Development of a vaccine strategy against human and bovine schistosomiasis: background and update

Schistosomiasis is a chronic and debilitating parasitic disease that affects over 200 million people throughout the world and causes about 500,000 deaths annually. Two specific characteristics of schistosome infection are of primordial importance to the development of a vaccine: schistosomes do not multiply within the tissues of their definitive hosts (unlike protozoan parasites) and a partial non-sterilizing immunity can have a marked effect on the incidence of pathology and on disease transmission. Since viable eggs are the cause of disease pathology, a reduction in worm fecundity whether or not accompanied by a reduction in parasite burden is a sufficient goal for vaccine induced immunity. We originally showed that IgE antibodies played in experimental models a pivotal role for the development of protective immunity. These laboratory findings have been now confirmed in human populations. Following the molecular cloning and expression of a protein 28 kDa protein of Schistosoma mansoni and its identification as a glutathion S-transferase, immunization experiments have been undertaken in several animal species (rats, mice, baboons). Together with a significant reduction in parasite burden, vaccination with Sm28 GST was recently shown to reduce significantly parasite fecundity and egg viability leading to a decrease in liver pathology. Whereas IgE antibodies were shown to be correlated with protection against infection, IgA antibodies have been identified as one of the factors affecting egg laying and viability. In human populations, a close association was found between IgA antibody production to Sm28 GST and the decrease of egg output. The use of appropriate monoclonal antibody probes has allowed the demonstration that the inhibition of parasite fecundity following immunization was related to the inhibition of enzymatic activity of the molecule. Epitope mapping of Sm28 GST has indicated the prominent role of the N and C terminal domains. Immunization with the corresponding synthetic peptides was followed by a decrease of 70% of parasite fecundity and egg viability. As a preliminary step towards phase I human trials, vaccination experiments have been performed in cattle, a natural model for Schistosoma bovis. Vaccination of calves with the S. bovis GST has led to a reduction of ever 80% of egg output and tissue egg count. Significant levels of protection were also observed in goats after immunization with the recombinant S. bovis GST. Increasing evidence of the participation of IgA antibodies in protective immunity has prompted us toward the development of mucosal immunization. Preliminary results indicate that significant levels of protection can be achieved following oral immunization with live attenuated vectors or liposomes. These studies seem to represent a promising approach towards the future development of a vaccine strategy against one of major human parasitic diseases.

Théologie et bioéthique. Une perspective protestante

La contribution de l'éthique protestante au débat bioéthique est fortement dépendante de la situation confessionnelle des pays considérés. En Suisse, l'équilibre entre points de vue laïques, protestants et catholiques oblige à réfléchir à la condition pluraliste d'une éthique de la discussion de type démocratique. Les convictions protestantes y trouvent un terrain propice, dans le sens d'une éthique ouverte sur les représentations symboliques et religieuses dont la transcendance porte trace.

Le football, ses dieux et ses démons. Menaces et atouts d'un jeu déréglé

Cet essai sur le football est un livre foisonnant sur le sport le plus populaire de l'humanité. Ethicien, théologien et fervent supporter, Denis Müller est un passionné du foot dont il suit les moindres péripéties locales ou internationales depuis plus de 50 ans. Considéré comme l'un des deux ou trois meilleurs intellectuels réfléchissant à ce sport dans l'aire francophone, il intervient souvent dans les médias pour analyser avec recul et empathie un phénomène qui dépasse parfois l'entendement. Régulièrement sollicité pour écrire un ouvrage sur le foot, Denis Müller relève enfin ce défi et de la plus belle manière. Mêlant souvenirs personnels, considérations éthiques, sociologiques ou théologiques, étudiant l'évolution du foot pour en identifier les perversions et les promesses, Denis Müller aborde tour à tour son histoire, ses règles, le fanatisme, le rapport des femmes à ce sport, l'arbitrage, le dopage ou encore les affaires. Mais ce livre est aussi un hymne, un éloge enthousiaste et lucide à une activité significative de notre modernité collective.

Abraham, fin de l'éthique ? Une méditation

(Résumé de l'ouvrage) Les trois grandes religions monothéistes se partagent un même ancêtre: Abraham. Pour les juifs, il est le Juste; les chrétiens voient en lui le Père des croyants et les musulmans le nomment Ami de Dieu. Il n'y a donc pas un discours sur Abraham, mais une multitude de lectures des textes fondamentaux et superbes qui racontent le destin d'Abraham dans la Bible. Dans ce livre, on propose quelques relectures du personnage et de son accueil dans l'histoire. Les auteurs permettent ainsi de redonner à la figure emblématique d'Abraham une jeunesse oh! combien nécessaire. Auteurs: Thomas Römer, David Banon, Jean-Daniel Kaestli, Daniel Marguerat, Jean-Claude Basset, Thierry de Saussure, Bernard Reymond, Denis Müller, Pierre Gisel, Abraham Segal.

Naissances vaudoises 1993-1994: caractéristiques et facteurs de risque pour une affection chronique: rapport EDEN no 1

Une cohorte de 6477 nouveau-nés de mères résidant dans le Canton du Vaud a été recrutée pendant une année (1993-1994) dans les 18 maternités vaudoises et celle de Châtel-St-Denis. L'objectif de l'étude EDEN (Etude du DEveloppement des Nouveau-nés) est de calculer l'incidence et la prévalence des affections chroniques de toute étiologie et pour toutes les catégories de poids de naissance, à 18 mois et à 4 ans. Ce rapport présente la méthode de l'étude et l'état de santé à la naissance. Cinq critères de sélection non exclusifs ont permis de cibler un groupe de nouveau-nés à haut risque de développer une affection chronique (12% des nouveau-nés, n=760): (1) le petit poids de naissance (n=408, 6.5% des naissances vivantes); (2) une malformation congénitale ou une maladie génétique (n=157, 2.4% des naissances vivantes); (3) une affection susceptible de devenir chronique liée à une utilisation importante des services de soins au cours de la petite enfance (n=61, 0.9% des naissances vivantes); (4) le transfert aux soins intensifs (n=287, 4.4% des naissances vivantes); (5) des difficultés sociales importantes (n=105, 1.6% des naissances vivantes). Le taux d'acceptation de l'étude par les parents est bon (90%). En tout 5.9% des enfants étaient prématurés et 2.2 pour mille sont décédés à < ou = à 7 jours de vie. Selon les indicateurs à disposition, le réseau vaudois répond efficacement aux besoins en soins obstétricaux et néonatals La durée moyenne du séjour hospitalier était de 7 jours, avec des variations importantes. L'influence néfaste du tabagisme pendant la grossesse se manifeste par un doublement du risque de poids de naissance < ou = à 2500g chez les fumeuses; 24% des femmes ont fumé pendant leur grossesse, pour les trois quarts jusqu'à l'accouchement. Un grand potentiel de prévention subsiste dans ce domaine. L'examen des enfants à 18 mois, terminé fin mai 1996, ainsi que celui des 4 ans, permettront de valider les critères de sélection à la naissance comme indicateurs précoces de problèmes de santé chroniques dans la petite enfance. Les nouveaux cas d'affection chronique seront alors signalés par les pédiatres et les médecins spécialistes. [Auteurs, p. 9]

NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: A randomised phase III trial of a novel treatment modality.

PURPOSE: NovoTTF-100A is a portable device delivering low-intensity, intermediate frequency electric fields via non-invasive, transducer arrays. Tumour Treatment Fields (TTF), a completely new therapeutic modality in cancer treatment, physically interfere with cell division. METHODS: Phase III trial of chemotherapy-free treatment of NovoTTF (20-24h/day) versus active chemotherapy in the treatment of patients with recurrent glioblastoma. Primary end-point was improvement of overall survival. RESULTS: Patients (median age 54years (range 23-80), Karnofsky performance status 80% (range 50-100) were randomised to TTF alone (n=120) or active chemotherapy control (n=117). Number of prior treatments was two (range 1-6). Median survival was 6.6 versus 6.0months (hazard ratio 0.86 [95% CI 0.66-1.12]; p=0.27), 1-year survival rate was 20% and 20%, progression-free survival rate at 6months was 21.4% and 15.1% (p=0.13), respectively in TTF and active control patients. Responses were more common in the TTF arm (14% versus 9.6%, p=0.19). The TTF-related adverse events were mild (14%) to moderate (2%) skin rash beneath the transducer arrays. Severe adverse events occurred in 6% and 16% (p=0.022) of patients treated with TTF and chemotherapy, respectively. Quality of life analyses favoured TTF therapy in most domains. CONCLUSIONS: This is the first controlled trial evaluating an entirely novel cancer treatment modality delivering electric fields rather than chemotherapy. No improvement in overall survival was demonstrated, however efficacy and activity with this chemotherapy-free treatment device appears comparable to chemotherapy regimens that are commonly used for recurrent glioblastoma. Toxicity and quality of life clearly favoured TTF.

The Original Risk: Over-Theologizing Ethics and Under-Theologizing Sin

The project of articulating a theological ethics on the basis of liturgical anthropology is bound to fail if the necessary consequence is that one has to quit the forum of critical modern rationality. The risk of Engelhardt's approach is to limit rationality to a narrow vision of reason. Sin is not to be understood as the negation of human holiness, but as the negation of divine holiness. The only way to renew theological ethics is to understand sin as the anthropological and ethical expression of the biblical message of the justification by faith only. Sin is therefore a secondary category, which can only by interpreted in light of the positive manifestation of liberation, justification, and grace. The central issue of Christian ethics is not ritual purity or morality, but experience, confession and recognition of our own injustice in our dealing with God and men.

EZH2 is essential for glioblastoma cancer stem cell maintenance.

Overexpression of the polycomb group protein enhancer of zeste homologue 2 (EZH2) occurs in diverse malignancies, including prostate cancer, breast cancer, and glioblastoma multiforme (GBM). Based on its ability to modulate transcription of key genes implicated in cell cycle control, DNA repair, and cell differentiation, EZH2 is believed to play a crucial role in tissue-specific stem cell maintenance and tumor development. Here, we show that targeted pharmacologic disruption of EZH2 by the S-adenosylhomocysteine hydrolase inhibitor 3-deazaneplanocin A (DZNep), or its specific downregulation by short hairpin RNA (shRNA), strongly impairs GBM cancer stem cell (CSC) self-renewal in vitro and tumor-initiating capacity in vivo. Using genome-wide expression analysis of DZNep-treated GBM CSCs, we found the expression of c-myc, recently reported to be essential for GBM CSCs, to be strongly repressed upon EZH2 depletion. Specific shRNA-mediated downregulation of EZH2 in combination with chromatin immunoprecipitation experiments revealed that c-myc is a direct target of EZH2 in GBM CSCs. Taken together, our observations provide evidence that direct transcriptional regulation of c-myc by EZH2 may constitute a novel mechanism underlying GBM CSC maintenance and suggest that EZH2 may be a valuable new therapeutic target for GBM management.

Lire, écrire : d'un désir l'autre : le "roman de Meliadus" du XIIIe au XVIIIe siècle

Continuation elleptique du Tristan en prose, qui s'inscrit dans l'interstice séparant la naissance de Tristan du remariage de Méliadus avec la fille du roi Hoël, le Roman de Meliadus (1235-1240) est une oeuvre fondamentalement ouverte, de par son inachèvement et de par le dialogue constant qu'il instaure avec les autres romans arthuriens. S'il revendique sa filiation et assume son statut de récit puîné, les réminiscences qu'il exhibe masquent aussi les gauchissements, les infléchissements qui lui permettent de faire du neuf avec du vieux. C'est ce jeu - aux deux sens du terme - que cette étude se propose de mettre en lumière et de voir fonctionner, non seulement dans le Roman de Meliadus proprement dit, mais également dans trois de ses relectures, qui actualisent et renouvellent la signification du roman en profondeur. La première est une continuation qui date de la toute fin du XIIIe ou du début du XIVe siècle et qui est aujourd'hui conservée par le seul manuscrit Ferrell 5. La deuxième actualisation retenue est celle qu'offre Meliadus de Leonnoys, l'imprimé publié en 1528 par Galliot du Pré, puis en 1532 par Denis Janot, fruit d'un minutieux travail de découpage et de remontage. La dernière enfin est l'extrait paru en 1776 dans la Bibliothèque Universelle des Romans sous le titre Méliadus de Léonnois. An ellipitic continuation of the Prose Tristan, which inscribes itself in the space separating the birth of Tristan from Meliadus' new marriage with king Hoël's daughter, the Meliadus' romance (1235-1240) is essentially an open text on account of its incompleteness and the dialogue it establishes with other arthurian romances. Even asserting filiation status, the reminiscences also show the reshaping and the inflection that allow the text to transform old into new. Analyzing this game is the central purpose of this work; to observe the operation in the Meliadus' romance, as well as in three of its recuperations that profoundly renew the significance of the novel; beginning with a continuation from the end of the 13th century or the early 14th century, preserved nowadays in only one manuscript (Ferrel 5); followed by the meticulous work of cutting and reassembling offered by the Meliadus of Leonnoys (printed by Galliot du Pré in 1528 first and again by Denis Janot in 1532) and finally an excerpt published in 1776 in the Bibliothèque Universelle des Romans with the title Méliadus of Leonnois.