Pulmonary hypertension associated to sarcoidosis in Switzerland

Introduction: L'hypertension pulmonaire est une complication rare de la sarcoïdose. Elle se rencontre surtout lors d'atteinte pulmonaire associée, particulièrement lorsque celle-ci est avancée. Objectif: Étudier l'épidémiologie et l'évolution clinique des patients souffrant d'hypertension pulmonaire et de sarcoïdose (SAPH) en Suisse. Méthode: Le registre suisse de l'hypertension pulmonaire a été analysé rétrospectivement pour identifier les cas SAPH de 2000 à 2011. Les paramètres cliniques, tels que le sexe, l'âge, le stade radiographique pulmonaire et l'hémodynamique sont étudiés lors de l'inscription des patients dans le registre. La classe fonctionnelle NYHA, la capacité à l'exercice (TM6M), les traitements introduits (oxygénothérapie, traitements spécifiques pour la sarcoïdose et traitements spécifiques pour l'hypertension pulmonaire), la survie et le nombre de transplantations pulmonaires effectués sont étudiés lors du suivi. Résultats: Parmi plus de 977 patients inscrits, 22 répondent aux critères d'inclusion pour la SAPH. La majorité de patients est de sexe féminin et l'âge moyen est de 59,5 +/-29,7. Le stade pulmonaire le plus souvent rencontré est de degré 4. La mPAP au diagnostic est de 44 ± 12.6 mmHg et la saturation veineuse d'oxygène est de 60%. La plupart des patients présentent une classe NYHA de 3 et le TM6M est de 368.6 ± 124.2 m à l'inclusion dans le registre. La durée moyenne du suivi des patients dans le registre est de 19.4 mois (0-57). La médiane est de 14 mois. La classe fonctionnelle NYHA et les moyennes des mètres parcourus ne montrent pas de changements significatifs lors du suivi. Au début de l'étude, comme à la fin, moins de la moitié des patients sont sous oxygénothérapie ; le traitement le plus utilisé pour l'hypertension pulmonaire est la classe des antagonistes de l'endothéline et pour la sarcoïdose les corticostéroïdes. La survie à un an est de 65 % et de 55 % à 3 ans. Pendant la période d'observation 5 patients nécessitent une transplantation pulmonaire, dont 2 sont décédés. La démarche médicamenteuse varie au cours du temps : la tendance récente est de donner plus de médicaments pour l'hypertension pulmonaire et la sarcoïdose et de favoriser les associations. Conclusion: La SAPH est une maladie rare ou tout au moins rarement diagnostiquée avec un sombre pronostic. Le degré d'hypertension est de modéré à sévère avec une limitation à l'effort importante. En cas de symptômes suggestifs chez un patient souffrant de sarcoïdose, un dépistage échocardiographique systématique devrait être proposé.

Pharmacogenetics of Antiviral Treatment

RESUME - FRANÇAISRésuméDans ce travail de thèse, l'importance de la pharmacogénétique des traitements antiviraux a été évaluée en déterminant, au moyen de trois différentes approches, l'impact de variations génétiques sur la pharmacocinétique de deux traitements antirétroviraux (à savoir l'efavirenz et le lopinavir) ainsi que sur la capacité de pouvoir éliminer le virus de l'hépatite C de façon naturelle ou suite à un traitement médicamenteux.L'influence des variations génétiques sur les taux plasmatiques de l'efavirenz et de ses métabolites primaires a été évaluée par l'analyse d'un seul gène candidat : le cytochrome P450 (CYP) 2A6, impliqué dans une voie métabolique accessoire de l'efavirenz. Cette étude a permis de démontrer que le génotype du CYP2A6 devient cliniquement déterminant en l'absence de fonction du CYP2B6, impliqué dans la voie métabolique principale, et que la perte simultanée des voies métaboliques principales et accessoires entraine une augmen¬tation du risque d'interruption du traitement, soulignant la valeur prédictive du génotypage.L'influence de la génétique sur la clairance du lopinavir a été évaluée par l'analyse à grande échelle de gènes candidats, à savoir les gènes potentiellement impliqués dans l'absorption, le métabolisme, la distribution et l'élimination d'un médicament. Cette étude a permis l'identification de 4 polymorphismes, dans des transporteurs et des enzymes métaboliques, associés à la clairance du lopinavir et expliquant 5% de la variabilité inter¬individuelle de ce phénotype.L'influence de la génétique sur la capacité d'éliminer le virus de l'hépatite C, de façon naturelle ou à la suite d'un traitement, a été évaluée par l'analyse du génome entier. Cette étude a permis l'identification d'un polymorphisme situé à proximité de l'interféron-X3. Quatre variations génétiques potentiellement causales ont ensuite pu être identifiées par reséquencage. Finalement, la contribution nette de ce gène sur l'élimination du virus a pu être évaluée dans une cohorte infectée par une seule et même source, permettant ainsi de contrôler l'effet de la diversité virale, du genre et de la présence de co-infections.Cette thèse a permis de mettre en évidence les diverses méthodes disponibles pour la recherche en pharmacogénétique, ainsi que l'importance du reséquencage pour l'identification de variations génétiques causales.SUMMARY - ENGLISHSummaryIn this thesis work the relevance of pharmacogenetics of antiviral treatment has been assessed by investigating, through three different approaches, the impact of host genetic variation on antiretroviral drug disposition (namely efavirenz and lopinavir) and on natural or treatment-induced clearance of hepatitis C virus.The influence of host genetic variation on efavirenz and its primary metabolite plasma levels was assessed by single candidate gene approach, through comprehensive analysis of cytochrome P450 (CYP) 2A6 - involved in efavirenz accessory metabolic pathway. The study could demonstrate that CYP2A6 genotype became increasingly relevant in the setting of limited CYP2B6 function - involved in efavirenz main metabolic pathway - and that individuals with both main and accessory metabolic pathways impaired were at higher risk for treatment discontinuation, overall emphasizing the predictive power of genotyping.The influence of host genetic variation on lopinavir clearance was assessed by large scale candidate gene approach, through analysis of genes involved in the absorption, distribution, metabolism and elimination. The study identified four genetic variants in drug transporters and metabolizing enzymes that explained 5% of the interindividual variability in lopinavir clearance.The influence of host genetic variation on hepatitis C virus (HCV) natural or treatment- induced clearance was assessed through genome-wide association study approach. This study identified an intergenic polymorphism, part of a linkage disequilibrium block encompassing the interferon-3 gene, as highly associated with treatment-induced and spontaneous HCV clearance. Resequencing and recombinant mapping lead to the identification of four potentially causal genetic variants. Finally, we could assess the net contribution of genetic variants in interferon-3 to clearance by controlling for viral diversity, gender and co-infection status in a single source infected cohort.This thesis highlights the various genetic tools available to pharmacogenetic discovery (candidate gene, pathway or and genome-wide approaches), and the importance of resequencing for mapping of causal variants.

Immunological mechanisms underlying infectious and chronic lung diseases

Le système respiratoire permet l'échange de gaz entre un organisme et son environnement. Pour fonctionner efficacement, il doit lutter contre les infections tout en maintenant une tolérance aux particules inoffensives. Les cytokines sont des petites protéines qui permettent la communication entre les différentes cellules et jouent un rôle important dans la régulation de l'homéostasie et de l'immunité des surfaces pulmonaires. Une production altérée des cytokines sous-tend beaucoup de maladies du système pulmonaire. Ainsi, la compréhension de la biologie fondamentale des cytokines pourrait contribuer à la mise au point de nouveaux traitements. Dans le cadre de cette thèse, nous avons étudié le rôle de deux cytokines, le TSLP (Thymic stromal lymphopoietin) et l'IL-17 (Interleukin 17) dans les réponses immunitaires bénéfiques et nuisibles en utilisant des modèles précliniques de souris des maladies pulmonaires. L'asthme est une maladie qui est caractérisée par la bronchoconstriction réversible, l'inflammation des voies respiratoires inférieures, l'hyperréactivité bronchique et le remodelage tissulaire. Le type d'inflammation affectant les voies respiratoires et la présence ou non d'allergie permettent d'établir les différents types d'asthme. La TSLP est une cytokine qui est principalement exprimée à des niveaux élevés dans les poumons de patients souffrant d'asthme allergique. En conséquence, la majeure partie de la recherche sur la TSLP a mis l'accent sur le rôle joué par celle- ci dans les réponses négatives conduisant au développement de l'asthme allergique. Dans cette thèse, nous montrons que la TSLP joue aussi un rôle bénéfique dans les réponses immunitaires pulmonaires. Nous avons découvert que la TSLP atténue la grippe en augmentant les réponses des lymphocytes T cytotoxiques contre le virus. Nous avons également étudié la fonction de la TSLP dans l'asthme non allergique. Contrairement à l'asthme allergique, nous avons constaté que la TSLP diminue les réponses inflammatoires dans l'asthme non allergique en réglant la production de l'IL-17, une cytokine qui favorise la maladie. Ainsi, nous démontrons les fonctions pleiotropes de la TSLP dans des contextes spécifiques de la maladie. Nos résultats ont des implications importantes pour le développement de thérapies ciblant la TSLP dans l'asthme. Dans la deuxième partie de la thèse, nous avons étudié les mécanismes pathogéniques qui sous-tendent le développement de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). La BPCO est une maladie chronique le plus largement associée aux fumeurs. Elle est caractérisée par une limitation progressive et irréversible du débit d'air et la destruction de la structure des poumons. L'augmentation globale de l'incidence de la maladie encourage grandement la compréhension des mécanismes pathogéniques et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous avons découvert que les micro-organismes trouvés dans les voies respiratoires aggravent la maladie en augmentant la production de l'IL-17. L'IL-17 est une cytokine inflammatoire qui est impliquée dans plusieurs maladies pulmonaires chroniques, dont la BPCO. Dans notre modèle animal de la maladie, nous avons neutralisé 1ÌL-17A en utilisant un anticorps spécifique et observé une reprise de la fonction pulmonaire. Dans cette étude, nous avons identifié 2 axes potentiels pour l'intervention thérapeutique contre la BPCO. Cibler les bactéries dans les voies respiratoires soit par l'utilisation d'antibiotiques ou l'utilisation de thérapies à base immunitaire qui antagonisent l'activité spécifiques de l'IL-17. Dans l'avenir, notre laboratoire va collaborer avec des cliniciens pour acquérir des échantillons humains et tester la pertinence de nos résultats dans la maladie humaine. -- L'interaction avec l'environnement extérieur est vitale pour le fonctionnement du système respiratoire. Par conséquent, ce dernier a adopté une multitude de réseaux effecteurs et régulateurs qui permettent de distinguer les particules inhalées comme «dangereuses» ou «inoffensives» et de réagir en conséquence. L'équilibre entre ces réseaux est essentielle pour lutter contre le «danger» déclenché par une infection ou des dommages, et finalement pour le retour à l'homéostasie. Le milieu de cytokine local contribue de manière significative à la mise au point de ces réponses. Ainsi, la caractérisation du rôle des cytokines dans l'état d'équilibre et la maladie a des implications claires pour les interventions thérapeutiques dans les maladies respiratoires aiguës et chroniques. Cette thèse a porté sur le rôle des cytokines, la lymphopoïétine stromale thymique (TSLP) et TIL-17A dans l'élaboration de réponses immunitaires pulmonaires. La TSLP est principalement produite par les cellules épithéliales et peut cibler une myriade de cellules immunitaires. Bien qu'elle ait été montrée être un puissant inducteur des réponses de type Th2, son rôle dans d'autres contextes inflammatoires est relativement inexploré. Dans le premier projet de cette thèse, nous avons découvert une nouvelle fonction de la TSLP dans l'immunité antivirale contre la grippe, une infection virale. Nous avons constaté que la TSLP a réglementé la réponse neutrophile au début de l'infection, en amplifiant l'immunité adaptative spécifique du virus. Mécaniquement, la TSLP a augmenté l'expression de l'IL-15 et du CD70 sur les cellules dendritiques recrutées dans les poumons suite à l'infection et a renforcé leur capacité de stimuler localement les lymphocytes T CD8+ spécifiques du virus. En outre, nous avons étudié la TSLP dans le cadre de divers phénotypes de l'asthme et également démontré l'impact pléiotropique qu'elle a sur les réponses immunitaires pulmonaires. En accord avec les rapports précédents, nous avons constaté que la TSLP a exacerbé l'inflammation atopique médiée par le Th2. En revanche la TSLP a réduit les réponses de l'IL-17A et l'inflammation neutrophile subséquente dans le modèle non atopique, ainsi que l'exacerbation du modèle atopique provoqué par une infection virale. Nos résultats démontrent une dichotomie dans le rôle de la TSLP dans la pathogenèse de l'asthme et soulignent la nécessité d'envisager plusieurs phénotypes d'asthme pour une évaluation approfondie de son potentiel thérapeutique dans cette maladie. Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons caractérisé les mécanismes pathogènes qui sous-tendent la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). La BPCO est une maladie hétérogène définie par une diminution progressive de la fonction pulmonaire. Bien que des déclencheurs environnementaux puissent aggraver la maladie, chez les personnes sensibles une maladie établie peut progresser à travers un cercle inflammatoire auto-entretenu. Nous avons cherché à définir les mécanismes sous-jacents à l'aide d'un modèle murin d'inflammation chronique, qui reproduit les caractéristiques pathologiques de la maladie humaine. Puisqu'ont été associés à la BPCO sévère des changements dans le microbiome des voies respiratoires, nous avons supposé que les signaux dérivés de certains microbes pourraient favoriser des voies inflammatoires chroniques de progression de la maladie. Nous avons observé que, en l'absence d un microbiome, la maladie s'est améliorée tel que démontré par une réduction de l'inflammation des voies respiratoires et une amélioration de la fonction pulmonaire. Cela a été lié spécifiquement à une production réduite d'IL-17A, une cytokine qui a été impliquée dans la maladie humaine. De plus la cinétique de production de 1IL- 17A dépendant du microbiote est corrélé à la sévérité de la maladie. Sur la base de ces données, la neutralisation de l'IL-17A a également eu un effet bénéfique sur l'évolution de la maladie. Le rôle significatif de 1TL-17A dans l'aggravation de la maladie a été couplé à sa capacité à engager un dialogue entre les voies inflammatoires innées et adaptatives. Il a influencé le recrutement et le phénotype des neutrophiles et des macrophages, ce qui a eu un impact direct et indirect sur la formation et la fonction des tissus lymphoïdes tertiaires associée à des stades sévères de la maladie. -- The interaction with the external environment is vital for the functioning of the respiratory system. Consequently, it has adopted a multitude of effector and regulatory networks that enable it to distinguish inhaled particles as 'dangerous' or 'innocuous' and respond accordingly. The balance between these networks is crucial to counteract the 'danger' triggered by infection or damage, and ultimately return to homeostasis. The local cytokine milieu contributes significantly to the fine- tuning of these responses. Thus, characterizing the role of cytokines in steady state and disease has clear implications for therapeutic interventions in acute and chronic respiratory disorders. This thesis focused on the role of the cytokines, thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and IL-17A in shaping pulmonary immune responses. TSLP is primarily produced by barrier epithelial cells and can target a myriad of immune cells. Although it has been shown to be potent inducer of Th2 type responses, its role in other inflammatory settings is relatively unexplored. In the first project of this thesis, we discovered a novel function of TSLP in antiviral immunity to Influenza A infection. We found that while TSLP regulated the early neutrophilic response to infection, it amplified virus specific adaptive immunity. Mechanistically, TSLP enhanced the expression of IL-15 and CD70 on the lung recruited inflammatory dendritic cells and strengthened their ability to stimulate virus specific CD8+ T cell responses locally. In addition we investigated TSLP in the context of diverse asthma phenotypes and further demonstrated the pleiotropic impact it has on pulmonary immune responses. In concurrence with previous reports we found that TSLP exacerbated Th2 mediated atopic inflammation. In contrast TSLP curtailed IL-17A responses and subsequent neutrophilic inflammation in the non-atopic model as well as virus induced exacerbation of the atopic model. Our findings demonstrate a dichotomy in the role of TSLP in asthma pathogenesis and emphasize the need to consider multiple asthma phenotypes for a thorough evaluation of its therapeutic potential in this disease. In the next part of this thesis we characterized the pathogenic mechanisms underlying chronic obstructive pulmonary disease. COPD is a heterogeneous disease defined by a progressive decline in lung function. Although environmental triggers exacerbate the disease, in susceptible individuals the established disease can progress through a self-sustained inflammatory circle. We sought to delineate the underlying mechanisms by using a murine model of chronic inflammation, which reproduced key pathological features of the human disease. As changes in the airway microbiome have been linked to severe COPD, we speculated that microbial derived signals could facilitate the establishment of chronic inflammatory pathways that favour disease progression. We found that the absence of a microbiota ameliorated disease, exhibited by a reduction in airway inflammation and an improvement in lung function. This was linked specifically to an impaired production of IL-17A, a cytokine that has been implicated in human disease. Moreover the kinetics of microbiota-dependent IL-17A production correlated with the disease severity. Based on these data targeted neutralization of IL-17A also had a beneficiai effect on the disease outcome. The prominent role played by IL-I7A in driving the disease was coupled to its ability in engaging and mediating cross talk between pathogenic innate and adaptive immune pathways. It influenced the recruitment and phenotype of neutrophils and macrophages, as well as impacted upon the formation and function of tertiary lymphoid tissue associated with severe disease. Thus, temporal and spatial changes in cytokine production, their cellular targets and interaction with the local milieu determine the balance between immunity and pathology in the lung. Collectively our findings provide novel mechanistic insights in the complex role played by cytokines in orchestrating pulmonary immune responses and have clear implications for human disease.

Activité physique et prévention de l'athérosclérose : mise en évidence de l'implication des PPAR (Peroxisome Proliferaor-Activated Receptor) dans la cardioprotection induite par l'exercice physique soumis ou volontaire chez la souris ApoE-/-.

L'athérosclérose est un processus inflammatoire chronique à l'origine des accidents cardiovasculaires qui constitue l'une des premières causes de mortalité en France. L'inflammation est le facteur essentiel dans l'initiation, la progression et l'instabilité des lésions athéromateuses à l'origine des accidents aigus. Les données récentes suggèrent que l'activation des récepteurs nucléaires PPAR (Peroxysome-Proliferator Activated Receptor) par des ligands pharmacologiques prévient le développement et la progression de l'athérosclérose et diminue de manière importante la mortalité cardiovasculaire. À côté de ces traitements pharmacologiques, l'exercice physique prévient aussi la mortalité cardiovasculaire de manière significative. L'objectif de notre premier travail a été d'explorer les effets de l'exercice physique de natation, sur le déve¬loppement des lésions athéromateuses d'une part et d'autre part, sur l'expression des récepteurs nucléaires PPAR. Nos résultats montrent que l'exercice physique de natation diminue la progression de l'athérosclérose et stimule l'expression des PPAR-γ vasculaires. De manière intéressante, lorsque le PPAR-γ est inhibé avec l'antagoniste BADGE, les effets antiathérogènes de l'exercice physique sont abolis. L'hypertension est à l'origine des complications graves telles que la rupture de plaque d'athérosclérose. L'objectif de notre deuxième travail a été d'explorer l'implication des PPAR dans la progression et la stabilité des lésions athéromateuses chez des souris ApoE-/- hypercholestérolemiques et hypertendues (2K1C), soumises à des exercices physiques (volontaire ou imposé) ou traités avec le telmisartan, un antihypertenseur. Nos résultats montrent que l'exercice physique possède différents mécanismes protecteurs. De manière similaire, l'exercice physique favorise la stabilité de lésions athéromateuses de manière comparable au traitement pharmacologique. De plus, nos résultats montrent que les souris traitées avec l'exercice imposé ou le telmisartan présentent un mécanisme comparable qui permet de réduire significativement l'expression des cytokines pro-inflammatoire et d'activer les PPAR-γ vasculaires. L'exercice volontaire favorise l'expression des marqueurs des macrophages alternatifs M2 et des cytokines anti-inflammatoires (CD 206, IL-1 Ra). L'exercice volontaire diminue significativement l'extension des lésions athéromateuses de manière comparable au telmisartan. Ces résultats montrent que l'exercice physique volontaire et l'exercice physique imposé ont deux mécanismes d'actions distincts. De plus, la surexpression des M2 en réponse à l'exercice volontaire modifie la balance inflammatoire en faveur des M2. Ce renversement de la balance au profit des macrophages alternatifs M2 est significativement corrélé à la diminution de la progression des lésions athéromateuses. Les exercices imposé et volontaire possèdent des mécanismes d'action distincts. L'exercice soumis diminue l'expression des cytokines pro-inflammatoires tandis que l'exercice volontaire augmente l'expression des cytokines anti-inflammatoires et favorise un phénotype anti-inflammatoire des macrophages M2 qui s'accompagne d'une réduction des lésions athéromateuses. - Atherosclerosis is a complex inflammatory process, leading cause of morbidity and mortality in France. Inflammation is essential in initiation, progression and atherosclerosis plaque destabilization leading to acute cardiovascular events. Recent studies suggest that pharmacological PPAR activation prevents ΑΤΗ développement and progression and decreased cardiovascular mortality. Compared to pharmacological treatment, physical exercise also significantly prevents cardiovascular mortality. The aim of the first study was to investigate the influence of physical exercise on ATS development and PPAR expression in arterial wall. Our results had shown that physical exercise decrease ΑΤΗ progression and increase PPAR-γ expression in arterial wall. Interestingly, PPAR-γ inhibition with BADGE, a PPAR-γ antagonist abolishes these antiatherogenic effects. Hypertension increase ΑΤΗ complication such as plaque rupture. The aim of the second study were to inves¬tigate PPAR-γ implication in progression and stabilization of ΑΤΗ lesions in hypercholesterolemic and hypertensive ApoE-/- mice (2K1C) submitted to different exercises (voluntary wheel running and submitted treadmill running) or treated with telmisartan an anti-hypertensive drug. Our results shown that, physical exercise prevents ATS cardiovascular events by several mechanisms. Similarly to telmisartan, physical exercises stabilize ΑΤΗ lesion. Moreover results shown that, submitted exercise and telmisartan have an comparable mechanism. In fact, they significantly decrease pro-inflammatory cytokines expression and in the same time activated PPAR-γ expression in arterial wall. Contrary to submitted exercise, voluntary exercises increases expression of anti-inflammatory cytokines IL-1ra and increase M2 marker CD206. These results suggest that voluntary and submitted exercise have two different mechanism of action. Moreover, M2 surexpression in response to voluntary exercise shift the inflammatory balance in favor to M2. Further, this change of balance in favor to M2, is significantly correlated to decrease of ΑΤΗ progression. Voluntary exercises significantly decreases ΑΤΗ progression in the same levels like telmisartan treatment. Voluntary and submitted exercise has two different mechanisms, submitted exercise decrease proinflammatory cytokines expression whereas voluntary exercise increase anti-inflammatory cytokines expression and promote an anti-inflammatory phenotype of macrophages M2. The shift of M1/M2 balance towards M2 decreases atherosclerosis progression.

Evolution of gene expression changes in newborn rats after mechanical ventilation with reversible intubation

Résumant mon travail de thèse, l'article qui suit décrit un nouveau modèle animal servant à étudier l'impact combiné d'une ventilation mécanique (VM), d'une oxygénothérapie et d'une inflammation sur des poumons immatures. Cette étude permet, pour la première fois, de mesurer l'expression de gènes à distance d'une VM pour en analyser la cinétique. La VM représente un traitement intégral dans la prise en charge de prématurés. Sauvant des vies, elle est cependant non-physiologique et décrite comme nocive à court et à long terme, empêchant le bon développement pulmonaire. Nombreuses études se sont intéressées à l'impact immédiat de la VM sur les poumons, mais il n'existe à ce jour aucun modèle de rongeur pour en analyser les effets tardifs. Par analogie avec la clinique, nous avons créé un modèle avec un animal dont le stade développemental pulmonaire est comparable aux prématurés humains et consistant en une oxygénothérapie, une VM modérée avec intubation non chirurgicale, similaire à la pratique quotidienne, et un contexte inflammatoire mimant celui de chorioamnionite dans lequel bien des prématurés naissent. Nous avons ensuite réalisé une extubation pour permettre une période de rétablissement, puis fait des analyses et sur le plan structurel par histologie conventionnelle et en 3D, et sur le plan biologique, par analyse de l'expression de gènes et de protéines. Ce travail a permis de valider ce nouveau modèle comme outil de recherche pour réaliser des mesures à distance d'une VM chez des rats nouveau-nés. Comparant ces mesures à celles prises à la fin de la VM, nous observons: une augmentation initiale et transitoire des médiateurs impliqués dans la cascade inflammatoire dont le corrélat histologique est une maladie inflammatoire pulmonaire et, tardivement, une altération plus développementale de la structure pulmonaire avec diminution de l'alvéolarisation. Ceci pourrait être en partie dû à une expression asynchrone de gènes décrits comme importants pour la formation des alvéoles (matrix metalloproteinase 9, elastine). Offrant une nouvelle approche pour la recherche pulmonaire chez les rongeurs, ce modèle servira comme futur outil pour approfondir nos connaissances de la physiopathologie conduisant aux altérations structurelles retrouvées dans les poumons d'anciens prématurés soumis à une VM (dysplasie broncho-pulmonaire), pour tester l'influence de certains traitements (p.ex. surfactant) et pour étudier les effets de la VM en l'appliquant à des modèles transgéniques.

Division of labor in insect societies : genetic components and physiological regulation

The shift from solitary to social organisms constitutes one of the major transitions in evolution. The highest level of sociality is found in social insects (ants, termites and some species of bees and wasps). Division of labor is central to the organization of insect societies and is thought to be at the root of their ecological success. There are two main levels of division of labor in social insect colonies. The first relates to reproduction and involves the coexistence of queen and worker castes: while reproduction is usually monopolized by one or several queens, functionally sterile workers perform all the tasks to maintain the colony, such as nest building, foraging or brood care. The second level of division of labor, relating to such non-reproductive duties, is characterized by the performance of different tasks or roles by different groups of workers. This PhD aims to better understand the mechanisms underlying division of labor in insect societies, by investigating how genes and physiology influence caste determination and worker behavior in ants. In the first axis of this PhD, we studied the nature of genetic effects on division of labor. We used the Argentine ant Linepithema humile to conduct controlled crosses in the laboratory, which revealed the existence of non-additive genetic effects, such as parent-of-origin and genetic compatibility effects, on caste determination and worker behavior. In the second axis, we focused on the physiological regulation of division of labor. Using Pogonomyrmex seed- harvester ants, we performed experimental manipulation of hibernation, hormonal treatments, gene expression analyses and protein quantification to identify the physiological pathways regulating maternal effects on caste determination. Finally, comparing gene expression between nurses and foragers allowed us to reveal the association between vitellogenin and worker behavior in Pogonomyrmex ants. This PhD provides important insights into the role of genes and physiology in the regulation of division of labor in social insect colonies, helping to better understand the organization, evolution and ecological success of insect societies. - L'une des principales transitions évolutives est le passage de la vie solitaire à la vie sociale. La socialité atteint son paroxysme chez les insectes sociaux que sont les fourmis, les termites et certaines espèces d'abeilles et de guêpes. La division du travail est la clé de voûte de l'organisation de ces sociétés d'insectes et la raison principale de leur succès écologique. La division du travail s'effectue à deux niveaux dans les colonies d'insectes sociaux. Le premier niveau concerne la reproduction et implique la coexistence de deux castes : les reines et les ouvrières. Tandis que la reproduction est le plus souvent monopolisée par une ou plusieurs reines, les ouvrières stériles effectuent les tâches nécessaires au bon fonctionnement de la colonie, telles que la construction du nid, la recherche de nourriture ou le soin au couvain. Le second niveau de division du travail, qui concerne les tâches autres que la reproduction, implique la réalisation de différents travaux par différents groupes d'ouvrières. Le but de ce doctorat est de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la division du travail dans les sociétés d'insectes en étudiant comment les gènes et la physiologie influencent la détermination de la caste et le comportement des ouvrières chez les fourmis. Dans le premier axe de ce doctorat, nous avons étudié la nature des influences génétiques sur la division du travail. Nous avons utilisé la fourmi d'Argentine, Linepithema humile, pour effectuer des croisements contrôlés en laboratoire. Cette méthode nous a permis de révéler l'existence d'influences génétiques non additives, telles que des influences dépendantes de l'origine parentale ou des effets de compatibilité génétique, sur la détermination de la caste et le comportement des ouvrières. Dans le second axe, nous nous sommes intéressés à la régulation physiologique de la division du travail. Nous avons utilisé des fourmis moissonneuses du genre Pogonomyrmex pour effectuer des hibernations artificieHes, des traitements hormonaux, des analyses d'expression de gènes et des mesures de vitellogénine, ce qui nous a permis d'identifier les mécanismes physiologiques régulant les effets maternels sur la détermination de la caste. Enfin, la comparaison d'expression de gènes entre nourrices et fourrageuses suggère un rôle de la vitellogénine dans la régulation du comportement des ouvrières chez les fourmis moissonneuses. En détaillant les influences des gènes et de la physiologie dans la régulation de la division du travail dans les colonies d'insectes sociaux, ce doctorat fournit d'importantes informations permettant de mieux comprendre l'organisation, l'évolution et le succès écologique des sociétés d'insectes.

Beyond the silence : institutional racism, social welfare and swiss citizenship

Cette thèse doctorale étudie le rôle de la citoyenneté Suisse et le modèle libérale de l'Etat social dans la production du racisme institutionnel au sein des services sociaux en Suisse. Cette thèse pose la question comment le régime de la citoyenneté Suisse rend possible et contraint les travailleurs sociaux à racialiser et discriminer leur clients avec des différences culturelles alors que les normes de l'aide sociale (normes de CSIAS) ne prévoient pas des traitements différentialistes selon la culture ou l'origine. Le modèle théorique du racisme institutionnel développé se passe sur une approche néo- institutionaliste et des ethnie and racial studies, prenant en compte le niveau individuel, collectif et institutionnel. En incluant ces deux approches, on dépasse le déterminisme des structuralistes dans les études sur le racisme institutionnel. Cette recherche qualitative montre que les travailleurs sociaux utilisent les ressources de la citoyenneté Suisse, de l'Etat social Suisse et leur expériences personnelles quand ils interagissent avec des clients. En plus, cette thèse démontre que le workfare logique en combinaison avec l'idée de l'assimilation culturelle rend possible la production d'un discours sur la nécessité de mériter d'être un membre de la communauté nationale et d'accéder à l'aide sociale. Cette compréhension néo-libérale de la citoyenneté renforce et légitime les travailleurs sociaux de racialiser et pratiquer la discrimination à l'égard de leurs clients et les rend incapable de développer une réflexivité critique. Toutefois, cette thèse montre également que les travailleurs sociaux produisent du travail social interculturel s'ils ont pu développer une telle réflexivité critique dans les institutions de l'aide sociale qui mettent en avant une conception "individuelle" de l'aide sociale.-Cette thèse vise à aller au-delà du silence qui constitue les débats publiques et la recherche sur le racisme au sein des institutions publiques en Suisse. - This thesis questions the role of the Swiss citizenship regime and the Swiss liberal social welfare model in the production of institutional racism in social services in Switzerland. Considering the absence of intercultural formal guidelines in the norms of social welfare (SKOS norms), this research investigates how the Swiss citizenship regime constrains and enables social workers to racialise and discriminate against their clients with cultural differences. This thesis develops a model of institutional racism, taking into account ethnic and racial studies and a neo-institutionalist approach on institutions, addressing the individual, collective and institutional level. In this framework, this thesis allows to overcome the structuralist determinism in the studies on institutional racism. Based on a qualitative inquiry, this research shows that social workers use the resources from the Swiss citizenship regime, social welfare model and their personal experiences when they interact with their clients. This study also shows that the workfare logic in combination with the idea of cultural assimilation enables to produce a discourse on deserving social welfare and earning membership to the national community. This neo-liberal citizenship understanding reinforces and legitimises social workers to racialise and discriminate against their clients and hinders them to develop critical reflexivity. However, this thesis also shows that social workers are able to produce intercultural social work when they could develop such a reflexivity in social services with an "individual" social welfare conceptions. This thesis aims to go beyond a persisting silence regarding public debates and research on racism in public institutions in Switzerland.

Study of the incorporation and the anti-tumour efficacy of radio-iododeoxyuridine according to the cellular cycle and in presence of synthesis inhibitor of thymidine

Résumé La iododeoxyuridine (IdUrd), une fois marqué au 123I ou au 125I, est un agent potentiel pour des thérapies par rayonnements Auger. Cependant, des limitations restreignent son incorporation dans l'ADN. Afin d'augmenter celle-ci, différents groupes ont étudié la fluorodeoxyuridine (FdUrd), qui favorise l'incorporation d'analogue de la thymidine, sans toutefois parvenir à une toxicité associé plus importante. Dans notre approche, 3 lignées cellulaires de glioblastomes humains et une lignée de cancer ovarien ont été utilisées. Nous avons observé, 16 à 24 h après un court pré-traitement à la FdUrd, un fort pourcentage de cellules s'accumulant en phase S. Plus qu'une accumulation, c'était une synchronisation des cellules, celles-ci restant capables d'incorporer la radio-IdIrd et repartant dans le cycle cellulaire. De plus, ces cellules accumulées après un pré-traitement à la FdUrd étaient plus radio-sensibles. Après le même intervalle de 16 à 24 h suivant la FdUrd, les 4 lignées cellulaires ont incorporé des taux plus élevés de radio-IdUrd que sans ce prétraitement. Une corrélation temporelle entre l'accumulation des cellules en phase S et la forte incorporation de radio-IdUrd a ainsi été révélée 16 à 24 h après pré-traitement à la FdUrd. Les expériences de traitement par rayonnements Auger sur les cellules accumulées en phase S ont montré une augmentation significative de l'efficacité thérapeutique de 125I-IdUrd comparé aux cellules non prétraitées à la FdUrd. Une première estimation a permis de déterminer que 100 désintégrations de 125I par cellules étant nécessaires afin d'atteindre l'efficacité thérapeutique. De plus, p53 semble jouer un rôle dans l'induction directe de mort cellulaire après des traitements par rayonnements Auger, comme indiqué par les mesures par FACS d'apoptose et de nécrose 24 et 48 h après le traitement. Concernant les expériences in vivo, nous avons observé une incorporation marquée de la radio-IdUrd dans l'ADN après un pré-traitement à la FdUrd dans un model de carcinomatose ovarienne péritonéale. Une augmentation encore plus importante a été observée après injection intra-tumorale dans des transplants sous-cutanés de glioblastomes sur des souris nues. Ces modèles pourraient être utilisés pour de plus amples études de diffusion de radio-IdUrd et de thérapie par rayonnement Auger. En conclusion, ce travail montre une première application réussie de la FdUrd afin d'accroître l'efficacité de la radio-IdUrd par traitements aux rayonnements Auger. La synchronisation des cellules en phase S combinée avec la forte incorporation de radio-IdUrd dans l'ADN différées après un pré-traitement à la FdUrd ont montré le gain thérapeutique attendu in vitro. De plus, des études in vivo sont tout indiquées après les observations encourageantes d'incorporation de radio-IdUrd dans les models de transplants sous-cutanés de glioblastomes et de tumeurs péritonéales ovariennes. Summary Iododeoxyuridine (IdUrd), labelled with 123I or 125I, could be a potential Auger radiation therapy agent. However, limitations restrict its DNA incorporation in proliferating cells. Therefore, fluorodeoxyuridine (FdUrd), which favours incorporation of thymidine analogues, has been studied by different groups in order to increase radio-IdUrd DNA incorporation, however therapeutic efficacy increase could not be reached. In our approach, 3 human glioblastoma cell lines with different p53 expression and one ovarian cancer line were pre-treated with various FdUrd conditions. We observed a high percentage of cells accumulating in early S phase 16 to 24 h after a short and non-toxic FdUrd pre-treatment. More than an accumulation, this was a synchronization, cells remaining able to incorporate radio-IdUrd and re-entering the cell cycle. Furthermore, the S phase accumulated cells post FdUrd pre-treatment were more radiosensitive. After the same delay of 16 to 24 h post FdUrd pre-treatment, the 4 cell lines were incorporating higher rates of radio-IdUrd compared with untreated cells. A time correlation between S phase accumulation and high radio-IdUrd incorporation was therefore revealed 16 to 24 h post FdUrd pre-treatment. Auger radiation treatment experiments performed on S phase enriched cells showed a significant increase of killing efficacy of 125I-IdUrd compared with cells not pre-treated with FdUrd. A first estimation indicates further that about 100 125I decays were required to reach killing in the targeted cells. Moreover, p53 might play a role on the direct induction of cell death pathways after Auger radiation treatments, as indicated by differential apoptosis and necrosis induction measured by FACS 24 and 48 h after treatment initiation. Concerning in vivo results, we observed a marked DNA incorporation increase of radio-IdUrd after FdUrd pre-treatment in peritoneal carcinomatosis in SCID mice. Even higher incorporation increase was observed after intra-tumoural injection of radio-IdUrd in subcutaneous glioblastoma transplants in nude mice. These tumour models might be further useful for diffusion of radio-IdUrd and Auger radiation therapy studies. In conclusion, these data show a first successful application of thymidine synthesis inhibition able to increase the efficacy of radio-IdUrd Auger radiation treatment. The S phase synchronization combined with a high percentage DNA incorporation of radio-IdUrd delayed post FdUrd pre-treatment provided the expected therapeutic gain in vitro. Further in vivo studies are indicated after the observations of encouraging radio-IdUrd uptake experiments in glioblastoma subcutaneous xenografts and in an ovarian peritoneal carcinomatosis model.

Profiling of signal transduction in human memory T cells

Résumé pour un large public: La vaccination a eu un impact énorme sur la santé mondiale. Mais, quel est le principe d'un vaccin? Il est basé sur la 'mémoire immunologique', qui est une particularité exclusive des systèmes immunitaires des organismes évolués. Suite à une infection par un pathogène, des cellules spécialisées de notre système immunitaire (les lymphocytes) le reconnaissent et initient une réaction immunitaire qui a pour but son élimination. Pendant cette réaction se développent aussi des cellules, appelées cellules lymphocytaires mémoire, qui persistent pour longue durée et qui ont la capacité de stimuler une réaction immunitaire très efficace immédiatement après une seconde exposition à ce même pathogène. Ce sont ces cellules mémoires (lymphocytes B et T) qui sont à la base de la 'mémoire immunologique' et qui sont stimulées lors de la vaccination. Chez l'homme, deux populations distinctes des lymphocytes T mémoires ont été identifiées: les cellules centrales (CM) et effectrices (EM) mémoires. Ces populations sont fonctionnellement hétérogènes et exercent des rôles distincts et essentiels dans l'immunité protectrice. Typiquement, les cellules effectrices mémoires sont capables de tuer immédiatement le pathogène tandis que les cellules centrales mémoires sont responsables d'initier une réponse immunitaire complète. Pourtant, les mécanismes biochimiques qui contrôlent les fonctions de ces cellules ont été jusqu'à présent peu étudiés à cause de la faible fréquence de ces cellules et de la quantité limitée de tissus humains disponibles pour les analyses. La compréhension de ces mécanismes est cruciale pour la réalisation de vaccins efficaces et pour le développement de nouveaux médicaments capables de moduler la réponse immunitaire lymphocytaire. Dans cette thèse, nous avons d'abord développé et amélioré une technologie appelée 'protéine array en phase inverse' qui possède un niveau de sensibilité beaucoup plus élevé par rapport aux technologies classiquement utilisées dans l'étude des protéines. Grâce à cette technique, nous avons pu comparer la composition protéique du système de transmission des signaux d'activation des cellules CM et EM humaines. L'analyse de 8 à 13 sujets sains a montré que ces populations des cellules mémoires possèdent un système de signalisation protéique différent. En effet, les cellules EM possèdent, par rapport aux cellules CM, des niveaux réduits d'une protéine régulatrice (appelée c-Cbl) que nous avons démontré comme étant responsable des fonctions spécifiques de ces cellules. En effet, en augmentant artificiellement l'expression de cette protéine régulatrice dans les cellules EM jusqu'au niveau de celui des cellules CM, nous avons induit dans les cellules EM des capacités fonctionnelles caractéristiques des cellules CM. En conclusion, notre étude a identifié, pour la première fois chez l'homme, un mécanisme biochimique qui contrôle les fonctions des populations des cellules mémoires. Résumé en Français: Les cellules mémoires persistent inertes dans l'organisme et produisent des réactions immunitaires rapides et robustes contre les pathogènes précédemment rencontrés. Deux populations distinctes des cellules mémoires ont été identifiées chez l'homme: les cellules centrales (CM) et effectrices (EM) mémoires. Ces populations sont fonctionnellement hétérogènes et exercent des rôles distincts et critiques dans l'immunité protectrice. Les mécanismes biochimiques qui contrôlent leurs fonctions ont été jusqu'à présent peu étudiés, bien que leur compréhension soit cruciale pour le développement des vaccins et des nouveaux traitements/médicaments. Les limites majeures à ces études sont la faible fréquence de ces populations et la quantité limitée de tissus humains disponibles. Dans cette thèse nous avons d'abord développé et amélioré la technologie de 'protéine array en phase inverse' afin d'analyser les molécules de signalisation des cellules mémoires CD4 et CD8 humaines isolées ex vivo. L'excellente sensibilité, la reproductibilité et la linéarité de la détection, ont permis de quantifier des variations d'expression protéiques supérieures à 20% dans un lysat équivalent à 20 cellules. Ensuite, grâce à l'analyse de 8 à 13 sujets sains, nous avons prouvé que les cellules mémoires CD8 ont une composition homogène de leur système de signalisation tandis que les cellules CD4 EM expriment significativement de plus grandes quantités de SLP-76 et des niveaux réduits de c-Cbl, Syk, Fyn et LAT par rapport aux cellules CM. En outre, l'expression réduite du régulateur négatif c-Cbl est corrélée avec l'expression des SLP-76, PI3K et LAT uniquement dans les cellules EM. L'évaluation des propriétés fonctionnelles des cellules mémoires a permis de démontrer que l'expression réduite du c-Cbl dans les cellules EM est associé à une diminution de leur seuil d'activation. En effet, grâce a la technique de transduction cytosolique, nous avons augmenté la quantité de c-Cbl des cellules EM à un niveau comparable à celui des cellules CM et constaté une réduction de la capacité des cellules EM à proliférer et sécréter des cytokines. Ce mécanisme de régulation dépend principalement de l'activité d'ubiquitine ligase de c-Cbl comme démontré par l'impact réduit du mutant enzymatiquement déficient de c-Cbl sur les fonctions de cellules EM. En conclusion, cette thèse identifie c-Cbl comme un régulateur critique des réponses fonctionnelles des populations de cellules T mémoires et fournit, pour la première fois chez l'homme, un mécanisme contrôlant l'hétérogénéité fonctionnelle des ces cellules. De plus, elle valide l'utilisation combinée des 'RPP arrays' et de la transduction cytosolique comme outil puissant d'analyse quantitative et fonctionnel des protéines de signalisation. Summary : Memory cells persist in a quiescent state in the body and mediate rapid and vigorous immune responses toward pathogens previously encountered. Two subsets of memory cells, namely central (CM) and effector (EM) memory cells, have been identified in humans. These subsets display high functional heterogeneity and assert critical and distinct roles in the control of protective immunity. The biochemical mechanisms controlling their functional properties remain so far poorly investigated, although their clarification is crucial for design of effective T-cell vaccine and drug development. Major limitations to these studies lie in the low frequency of memory T cell subsets and the limited amount of human specimen available. In this thesis we first implemented the innovative reverse phase protein array approach to profile 15 signalling components in human CD8 and CD4 memory T cells isolated ex vivo. The high degree of sensitivity, reproducibility and linearity achieved, allowed an excellent quantification of variations in protein expression higher than 20% in as few as 20-cell equivalent per spot. Based on the analysis of 8 to 13 healthy subjects, we showed that CD8 memory cells have a homogeneous composition of their signaling machinery while CD4 EM cells express statistically significant increased amounts of SLP-76 and reduced levels of c- Cbl, Syk, Fyn and LAT as compared to CM cells. Moreover, in EM but not CM cells, reduced expression of negative regulator c-Cbl correlated with the expression of SLP-76, PI3K and LAT. Subsequently, we demonstrated that the higher functional properties and the lower functional threshold of EM cells is associated with reduced expression of c-Cbl. Indeed, by increasing c-Cbl content of EM cells to the same level of CM cells using cytosolic transduction, we impaired their proliferation and cytokine production. This regulatory mechanism was primarily dependent on c-Cbl E3 ubiquitin ligase activity as evidenced by the weaker impact of enzymatically deficient c-Cbl C381A mutant on EM cell functions. Together, these results identify c-Cbl as a critical regulator of the functional responses of memory T cell subsets and provides, for the first time in humans, a mechanism controlling the functional heterogeneity of memory CD4 cells. Moreover it validates the combined use of RPP arrays and cytosolic transduction approaches as a powerful tool to quantitatively analyze signalling proteins and functionally assess their roles.

Impact des maladies rhumatismales sur la population âgée en Suisse et sa consommation de soins

Les maladies rhumatismales sont fréquemment observées chez les personnes âgées et ont un impact considérable sur la qualité de vie des personnes en souffrant. Peu d'études suisses sur la situation épidémiologique et sur l'impact de ce type de maladies sur la consommation des services de santé existent. Cette thèse a pour but d'étudier les connaissances actuelles à partir de la littérature suisse et étrangère et d'établir un bilan en Suisse au moyen d'une enquête de population effectuée en 1997. Une revue systématique de littérature a été effectuée. En dépit d'une grande variété des approches méthodologiques rendant délicates les comparaisons géographiques et temporelles, la prévalence des maladies rhumatismales chez les personnes de 65 ans et plus semble être homogène entre pays et stable temporellement. particulièrement dès 1980. Celle-ci est élevée et augmente rapidement avec le très grand âge. De plus, les femmes sont plus fréquemment atteintes que les hommes. Notre revue montre que le recours aux soins ambulatoires (médecins, chiropraticiens, traitements ambulatoires des hôpitaux) lié aux maladies rhumatismales est important. L'impact de ces maladies sur les hospitalisations est, par contre, moins clairement établi. Les nouvelles générations de personnes en souffrant semblent avoir plus recours aux services de santé que les précédentes. Ces maladies sont aussi à l'origine d'une forte consommation d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens avec comme conséquence une multitude de complications. En dépit de son efficacité et de son utilité, le recours à l'arthroplastie est sous- utilisé. Notre analyse se base sur une enquête réalisée auprès d'un échantillon représentatif des individus âgés de 15 ans et plus résidant de manière permanente en Suisse en 1997 : la prévalence des maladies rhumatismales en Suisse s'élève à 41 % chez les personnes âgées de 65 ans et plus, dont 48 % chez les femmes et 31 % chez les hommes. Ces prévalences sont inférieures à celles relevées dans la littérature probablement en raison de notre définition relativement restrictive des maladies rhumatismales. Ces dernières augmentent de 50 % le nombre attendu de consultations chez un médecin ou un chiropraticien et de 30 % le nombre attendu d'hospitalisations. Les personnes souffrantes ont. en outre, une probabilité de recours aux services de Soins à domicile 1,7 fois plus élevé que les autres. Aucun impact sur le nombre de traitements ambulatoires en milieu hospitalier n'a été trouvé. Nos résultats sont comparables à ceux relevés dans la littérature internationale et suisse, sauf pour les traitements ambulatoires des hôpitaux. En 1990, sur les 983'400 personnes de 65 ans et plus (recensement fédéral de la population de 1990), 403'200 personnes souffraient de maladies rhumatismales. Quelque 5'334'900 consultations chez un médecin ou un chiropraticien, 4'959'300 consultations chez un médecin et 216'800 hospitalisations étaient imputables aux personnes de 65 ans et plus toutes causes de consultations confondues, dont 1'008'000 consultations chez un médecin/chiropraticien, 927'300 chez un médecin et 98'500 hospitalisations imputables aux maladies rhumatismales. Selon ie scénario (( tendance )) des projections démographiques publiées par l'Office Fédéral de la Statistique. d'ici 2040, le nombre de personnes souffrant de maladies rhumatismales en Suisse risque d'augmenter de 80 % (en supposant que la prévalence reste stable), affectant 726'500 sur 1'772'000 personnes de 65 ans et plus. Cette augmentation est la conséquence de l'accroissement prévu de la population de 65 ans et plus dans la population générale. Le nombre global de consultatiordhospitalisations risque d'augmenter dans les mêmes proportions si le recours aux services de santé reste stable. En effet. en 2040, quelque 9'613'100 consultations chez un médecinichiropraticien, 8'936'200 consultations chez un médecin et 390'700 hospitalisations pourraient être imputables aux personnes de 65 ans et plus. dont 1'8 16'300 consultations chez un médecin/chiropraticien, 1'67 1'000 consultations chez un médecin et 1 90'600 hospitalisations en raison de maladies rhumatismales. Une légère diminution du nombre de personnes atteintes de maladies rhumatismales. ainsi que du recours aux services de santé engendré par ces maladies. est attendue dès 3040. Le nombre de personnes souffrant de maladies rhumatismales et le nombre de consultations/ hospitalisations associées risquant d'augmenter de façon considérable, il est nécessaire de freiner cette progression. Des mesures préventives primaires, secondaires ou tertiaires peuvent diminuer la prévalence des maladies rhumatismales et l'impact de celles-ci sur la consommation des services de santé.<br/><br/>Rheumatic diseases are frequently observed in elderly people and have an important impact on tlieir life qurlity. There are fe1.v Swiss stuciies on the epiciemio!ogica! situttien and on the impact of such diseases on the use of health services. This thesis aims at studying the current knowledge based on Swiss and international literature and at establishing the situation in Switzerland from a population survey conducted in 1997. A systeinatic literature review lias been carried out. Despite a large range of methods making a comparisoii diffcult, the prevalence of rheumatic diseases seems to be homogeneous in different countries and stable. especially since 1980. It is high and increases rapidly with age. Furthermore, \niorneil suffer more frequently thaii men. Our review shows that the use of ambulatory care linked to rheumatic diseases is important. On the contrary, the impact of such diseases on hospitalization is less clearly established. New generations seem to consult more. Rheumatic diseases are also at the origin of a strong consumptioii of non-steroidal anti- inflammatory drugs \vitIl potential severe consequences. Despite its effectiveness and efficiency, arthroplasty is underused. Our analysis is based 011 a survey of Swiss permanent residents aged 15 or more in 1997. Based on Our analysis, the prevalence of rheumatic diseases in Switzerland is 41 % for elderly people (48 96 for women and 31 % for men). Theses prevalences are smaller than those found in the literature because of our relatively strict definition of rheumatic diseases. The latter diseases increase of about 50 o/o the expected number of consultations (chiropractor included or not) and of about 30 960 the expected number of hospitalizations. The affected persons have a probability of home care use 1.7 times higlier than the others. No impact on the number of outpatient care provided by hospitals has been found. Our results are comparable to those found in the international and Swiss literature, except for hospital outpatient care. In 1990, of 983,400 perçons aged 65 and older, 403,200 persons suffered from rheumatic diseases. 5,334,900 consultations by a physician or a chiropractor, 4,959,300 consultations by a physician and 2 16,800 hospitalizations were attributed to the elderly whatever, the reason of consultation, of which 1,008,000 consultations by a physicianlchiropractor, 927,300 by a physician, and 98,500 hospitalizations are due to rheumatic diseases. According to the "tendance" scenario of demographic projections published by the Swiss Federal Office of Statistics, until 2040 the number of persons suffering from rheumatic diseases will increase of 80 % if the prevalence stays stable, affecting 736,500 of 1,772,000 perçons of 65 and older. This increase is due to the increase of the percentage of persons 65 and older in the population. The global number of consultationshospitalizations will increase similarly if the use of health services stays stable. In 2040, 9,613,l 00 consultations by a physiciaidchiropractor, 8,936,200 Consultations by a physician and 390,700 hospitalizations could be attributed to the persons aged 65 and older, of which 1,816,300 consultations by a physician, 1,671,000 consultations by a physician/chiropractor and 109,600 hospitalizations will be due to the rheumatic diseases. However a small decrease of the number of affected perçons and of the subsequent use of health services is expected after 2040. The number of affected elderly people and the volume of conçultations/hospitalizations are expected to increase and it ir necessx-y to slow down this progression. Preventive interventions, primary, secondary or tertiary, can decrease the prevalence of rheumatic diseases and the impaci on the consumption of health services.

From pathogen defence to food allergy; The multiple facets of the mucosal immune system

Résumé destiné à un large public Le système immunitaire associé aux muqueuses gastro-intestinales doit être capable de protéger notre organisme contre l'invasion de pathogènes. Parallèlement, il doit identifier en Cant que tels, des composés inoffensifs comme la nourriture ou les milliards de bactéries qui résident dans notre intestin. Le travail présenté ici aborde ces deux aspects essentiels au bon fonctionnement de notre muqueuse intestinale. Dans une première partie, la protéine nommée pièce sécrétoire a été étudiée pour ses propriétés protectrices contre le pathogène viral rotavirus. Le rôle de la pièce sécrétoire est de transporter les anticorps que nous produisons vers la surface des muqueuses. En dehors de cette fonction bien connue, il se peut que cette protéine soit également capable de protéger notre organisme contre certains virus. L'hypothèse de travail était donc que la pièce sécrétoire se lie directement au virus, l'empêchant ainsi d'infecter des cellules épithéliales de l'intestin. En utilisant différentes techniques biochimiques, cette hypothèse s'est révélée fausse car aucune interaction entre la pièce sécrétoire et le virus n'a pu être observée, et logiquement, aucune protection n'a pu prendre place. En revanche, la pièce sécrétoire se lie à d'autres structures pathogéniques et permet ainsi de neutraliser leurs effets néfastes. La pièce sécrétoire participe donc activement à la protection de nos muqueuses, en plus de son rôle de transporteur. La deuxième partie de ce travail avait pour sujet les réactions inappropriées que le système immunitaire induit parfois contre un aliment, ou, autrement dit, les allergies alimentaires. Un modèle d'allergie alimentaire à donc été développé chez la souris et a permis de mesurer plusieurs symptômes et facteurs liés à l'allergie. Puis, ce modèle a été utilisé afin de tester les effets bénéfiques d'une bactérie lactique, dite probiotique, sur le développement de l'allergie. Il a été observé que, sous certaines circonstances, l'administration de la bactérie lactique protégeait entièrement les souris contre les réactions allergiques. L'effet bénéfique dépend donc du probiotique mais également d'autres facteurs encore inconnus â ce jour. Cette étude ouvre la voie sur la compréhension des mécanismes liés aux allergies alimentaires et sur l'impact que peuvent avoir les bactéries probiotiques sur cette maladie. Résumé Le système immunitaire associé aux muqueuses intestinales doit être capable de différencier les antigènes inoffensifs tels que 1a nourriture ou les bactéries commensales des microorganismes potentiellement dangereux. Cet aspect est essentiel pour le maintien de l'homéostase intestinale et fait l'objet du travail présenté ici. Dans un premier projet, les propriétés protectrices de la protéine appelée pièce sécrétoire (SC) ont été étudiées. SC est une protéine connue pour le transport des immunoglobulines à la surface des muqueuses. Cette protéine est fortement glycosylée paz des sucres complexes, ce qui nous a mené à postuler que SC puisse interagir avec le pathogène rotavirus. Cette hypothèse était soutenue par le fait que ce virus adhère aux cellules épithéliales par des résidus glycosylés. Des analyses biochimiques et biologiques ont démontré qu'aucune interaction entre SC et le virus ne prenait place, et que par conséquent SC n'offrait aucune protection contre ce pathogène. En revanche, SC interagit avec d'autres structures pathogéniques, comme la toxine A de Clostridium difficile, et la molécule d'adhésion intimine de la bactérie entéropathogène Escherichia coli. La liaison se fait par l'intermédiaire des sucres et confère ainsi une protection contre ces pathogènes. Ainsi, SC a été identifié comme agent neutralisant au niveau de l'intestin. La deuxième partie de ce travail abordait le sujet des allergies alimentaires, et avait pour but de tester les effets bénéfiques potentiels d'une bactérie probiotique, Lactobacillus paracasei NCC2461, contre les réactions allergiques. Un modèle marin d'allergie alimentaire a été mis au point, permettant de mesurer des immunoglobulines E, des symptômes allergiques, et la dégranulation de mastocytes. Lorsque le probiotique a été administré aux souris, celles-ci ont été complètement protégées des réactions allergiques dans une première expérience. Cependant, cette protection n'a pas été reproduite et suggère que des facteurs environnementaux encore inconnus sont critiques pour que le probiotique agisse positivement. Ce travail a permis de mettre en évidence la complexité de l'approche des traitements liés aux probiotiques et ouvre la voie sur la compréhension des mécanismes liés à l'allergie. Abstract The mucosal immune system associated to the gastrointestinal mucosa must efficiently distinguish between innocuous antigens, such as food proteins and commensal bacteria and potentially infectious agents. The work presented here deals with these two essential aspects guaranteeing intestinal homeostasis. In the first part of this work, the protective properties of secretory component (SC) toward the pathogen rotavirus were investigated. SC, which allows the transport of polymeric immunoglobulins (Ig) to mucosal surfaces, is highly glycosylated with complex glycan structures. The abundance and the nature of these carbohydrates led us to speculate that SC might interact with rotavirus, which is known to bind target cells with glycan receptors. Using various biological and biochemical techniques, we demonstrated that SC did not interact with rotaviruses, nor protected epithelial cells from infection. However, SC was shown to bind to Clostridium difficile toxin A and to the enteropathogenic Echerischia coli adhesion molecule intimin in a glycan-dependent fashion. These interactions allow in vitro protection of epithelial cells using physiological concentrations of SC. These data identify SC as a microbial scavenger at mucosal surfaces, and in the context of secretory IgA, further enhance the neutralising properties of the complex. The second project was inscribed in the domain of food allergy and aimed to test the modulatory functions of a probiotic strain of Lactobacillus paracasei toward allergic reactions. A model of food-mediated allergy was developed in the mouse using mucosal sensitisation. Several parameters associated to allergy were quantified after allergen challenge, and included allergen-specific IgE, allergic signs like diarrhea and temperature drop, and degranulation of mast cells. Administration of the probiotic strain was shown to completely protect mice from allergic reactions. However, these data were not reproduced, suggesting that unknown environmental factors are required so that protection mediated by the probiotic strain occurs. This study paves the way to the understanding of the mechanisms associated to allergy, and highlights the tremendous complexity that probiotic treatments will have to face.

Sens et non-sens de la violence : nouvelles expressions, nouvelles approches.

Retrouver le sens de la violence est une démarche certes essentielle, mais non suffisante. Il s'agit aussi d'aller au-delà du sens et de revoir sans cesse les réponses aux expressions nouvelles et inattendues des phénomènes violents, individuels ou collectifs. Cherchant à dépasser une dramatisation de la problématique de la violence des jeunes, ce livre offre des perspectives de réflexion et d'action utiles aux professionnels de la santé mentale des enfants et des adolescents, et plus largement à tous les partenaires du réseau social, éducatif et scolaire. 1. Définition et sources de la violence : Infamies d'enfance. - Agressivité, haine et destructivité: les racines de la violence. - L'enfance des patients adultes diagnostiqués de "paraphilie". - La violence, ses sources pulsionnelles et sa genèse psychique. 2. Formes de violence : Réalités et énigmes de la sexualité infantile déviante. - Les parents battus. - Le harcèlement entre jeunes du même âge. L'arrière-plan familial des jeunes impliqués. - Comportements psychopathiques et réactivité traumatique. - La transgression dans les camps d'extermination nazis. Perdre son âme. Sauver la vie. 3. Psychopathologie. 4. Traitements : De la consommation de substances à la dépendance: un modèle intégratif. - Agressivité et transfert dans le quotidien psychothérapeutique. - Expériences d'interventions au niveau des cellules d'urgences médico-psychologiques. - Sens et non-sens de la violence. - Violences et soins à l'adolescence. - Evacuation et représentation de la violence chez l'enfant psychotique. - La violence pulsionnelle et ses répercussions transférentielles. - Dystraitance. Un accompagnement institutionnel.

Utilité de la thoracoscopie dans le traitement de l'empyème pleural [Thoracoscopy is useful in the treatment of pleural empyema]

L'empyème pleural réagit favorablement à l'antibiothérapie et au drainage thoracique dans la plupart des cas, pour autant que ces traitements soient entrepris précocement. Après quelques jours déjà, en raison de son riche contenu protéique, il se cloisonne. En l'absence d'autre modalité thérapeutique, il évolue alors vers la pachypleurite rétractile qui laissera des séquelles. Nous rapportons une série de 10 cas d'empyème pleural au stade subaigu traités avec succès par thoracoscopie. Sur la base de cette expérience et de la littérature, nous soulignons l'importance de la thoracoscopie dans cette indication, qui permet au prix d'une intervention peu invasive une restauration rapide et complète de la fonction respiratoire.

The health promotion model and rare disease patients : a mixed methods study examining adherence to treatment in men with congenital hypogonadotropic hypogonadism

Rare diseases are typically chronic medical conditions of genetic etiology characterized by low prevalence and high complexity. Patients living with rare diseases face numerous physical, psychosocial and economic challenges that place them in the realm of health disparities. Congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) is a rare endocrine disorder characterized by absent puberty and infertility. Little is known about the psychosocial impact of CHH on patients or their adherence to available treatments. This project aimed to examine the relationship between illness perceptions, depressive symptoms and adherence to treatment in men with CHH using the nursing-sensitive Health Promotion Model (HPM). A community based participatory research (CBPR) framework was employed as a model for empowering patients and overcoming health inequities. The study design used a sequential, explanatory mixed-methods approach. To reach dispersed CHH men, we used web-based recruitment and data collection (online survey). Subsequently, three patient focus groups were conducted to provide explanatory insights into the online survey (i.e. barriers to adherence, challenges of CHH, and coping/support) The online survey (n=101) revealed that CHH men struggle with adherence and often have long gaps in care (40% >1 year). They experience negative psychosocial consequences because of CHH and exhibit significantly increased rates of depression (p<0.001). Focus group participants (n=26) identified healthcare system, interpersonal, and personal factors as barriers to adherence. Further, CHH impacts quality of life and impedes psychosexual development in these men. The CHH men are active internet users who rely on the web forcrowdsourcing solutions and peer-to-peer support. Moreover, they are receptive to web-based interventions to address unmet health needs. This thesis contributes to nursing knowledge in several ways. First, it demonstrates the utility of the HPM as a valuable theoretical construct for understanding medication adherence and for assessing rare disease patients. Second, these data identify a range of unmet health needs that are targets for patient-centered interventions. Third, leveraging technology (high-tech) effectively extended the reach of nursing care while the CBPR approach and focus groups (high-touch) served as concurrent nursing interventions facilitating patient empowerment in overcoming health disparities. Last, these findings hold promise for developing e-health interventions to bridge identified shortfalls in care and activating patients for enhanced self- care and wellness -- Les maladies rares sont généralement de maladies chroniques d'étiologie génétique caractérisées par une faible prévalence et une haute complexité de traitement. Les patients atteints de maladies rares sont confrontés à de nombreux défis physiques, psychosociaux et économiques qui les placent dans une posture de disparité et d'inégalités en santé. L'hypogonadisme hypogonadotrope congénital (CHH) est un trouble endocrinien rare caractérisé par l'absence de puberté et l'infertilité. On sait peu de choses sur l'impact psychosocial du CHH sur les patients ou leur adhésion aux traitements disponibles. Ce projet vise à examiner la relation entre la perception de la maladie, les symptômes dépressifs et l'observance du traitement chez les hommes souffrant de CHH. Cette étude est modélisée à l'aide du modèle de la Promotion de la santé de Pender (HPM). Le cadre de l'approche communautaire de recherche participative (CBPR) a aussi été utilisé. La conception de l'étude a reposé sur une approche mixte séquentielle. Pour atteindre les hommes souffrant de CHH, un recrutement et une collecte de données ont été organisées électroniquement. Par la suite, trois groupes de discussion ont été menées avec des patients experts impliqués au sein d'organisations reliés aux maladies rares. Ils ont été invités à discuter certains éléments additionnels dont, les obstacles à l'adhésion au traitement, les défis généraux de vivre avec un CHH, et l'adaptation à la maladie en tenant compte du soutien disponible. Le sondage en ligne (n = 101) a révélé que les hommes souffrant de CHH ont souvent de longues périodes en rupture de soins (40% > 1 an). Ils vivent des conséquences psychosociales négatives en raison du CHH et présentent une augmentation significative des taux de dépression (p <0,001). Les participants aux groupes de discussion (n = 26) identifient dans l'ordre, les systèmes de soins de santé, les relations interpersonnelles, et des facteurs personnels comme des obstacles à l'adhésion. En outre, selon les participants, le CHH impacte négativement sur leur qualité de vie générale et entrave leur développement psychosexuel. Les hommes souffrant de CHH se considèrent être des utilisateurs actifs d'internet et comptent sur le web pour trouver des solutions pour trouver des ressources et y recherchent le soutien de leurs pairs (peer-to-peer support). En outre, ils se disent réceptifs à des interventions qui sont basées sur le web pour répondre aux besoins de santé non satisfaits. Cette thèse contribue à la connaissance des soins infirmiers de plusieurs façons. Tout d'abord, elle démontre l'utilité de la HPM comme une construction théorique utile pour comprendre l'adhésion aux traitements et pour l'évaluation des éléments de promotion de santé qui concernent les patients atteints de maladies rares. Deuxièmement, ces données identifient une gamme de besoins de santé non satisfaits qui sont des cibles pour des interventions infirmières centrées sur le patient. Troisièmement, méthodologiquement parlant, cette étude démontre que les méthodes mixtes sont appropriées aux études en soins infirmiers car elles allient les nouvelles technologies qui peuvent effectivement étendre la portée des soins infirmiers (« high-tech »), et l'approche CBPR par des groupes de discussion (« high-touch ») qui ont facilité la compréhension des difficultés que doivent surmonter les hommes souffrant de CHH pour diminuer les disparités en santé et augmenter leur responsabilisation dans la gestion de la maladie rare. Enfin, ces résultats sont prometteurs pour développer des interventions e-santé susceptibles de combler les lacunes dans les soins et l'autonomisation de patients pour une meilleure emprise sur les auto-soins et le bien-être.

Complications liées aux piercings [Complications of body piercing].

Au sein de la population générale, de plus en plus de personnes arborent des piercings, en particulier parmi les jeunes adultes. Hormis les réactions inflammatoires et les infections locales, les complications liées à ces piercings sont méconnues. Les personnes ne sont en général pas informées des risques avant de réaliser un piercing et leurs antécédents, traitements médicamenteux ou comorbidités éventuelles, sont largement négligés par les personnes qui réalisent le geste. Les complications sont le plus souvent locales et bénignes, mais des complications sérieuses et parfois mortelles ont été décrites dans la littérature. Cet article propose une revue des problématiques possibles auxquelles pourrait être confronté un médecin de premier recours, face à un patient qui souhaiterait réaliser un piercing ou présenterait des complications suite à la mise en place d'un tel dispositif. The trend of body piercing has grown in popularity in the past decade within the general population and especially among young adults. Complications of body piercing include local inflammation and infections, but severe complications are also possible and largely underestimated. People are usually not aware of the risks before making a piercing, and their medical history, medication and comorbidities are largely neglected by the people who realise the piercing. This article presents a review of the complications that a primary care physician may observe, for a patient who wishes to make a piercing, or presents complications due to the implementation of such a device.