drug design strategy. According to this approach, the desired hybrid compounds were obtained by combining in a single chemical entity SAHA analogues, targeting histone deacetylases (HDACs), with substituted stilbene or terphenyl derivatives able to block cell cycle, to induce apoptosis and cell differentiation and with Sorafenib derivative, a multikinase inhibitor. The new chimeric derivatives were characterized with respect to their cytotoxic activity and their effects on cell cycle progression on leukemia Bcr-Abl-expressing K562 cell lines, as well as their HDACs inhibition. Preliminary results confirmed that one of the hybrid compounds has the desired chimeric profile. A distinct project was developed in the laboratory of Dr Spring, regarding the synthesis of a diversity-oriented synthesis (DOS) library of macrocyclic peptidomimetics. From a biological point of view, this class of molecules is extremely interesting but underrepresented in drug discovery due to the poor synthetic accessibility. Therefore it represents a valid challenge for DOS to take on. A build/couple/pair (B/C/P) approach provided, in an efficient manner and in few steps, the structural diversity and complexity required for such compounds.

Studi su Cimone. Saggio di storia greca, ca. 478-461 a.C.

La monografia propone un’analisi del periodo ca. 478-461 a.C. della storia ateniese e delle vicende di Cimone figlio di Milziade entro il contesto contemporaneo. Lo studio dell’Atene, e più in generale di varie realtà elleniche affacciate sull’Egeo, negli immediati anni ‘post-persiani’ si articola in due parti: la prima ripercorre in senso cronologico le notizie, essenzialmente letterarie, disponibili in merito alle attività politiche e militari di Atene, quale guida dell’alleanza greca; la seconda trae conclusioni di respiro più ampio, fondate sull’analisi precedente, e cerca una sintesi del periodo e del personaggio nel superamento di stereotipi e condizionamenti letterari. In tale ottica si esprime una riflessione, a partire dalla scarna trattazione tucididea, sui meccanismi attraverso i quali la tradizione ha deformato e sedimentato le informazioni disponibili generando un progressivo arricchimento che ha portato alla definizione, di fatto, di una ‘era cimoniana’ che è possibile mettere in discussione in alcuni tratti essenziali. Si mira dunque a proporre una valutazione del periodo priva di alcuni elementi, in ultimo evidenti soprattutto nell’approccio plutarcheo alla materia, che appaiono alieni al contesto di riferimento per la prima parte del V secolo: i temi principali ai quali si dedica la riflessione sono quelli dell’imperialismo ateniese, del filolaconismo, della bipolarità tra democrazia e oligarchia, della propaganda politico-mitologica. Il rapporto di Atene con Sparta, con gli Ioni e con le altre realtà del mondo egeo viene letto alla luce degli indizi disponibili sul clima di incertezza e di delicati equilibri creatosi all’indomani della ritirata delle forze persiane. Il ritratto di Cimone che si propone è quello di una figura indubbiamente significativa nella politica contemporanea ma, al contempo, fortemente condizionata e talora adombrata da dinamiche in qualche modo condivise all’interno dello scenario politico ateniese, improntato alla soddisfazione di necessità e volontà che la tradizione renderà archetipiche del paradigma democratico.

Materiale epigrafico per la ricostruzione dei contatti nel Mediterraneo tra il 1200 a.C. e il 500 a.C.

La Tesi Materiale epigrafico per la ricostruzione dei contatti nel Mediterraneo tra il 1200 a.C. e il 500 a.C. si propone di illustrare i complessi rapporti instauratisi tra i vari popoli che si affacciarono sulle rive del Mediterraneo e nelle sue vicinanze, tra il 1200 e il 500 a.C. circa, quali emergono dalle iscrizioni disponibili, principalmente greche e semitiche (soprattutto fenicie, ebraiche, aramaiche e assire), prendendo tuttavia in esame anche iscrizioni ittite, egiziane, frigie, etrusche e celtiche. Le date suddette riguardano due eventi cruciali, che sconvolsero il Mediterraneo: gli attacchi dei Popoli del Mare, che distrussero l'Impero Ittita e indebolirono l'Egitto, e le guerre Persiane. Le iscrizioni riportate sono 1546, quasi sempre traslitterate, tradotte, e accompagnate da un'immagine, da riferimenti bibliografici essenziali e da una breve motivazione del collegamento proposto. Il quadro che si delinea ben testimonia la complessità dei rapporti che si intrecciarono in quel periodo: si pensi alle centinaia di graffiti greci trovati a Naucrati, in Egitto, o alle decine di iscrizioni greche trovate a Gravisca. Anche le iscrizioni aramaiche e assire attestano gli stretti rapporti che si formarono tra Siria e Mesopotamia; ugualmente Iran e Arabia sono, direttamente o indirettamente, collegati a Etruria e Grecia; così troviamo un'iscrizione greca nel cuore dell'Impero Persiano, e un cratere laconico nel centro della Gallia. In realtà lo scopo di questo lavoro è anche quello di mettere in contatto due mondi sostanzialmente separati, ossia quello dei Semitisti e quello dei Grecisti, che solo apparentemente si conoscono e collaborano. Inoltre vorrei soavemente insinuare l'idea che la tesi di Joseph Naveh, che ipotizzò che gli alfabeti greci abbiano tratto origine in prima istanza dalle iscrizioni protocananaiche, nel XII sec. a.C., è valida, e che solo in un secondo tempo i Fenici abbiano dato il loro apporto.

Aspetti dell'architettura religiosa a Trento: il caso della basilica di S. Maria Maggiore

Lo scavo di Santa Maria Maggiore a Trento ha permesso di mettere in luce strutture precedenti fino al I sec. d.C. . Di queste, il presente lavoro ha analizzato quelle riferibili agli edifici sacri, di cui il primo costruito nella seconda metà del V sec. d.C. . Lo studio dell'edificio è stato utilizzato per cercare di comprendere le modalità con cui è avvenuta la monumentalizzazione dei luoghi di culto a Trento, e le dinamiche di interazione tra comunità religiosa e autorità civile.

UMA ÁNALISE EXEGÉTICA DA PORÇÃO DE MIQUEIAS 2,1-5: A SITUAÇÃO SOCIOECONÔMICA EM JUDÁ E SUAS IMPLICAÇÕES NA HERANÇA DOS CAMPONESES NA SEFELÁ JUDAÍTA NO SÉCULO VIII A.C.

Esta pesquisa procura examinar, à luz da metodologia exegética, a perícope de Miqueias 2,1-5, a fim de reconstruir o cenário no qual emergiu a dura crítica social do profeta. O texto apresenta, em sua análise literária, características de um dito profético coeso, em estilo poético. Sua estrutura encontra-se dividida em duas unidades (denúncia e castigo), sendo que cada uma das unidades possui outras duas subunidades (genérica e específica). O gênero literário harmoniza-se com um dito profético de julgamento geralmente conhecido como oráculo ai . A análise da dimensão histórica situa o acontecimento fundante em 701 a.C., na Sefelá judaíta. Numa análise investigativa do conteúdo da denúncia norteado pelo modelo teórico do modo de produção tributário, observa-se um conflito entre dois grupos. Nesse conflito, Miqueias faz uma acusação a um grupo de poder em Judá que planeja e executa ações criminosas contra a herança camponesa. O castigo descreve a conspiração e o plano divino contra esse grupo de poder. Javé havia planejado um mal idêntico ao que eles haviam cometido, desonra e privação de suas possessões. Os valores culturais de honra e vergonha subjazem a esse oráculo. Por descumprirem seus deveres junto a Javé e ao povo, os criminosos perderiam todos os seus direitos e, sobretudo, a honra perante a própria comunidade. Com base no modelo teórico do modo de produção tributário, constata-se que, na situação social em Judá no oitavo século, prevalecia um conflito entre campo e cidade. As comunidades aldeãs pagavam tributo à cidade em forma de produtos e serviços. A excessiva arrecadação de tributo e as falhas no sistema de ajuda mútua forçaram os indivíduos e famílias a contrair dívidas, a hipotecar suas terras herdadas dos pais e eventualmente perdê-las. O profeta Miqueias é o porta-voz do protesto da classe campesina que resolve reagir aos desmandos praticados pela elite citadina. Para ele, Javé escuta a queixa dos que estão sendo oprimidos e intervém na história tomando o partido do oprimido.(AU)

UMA ÁNALISE EXEGÉTICA DA PORÇÃO DE MIQUEIAS 2,1-5: A SITUAÇÃO SOCIOECONÔMICA EM JUDÁ E SUAS IMPLICAÇÕES NA HERANÇA DOS CAMPONESES NA SEFELÁ JUDAÍTA NO SÉCULO VIII A.C.

Esta pesquisa procura examinar, à luz da metodologia exegética, a perícope de Miqueias 2,1-5, a fim de reconstruir o cenário no qual emergiu a dura crítica social do profeta. O texto apresenta, em sua análise literária, características de um dito profético coeso, em estilo poético. Sua estrutura encontra-se dividida em duas unidades (denúncia e castigo), sendo que cada uma das unidades possui outras duas subunidades (genérica e específica). O gênero literário harmoniza-se com um dito profético de julgamento geralmente conhecido como oráculo ai . A análise da dimensão histórica situa o acontecimento fundante em 701 a.C., na Sefelá judaíta. Numa análise investigativa do conteúdo da denúncia norteado pelo modelo teórico do modo de produção tributário, observa-se um conflito entre dois grupos. Nesse conflito, Miqueias faz uma acusação a um grupo de poder em Judá que planeja e executa ações criminosas contra a herança camponesa. O castigo descreve a conspiração e o plano divino contra esse grupo de poder. Javé havia planejado um mal idêntico ao que eles haviam cometido, desonra e privação de suas possessões. Os valores culturais de honra e vergonha subjazem a esse oráculo. Por descumprirem seus deveres junto a Javé e ao povo, os criminosos perderiam todos os seus direitos e, sobretudo, a honra perante a própria comunidade. Com base no modelo teórico do modo de produção tributário, constata-se que, na situação social em Judá no oitavo século, prevalecia um conflito entre campo e cidade. As comunidades aldeãs pagavam tributo à cidade em forma de produtos e serviços. A excessiva arrecadação de tributo e as falhas no sistema de ajuda mútua forçaram os indivíduos e famílias a contrair dívidas, a hipotecar suas terras herdadas dos pais e eventualmente perdê-las. O profeta Miqueias é o porta-voz do protesto da classe campesina que resolve reagir aos desmandos praticados pela elite citadina. Para ele, Javé escuta a queixa dos que estão sendo oprimidos e intervém na história tomando o partido do oprimido.(AU)

A “REVOLTA” DE JEÚ E A ESTELA DE DÃ: Um Estudo Em 2 Reis 10,28-36

A pesquisa tem por objetivo trabalhar o evento da Revolta de Jeú, em conjunto com a Estela de Dã, tendo como ponto de partida para tal, a exegese da perícope de 2 Reis 10-28,36. A história Deuteronomista apresenta o ato da Revolta de Jeú como sendo um feito demasiadamente importante, na restauração do culto a Javé em Israel, a partir de um contexto onde o culto a outras divindades, em Israel Norte, estava em pleno curso. No entanto, a partir da análise conjunta da Estela de Dã, que tem como provável autor o rei Hazael de Damasco, somos desafiados a ler esta história pelas entrelinhas não contempladas pelo texto, que apontam para uma participação ativa de Hazael, nos desfechos referentes a Revolta de Jeú, como sendo o responsável direto que proporcionou a subida de Jeú ao trono em Israel, clarificando desta forma este importante período na história Bíblica. Para tal análise, observar-se-á três distintos tópicos, ligados diretamente ao tema proposto: (1) A Revolta de Jeú e a Redação Deuteronomista, a partir do estudo exegético da perícope de 2 Reis 10,28-36, onde estão descritas informações pontuais sobre período em que Jeú reinou em Israel; (2) Jeú e a Estela de Dã, a partir da apresentação e análise do conteúdo da Estela de Dã, tratando diretamente dos desdobramentos da guerra em Ramote de Gileade, de onde se dá o ponto de partida à Revolta de Jeú; e por fim (3) O Império da Síria, onde a partir da continuidade da análise do conteúdo da Estela de Dã, demonstraremos a significância deste reino, além de apontamentos diretamente ligados ao reinado de Hazael, personagem mui relevante no evento da Revolta de Jeú.

Mathematical notebook, and commonplace book, circa 1689-1769

Manuscript notebook, possibly kept by Harvard students, containing 17th century English transcriptions of arithmetic and geometry texts, one of which is dated 1689-1690; 18th century transcriptions from John Ward’s “The Young Mathematician’s Guide”; and notes on physics lectures delivered by John Winthrop, the Hollis Professor of Mathematics and Natural Philosophy at Harvard from 1738 to 1779. The notebook also contains 18th century reading notes on Henry VIII, Tudor succession, and English history from Daniel Neal’s “The History of the Puritans” and David Hume’s “History of England,” and notes on Ancient history, taken mainly from Charles Rollin’s “The Ancient History of the Egyptians, Carthaginians, Assyrians, Babylonians, Medes and Persians, Macedonians and Grecians.” Additionally included are an excerpt from Plutarch’s “Lives” and transcriptions of three articles from “The Gentleman’s Magazine, and Historical Chronicle,” published in 1769: “A Critique on the Works of Ovid”; a book review of “A New Voyage to the West-Indies”; and “Genuine Anecdotes of Celebrated Writers, &.” The flyleaf contains the inscription “Semper boni aliquid operis facito ut diabolus te semper inveniat occupatum,” a variation on a quote of Saint Jerome that translates approximately as “Always good to do some work so that the devil may always find you occupied.” In the seventeenth and eighteenth centuries, Harvard College undergraduates often copied academic texts and lecture notes into personal notebooks in place of printed textbooks. Winthrop used Ward’s textbook in his class, while the books of Hume, Neal, and Rollin were used in history courses taught at Harvard in the 18th century.

Kitāb-i Khulāṣat al-ḥikmat

az taʼlīfāt-i Muḥammad Ḥusayn Khān.

Kitāb Umnīyat al-almaʻī wa-manīyat al-muddaʻī: wa-huwa sharḥ al-Maqāmah al-Ḥuṣaybīyah lil-muʼallif nafsih

taṣnīf Rashīd al-Dīn Abī al-Ḥusayn Aḥmad ibn ʻAlī ibn al-Zubayr al-Aswānī.

Hādhā kitāb Baḥr al-javāhir

[ʻAbd al-Vahāb ibn Muḥammad Amīn al-Shāhshahānī].

Kitāb al-Jaʻrāfīyah : manuscript, undated

Probably Zuhrī's third edition of the "al-Ṣūrah al-Maʼmūnīya" (al-Maʼmūn's "Mappa Mundi").

Kitāb Sharḥ al-Birjandī ʻalá al-Tadhkirah al-Ṭūsīyah fī al-hayʼah : manuscript, undated

بسم الله الرحمن الرحيم وبه نستعين الحمد لله الذي خلق السموات والارض ... :Incipit

ʻUyūn al-ḥussāb fī fann al-ḥisāb : manuscript, undated

Title from f. 1r.

Kitāb Sharḥ al-Sirājīyah fī ʻilm al-farāyiḍ / lil-ʻAllāmah Ḥaydar : manuscript, undated

Written in one column, 28 or 29 lines per page, in black rubricated in red. Comments in the margins.