Role of Myotonic Dystrophy Protein Kinase [DMPK] in Glucose Homeostasis and Muscle Insulin Action

Myotonic dystrophy 1 (DM1) is caused by a CTG expansion in the 3′-unstranslated region of the DMPK gene, which encodes a serine/threonine protein kinase. One of the common clinical features of DM1 patients is insulin resistance, which has been associated with a pathogenic effect of the repeat expansions. Here we show that DMPK itself is a positive modulator of insulin action. DMPK-deficient (dmpk−/−) mice exhibit impaired insulin signaling in muscle tissues but not in adipocytes and liver, tissues in which DMPK is not expressed. Dmpk−/− mice display metabolic derangements such as abnormal glucose tolerance, reduced glucose uptake and impaired insulin-dependent GLUT4 trafficking in muscle. Using DMPK mutants, we show that DMPK is required for a correct intracellular trafficking of insulin and IGF-1 receptors, providing a mechanism to explain the molecular and metabolic phenotype of dmpk−/− mice. Taken together, these findings indicate that reduced DMPK expression may directly influence the onset of insulin-resistance in DM1 patients and point to dmpk as a new candidate gene for susceptibility to type 2-diabetes.

Role of Myotonic Dystrophy Protein Kinase [DMPK] in Glucose Homeostasis and Muscle Insulin Action

Myotonic dystrophy 1 (DM1) is caused by a CTG expansion in the 3′-unstranslated region of the DMPK gene, which encodes a serine/threonine protein kinase. One of the common clinical features of DM1 patients is insulin resistance, which has been associated with a pathogenic effect of the repeat expansions. Here we show that DMPK itself is a positive modulator of insulin action. DMPK-deficient (dmpk−/−) mice exhibit impaired insulin signaling in muscle tissues but not in adipocytes and liver, tissues in which DMPK is not expressed. Dmpk−/− mice display metabolic derangements such as abnormal glucose tolerance, reduced glucose uptake and impaired insulin-dependent GLUT4 trafficking in muscle. Using DMPK mutants, we show that DMPK is required for a correct intracellular trafficking of insulin and IGF-1 receptors, providing a mechanism to explain the molecular and metabolic phenotype of dmpk−/− mice. Taken together, these findings indicate that reduced DMPK expression may directly influence the onset of insulin-resistance in DM1 patients and point to dmpk as a new candidate gene for susceptibility to type 2-diabetes.

Simple sugar intake and hepatocellular carcinoma: epidemiological and mechanistic insight

Sugar intake has dramatically increased during the last few decades. Specifically, there has been a clear trend towards higher consumption of fructose and high fructose corn syrup, which are the most common added sugars in processed food, soft drinks and other sweetened beverages. Although still controversial, this rising trend in simple sugar consumption has been positively associated with weight gain and obesity, insulin resistance and type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease. Interestingly, all of these metabolic alterations have also been related to the development of hepatocellular carcinoma. The purpose of this review is to discuss the evidence coming from epidemiological studies and data from animal models relating the consumption of simple sugars, and specifically fructose, with an increased risk of hepatocellular carcinoma and to gain insight into the putative molecular mechanisms involved.

Zinco e cromo na cicatrização de feridas em ratos normais e diabéticos

O retardo da cicatrização de feridas em pacientes diabéticos eleva os custos hospitalares e a morbidade dos procedimentos operatórios. O objetivo deste trabalho é avaliar a influência da suplementação dietética de óxido de zinco e cromo (ZC) na reparação tecidual de feridas cutâneas. Foram estudados 69 ratos Wistar, pesando entre 200-270 gramas, separados em cinco grupos (G). Na primeira semana do experimento induziu-se diabetes com streptozotocin em 53 animais (GIII, GIV, GV). A partir do 8º dia os ratos normais (GI, GII) e os diabéticos receberam, além de ração e água: GI, nenhum tratamento (NT); GII, ZC adicionados à água; GIII, NT; GIV, insulina; GV, ZC e insulina. No 15º dia foi retirado fragmento elíptico de pele e subcutâneo do dorso dos animais. Nos 15º, 22º, 29º e 36º dias, as feridas operatórias foram fotografadas. Essas fotografias foram transferidas para computador, onde foram calculadas as suas áreas. Os valores obtidos foram submetidos à análise estatística. No 22º dia da avaliação, não houve diferença significante (NS) na redução das áreas das feridas operatórias entre os grupos. Nas datas seguintes, os ratos diabéticos não tratados (GIII) também não apresentaram diferença significante na redução das áreas das feridas operatórias (RA) em relação aos normais (GI). Mas os tratados com zinco e cromo e com insulina (GII, GIV e GV) apresentaram RA significativamente maior do que os do GIII. O GV apresentou maior RA do que o GIV, porém NS. Conclui-se que o tratamento de ratos diabéticos com insulina e a suplementação dietética de ZC favorecem a cicatrização de feridas cutâneas.

Resultados do transplante pancreático em um centro brasileiro

OBJETIVO: O transplante de pâncreas (TP) é atualmente o único tratamento disponível capaz de estabelecer estado euglicêmico permanente e de independência da insulina nos portadores de Diabetes Mellitus Tipo 1. Neste estudo são apresentados os resultados do TP realizados em um centro paranaense. MÉTODO: De janeiro de 2001 até abril de 2003, foram realizados 24 transplantes de pâncreas-rim simultâneos (TPRS), e um Transplante de Pâncreas Isolado (TPI) no Hospital e Maternidade Angelina Caron. RESULTADOS: No seguimento de 8,2 meses (1-27), a taxa de sucesso para pâncreas e rim foi de 74 %. A sobrevida dos pacientes foi de 76 %. A principal causa de insucesso foi trombose pancreática em três casos (12%) e renal em dois (8%). Não ocorreu nenhum episódio de rejeição. Todos os doentes com enxertos funcionantes apresentam-se normoglicêmicos sem necessidade de insulina. CONCLUSÕES: O transplante simultâneo de rim e pâncreas éterapêutica com alto índice de sucesso para pacientes diabéticos com insuficiência renal terminal.

Alterações dos parâmetros clínicos e laboratoriais em pacientes obesos com diabetes melito tipo 2 submetidos à derivação gastrojejunal em y de Roux sem anel

OBJETIVOS: Verificar as alterações do peso e índice de massa corporal em pacientes obesos grau II e III com diabete melito tipo 2 nos períodos pré e pós-operatório e as alterações dos parâmetros laboratoriais de glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, hemoglobina glicada, insulina nos períodos pré e pós-operatório. MÉTODOS: Realizou-se estudo prospectivo selecionando 40 pacientes com obesidade grau II e III, submetidos à derivação gastrojejunal em Y-de-Roux sem anel. Analisou-se no pré e pós-operatório de 60 dias o peso, índice de massa corporal, glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, hemoglobina glicada e insulina. RESULTADOS: O peso médio pré-operatório foi de 107,3Kg diminuindo para 89,5Kg no pós-operatório. O índice de massa corporal médio inicial foi de 39,5Kg/m2 e 32,9Kg/m2 com 60 dias de pós-operatório. A glicemia de jejum no pré-operatório foi de 132 mg/dl e no pós-operatório diminuiu 40,4 mg/dl em média. A glicemia pós-prandial foi de 172 mg/dl no pré-operatório e 111,6 mg/dl no controle pós-operatório. A hemoglobina glicada inicial foi de 7% declinando para 5,7% no pós-operatório. A insulina pré-operatória foi 29,6 uIU/ml e a pós-operatória 13,9 uIU/ml. Todas as variáveis apresentaram significância estatística com p<0,001. CONCLUSÃO: Houve significante diminuição de peso e no índice de massa corporal entre os períodos pré e pós-operatórios e diminuição também significante dos parâmetros laboratoriais de glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, hemoglobina glicada, insulina entre os mesmos períodos.

O efeito em curto prazo do bypass gástrico sobre pacientes obesos diabéticos

OBJETIVO: estudar o efeito do bypass gástrico sobre a glicemia e o uso de medicação antidiabética em pacientes obesos portadores de diabetes. MÉTODOS: estudo de coorte retrospectivo com 44 pacientes obesos portadores de DM2, provenientes de 469 pacientes submetidos ao bypass gástrico no período de dezembro de 2001 a março de 2009. Os desfechos primários avaliados foram: glicemia em jejum e a necessidade de medicação antidiabética. RESULTADOS: a população foi composta de dez (22,7%) homens e 34 (77,3%) mulheres, com média de idade de 45,3 (±8,23) anos e índice de massa corporal de 40,9 (±5,03) kg/m². O tempo médio de evolução do DM2 foi 63,6 (±60,9) meses. Dos 40 pacientes que utilizavam medicação para controle do DM2, 20 (50%) tiveram sua medicação suspensa na alta hospitalar e 13 (32,5%) até nove meses depois. Em uma paciente não foi possível avaliar o uso de medicação, sendo essa a única exclusão. A insulina foi suspensa nos dez (100%) pacientes que a utilizavam, sendo seis (60%) na alta hospitalar. Houve redução (P<0,05) da glicemia em jejum, em todo o período estudado, em comparação com o valor pré-operatório, e foram atingidos valores inferiores a 100mg/dl no período de sete a nove meses. CONCLUSÃO: Pacientes obesos portadores de DM2, submetidos ao bypass gástrico, apresentaram melhora do controle glicêmico e redução do uso de hipoglicemiantes em curto prazo.

Impacto do volume de gordura aspirado na resistência insulínica após lipoaspiração

OBJETIVO: investigar a resistência insulínica imposta pela lipoaspiração, correlacionando sua intensidade com a extensão da operação. MÉTODOS: A amostra foi formada de 20 pacientes do sexo feminino sem comorbidades, com idade entre 21 e 43 anos, índice de massa corporal entre 19 e 27 Kg/m², submetidas à lipoaspiração isolada ou associada à prótese de mamas. Foram coletados os indicadores de resistência insulínica no início e término da cirurgia para o cálculo do Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR). As variáveis operatórias foram tempo de lipoaspiração, tempo de prótese de mamas, áreas corporais lipoaspiradas e gordura total aspirada. RESULTADOS: O tempo de lipoaspiração foi 94 a 278 min (média=174 min), tempo de prótese de mamas de 20 a 140 min (média=65 min), gordura total aspirada de 680 a 4280 g (média=1778 g). A análise estatística foi realizada por uma linha de corte de 1500 g de gordura aspirada e revelou uma resistência insulínica pelo índice de HOMA significativamente mais intensa no grupo >1500 g (aumento de 123%) em relação ao grupo d"1500 g (aumento de 53%,) a partir dos dados basais (p=0,02). As demais variáveis operatórias não apresentaram correlação significativa. CONCLUSÃO: A resistência insulínica apresenta aumento significativo na lipoaspiração, correlacionada ao volume de gordura aspirado.

Insulinoterapia na prenhez de ratas diabéticas: repercussões fetais e placentárias

O objetivo deste trabalho foi estudar as repercussões feto-placentárias da insulinoterapia na prenhez de ratas diabéticas. A droga diabetogênica foi aloxana na dose de 42 mg/kg de peso por via intravenosa. Formaram-se cinco grupos experimentais: controle (G1, n=12); diabete moderado não-tratado (G2, n=10); diabete moderado tratado com insulina (G3, n=11); diabete grave não-tratado (G4, n=12) e diabete grave tratado com insulina (G5, n=10). Foram obtidos 634 recém-nascidos e respectivas placentas. O resultado perinatal do tratamento com insulina teve relação direta com a qualidade do controle glicêmico. O tratamento inadequado do diabete moderado determinou níveis de hiperglicemia moderada nos recém-nascidos, não interferiu com o peso corporal dos filhotes e diminuiu a proporção de recém-nascidos grandes para a idade da prenhez (GIP). O controle adequado do diabete grave normalizou a glicemia dos recém-nascidos, aumentou o peso dos filhotes e diminuiu a proporção de recém-nascidos pequenos para a idade da prenhez (PIP). A administração de doses adequadas de insulina no grupo de ratas diabéticas grave diminuiu o peso das placentas mas sem modificar o índice placentário.

Efeitos do implante subdérmico de acetato de nomegestrol sobre o metabolismo de carboidratos, lipoproteínas séricas e função hepática

Objetivos: avaliar variações de peso corporal, pressão arterial, glicemia em jejum, HbA1C, insulina, colesterol total, HDL-C, LDL-C, triglicérides, TGO, TGP, GGT e bilirrubina em mulheres usuárias de um implante único, subdérmico, de Silástico, contendo 55 mg (±10%) de acetato de nomegestrol, durante dois anos. Métodos: dezoito voluntárias saudáveis e em idade reprodutiva, que desejavam fazer uso de anticoncepcionais e não apresentavam contra-indicações para o uso de contracepção hormonal, participaram deste estudo. Todas as mulheres foram avaliadas antes do início do tratamento e a seguir, acompanhadas por um período de dois anos. Ao final do primeiro ano, as cápsulas foram retiradas e novas cápsulas foram inseridas. Resultados: o peso corporal aumentou de 54,9 ± 1,5 kg na admissão para 55,3 ± 2,0 kg no 12º mês de uso (p<0,05), e para 56,0 ± 2,7 kg no 24º mês de uso. Registrou-se discreto aumento da pressão arterial, tanto sistólica quanto diastólica, no mês 12 (p<0,01). No mês 24, a pressão arterial não era significativamente diferente dos valores de admissão. Todos os valores estiveram dentro dos limites da normalidade. Insulina, HbA1C, LDL-C e GGT permaneceram inalterados durante os vinte e quatro meses de uso do implante. Diminuição significativa do colesterol total (p<0,05) foi observada no 3º mês e de HDL-C (p<0,01) no 6º mês. Observou-se aumento significativo de triglicérides (p<0,05) apenas no 12º mês. Todas as alterações de lipoproteínas foram inconsistentes, e os valores estiveram dentro dos limites da normalidade. Aumentos significativos dos níveis de glicemia em jejum (p<0,05 e p<0,01) foram observados respectivamente no 3º e no 6º mês. Diminuições significativas da TGO (p<0,05, p<0,01 e p<0,05) foram observadas respectivamente no 6º, 18º e 24º mês e da TGP (p<0,05) no 18º mês. Somente se observou aumento significativo de bilirrubina (p<0,05) no 3º mês de uso do implante. Todas estas variações permaneceram dentro dos limites da normalidade. Conclusões: esses resultados demonstraram que, dentro dos limites da normalidade, as variações de glicemia em jejum não se correlacionam às alterações dos níveis de insulina. As alterações discretas em lipoproteínas séricas, TGO, TGP e bilirrubina foram transitórias. Não foram observados efeitos clínicos em lipoproteínas, metabolismo de carboidratos, níveis de insulina e função hepática entre as usuárias por dois anos.

Associação entre o uso de sulfoniluréias por gestantes diabéticas e malformações fetais

Objetivo: avaliar a relação entre o uso de sulfoniluréias (SF) por gestantes diabéticas seguidas na nossa clínica e as malformações (MF) fetais detectadas. Métodos: estudamos, retrospectivamente, 35 gestantes diabéticas tipo 2, seguidas no Ambulatório de Pré-Natal Patológico do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP, no período de 1993-1995, das quais 22 encontravam-se em uso inadvertido de SF no 1º trimestre da gestação (grupo SF). Avaliamos a prevalência de MF e comparamos com as gestantes diabéticas que nesse período encontravam-se em uso de insulina ou apenas dieta (grupo C). Foram também analisadas outras variáveis: tempo de doença, idade, controle metabólico e seguimento pré-natal. Resultados: não houve diferença estatisticamente significativa entre os 2 grupos quanto a faixa etária, tempo de evolução do diabetes, controle metabólico ou precocidade do início do pré-natal, sendo a freqüência de MF semelhante nos 2 grupos (8,3% no grupo C e 13,6% no grupo SF). As malformações encontradas foram: no grupo SF - agenesia renal, hipoplasia pulmonar e gônadas em fita (paciente 1); membros curtos e pododáctilos de implantação anormal (paciente 2); fenda palatina, implantação baixa de orelhas, pescoço alado, prega palmar única e nariz em sela (paciente 3), e no grupo C - micrognatia, orelha displásica, polidactilia, imperfuração anal, hipospadia, comunicação inter-atrial e comunicação interventricular (paciente 4). Conclusões: esses dados não nos permitem atribuir as malformações encontradas no grupo SF ao uso de sulfoniluréias, embora nesse grupo tenham ocorrido alterações não usualmente descritas na embriopatia diabética.

Avaliação dos Níveis Séricos de Leptina em Mulheres Portadoras da Síndrome dos Ovários Policísticos

Objetivos: verificar os níveis de leptina em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP) e suas relações com a testosterona, o estradiol, o FSH e a insulina. Métodos: estudo transversal realizado com 40 pacientes portadoras de SOP, divididas em dois grupos, de acordo com o seu índice de massa corporal (IMC): Grupo I (n = 20): pacientes obesas (IMC >28 kg/m²) e Grupo II (n = 20): pacientes não-obesas (IMC <28 kg/m²). Resultados: foi observada diferença significativa na relação glicemia/insulina entre os dois grupos (p=0,043). Os níveis de leptina se mostraram fortemente correlacionados com o IMC (p<0,001). Verificou-se que, eliminado o efeito do IMC, por meio de análise de regressão multivariada, a dosagem da insulina (p=0,194), do FSH (p=0,793), das testosteronas total (p=0,441) e livre (p=0,422), e a relação glicemia/insulina (p=0,166) não influenciaram a concentração de leptina. Entretanto, observou-se uma correlação entre as concentrações de leptina e de estradiol (p=0,043). Conclusão: existe correlação entre os níveis de leptina, o IMC e as concentrações de estradiol, em mulheres portadoras de SOP.

Mastopatia Diabética: Causa Incomum de Doença Inflamatória da Mama

Objetivo: estudar a associação entre diabete melito insulino-dependente de longa evolução com mau controle glicêmico e lesões inflamatórias da mama que podem, por vezes, simular carcinoma inflamatório. Métodos: no período de janeiro de 1998 a dezembro de 2001 foram estudadas, retrospectivamente, 18 pacientes em serviço de referência de mastologia que apresentavam lesão inflamatória da mama com ou sem tumoração palpável. As mesmas foram submetidas à dosagem sérica de glicose e hemoglobina glicosilada, bem como exames de imagem e análise histológica da glândula mamária, e tiveram como diagnóstico mastopatia diabética. Resultados: a média etária das pacientes foi de 50,2 anos e todas eram portadoras de diabete melito insulino-dependente, com tempo médio de evolução da doença de 14,9 anos. Todas apresentaram mau controle glicêmico, com glicemia sérica média de 329,6 mg/dL e hemoglobina glicosilada média de 9,7%. A dose média de insulina NPH utilizada ao dia era de 37,2 unidades. As pacientes foram submetidas a tratamento clínico com antibioticoterapia e controle dos níveis glicêmicos com insulina NPH e simples e tiveram resolução do quadro em aproximadamente cinco semanas. Conclusão: os profissionais envolvidos com cuidados à saúde da mulher precisam estar cientes desta patologia inflamatória das mamas e de seu caráter benigno, para evitarem-se condutas desnecessárias, muitas vezes prejudiciais à paciente.

Cardiotocografia Anteparto e Prognóstico Perinatal em Gestações Complicadas pelo Diabete: Influência do Controle Metabólico Materno

Objetivo: relacionar a qualidade do controle metabólico com os resultados da cardiotocografia (CTG) anteparto e avaliar sua capacidade preditiva no prognóstico perinatal de gestações associadas ao diabete. Pacientes e Métodos: estudo retrospectivo de 125 gestantes, portadoras de diabete gestacional ou clínico, no qual se relacionou a última CTG anteparto (intervalo máximo de 48 horas) à qualidade do controle metabólico materno e aos resultados perinatais. A qualidade do controle metabólico foi definida pela média glicêmica do dia do exame (MGd) e da gestação (MG) e pelo comportamento da requisição de insulina (R/insulina). Para os resultados perinatais foram analisados os índices de Apgar de 1º e 5º minuto, a classificação peso/idade gestacional, o tempo de internação, a necessidade de cuidados de UTI e a ocorrência de óbito neonatal (ONN) precoce. A capacidade diagnóstica da CTG anteparto foi avaliada pelos índices de sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo e negativo. Resultados: a MGd adequada (<120 mg/dL) associou-se a 2,9% dos resultados de CTG anteparto alterados e a inadequada ( > ou = 120 mg/dL), a 26,1% (p<0,005). A MG mantida inadequada se relacionou a 13,7% de CTG anteparto alterada e a adequada, a apenas 2,7% (p<0,005). O comportamento da requisição de insulina não interferiu nos resultados da CTG anteparto. Os índices de Apgar de 1º e 5º minuto, a necessidade de cuidados de UTI e a ocorrência de ONN precoce não dependeram do último traçado da CTG anteparto. O exame diferenciou o tempo de internação dos recém-nascidos: quando normal, 46,4% tiveram alta hospitalar até o 3º dia de vida e, quando alterado, 62,5% deles ficaram internados por mais de sete dias. Conclusões: os resultados alterados da última CTG anteparto relacionaram-se com níveis inadequados de MG, diária e da gestação, e não dependeram da R/insulina. O resultado normal da CTG anteparto foi adequado para garantir a saúde neonatal. Ao contrário, os resultados alterados indicaram risco de complicações nos filhos de mães diabéticas.

Efeito diabetogênico das drogas anti-retrovirais em ratas Wistar prenhes

OBJETIVO: estudar a ação diabetogênica de drogas anti-retrovirais em ratas prenhes e o prognóstico perinatal das crias. MÉTODOS: estudo com ratas fêmeas prenhes adultas da raça Wistar, pesando entre 200-230 g. Foram testadas a azidotimidina (AZT), lamivudina (3TC) e nelfinavir (NFV), cujas dosagens foram padronizadas em 10 vezes a dose utilizada em gestantes, proporcionalmente ao peso dos animais. Foram avaliados sete grupos, incluindo o controle, contendo 10 ratas por grupo. O início do experimento foi o dia zero da prenhez e as cesarianas realizadas no 21º dia, após decapitação, sendo os fetos contados e pesados. Procedeu-se a dosagens de glicemia, insulina, glucagon e lactato no 21º dia. Avaliou-se também o peso do tecido adiposo retroperitoneal. Os dados foram analisados utilizando-se o teste t de Student para a análise estatística. RESULTADOS: os grupos tratados com 3TC, AZT + 3TC e AZT + 3TC + NFV demonstraram alterações com a redução das médias de ganho de peso materno diário, do peso da gordura retroperitoneal e peso das crias (grupo controle: 6,2 g; grupos contendo 3TC: 4,1 a 5,6 g), bem como dos valores de lactato (grupo controle: 5,8 mmol/mL; grupos contendo 3TC: 3,2 a 3,7 mmol/mL), quando comparados ao controle. Todos os grupos tratados com drogas anti-retrovirais apresentaram redução significativa do número de fetos por ninhada (grupo controle: 14,7; grupos medicamentos: 11,1 a 12,7) e dos valores séricos de insulinemia (grupo controle: 6,2 µUI/mL; grupos medicamentos: 2,1 a 2,7 µUI/mL) e elevação da glucagonemia (grupo controle: 88,2 pg/mL; grupos medicamentos: 99,7 a 120,7 pg/mL). Não houve diferenças estatisticamente significantes entre o grupo controle e tratados nos valores de glicemia. CONCLUSÕES: o uso de anti-retrovirais em ratas prenhes causa interferência no metabolismo glicídico dos animais durante o período de prenhez, provocando significativa redução do número das crias. Observou-se que o uso do 3TC resultou em menor ganho de peso materno e das crias, redução de insulina e lactato e elevação do glucagon.