Suivi thérapeutique des médicaments (II). La pratique clinique [Therapeutic drug monitoring: clinical practice].

When requesting a blood level measurement in the context of "Therapeutic drug monitoring" (TDM), numerous aspects have to be considered in the pre-analytical and analytical area, as in the integration of associated clinical data. This review presents therapeutic classes for which a clinical benefit of TDM is established or suggested, at least in some settings. For each class of drugs, the main pharmacokinetic, pre-analytical, analytical and clinical aspects are evaluated in the scope of such a monitoring. Each step of the TDM process is important and none should be neglected. Additional clinical trials are however warranted to better establish the exact conditions of use for such a monitoring.

Relations entre la pharmacocinétique de population de l'imatinib et l'alpha-1-glycoproteine acide chez des patients hémato-oncologiques

Introduction: La disposition de l'imatinib (Glivec®) implique des systèmes connus pour de grandes différences inter-individuelles, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. L'alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), une protéine circulante liant fortement l'imatinib, représente l'un de ces systèmes. Objectif: Cette étude observationnelle visait à explorer l'influence de l'AAG plasmatique sur la pharmacocinétique de l'imatinib. Méthode: Une analyse de population a été effectuée avec le programme NONMEM sur 278 échantillons plasmatiques issus de 51 patients oncologiques. L'influence des taux d'AAG sur la clairance (CL) et le volume de distribution (Vd) a ainsi été étudiée. Résultats: Un modèle à un compartiment avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données. Une relation hyperbolique entre taux d'AAG et CL ou Vd a été observée. Une approche mécanistique a donc été élaborée, postulant que seule la concentration libre subissait une élimination du premier ordre, et intégrant la constante de dissociation comme paramètre du modèle. Cette approche a permis de déterminer une CLlibre moyenne de 1310 l/h et un Vd de 301 l. Par comparaison, la CLtotale déterminée initialement était de 14 l/h. La CLlibre est affectée par le poids corporel et le type de pathologie. Qui plus est, ce modèle a permis d'estimer in vivo la constante d'association entre imatinib et AAG (5.5?106 l/mol), ainsi que la fraction libre moyenne de l'imatinib (1.1%). La variabilité inter-individuelle estimée pour la disposition de l'imatinib (17% sur CLlibre et 66% sur Vd) diminuait globalement de moitié avec le modèle incorporant l'impact de l'AAG. Discussion-conclusion: De tels résultats clarifient l'impact de la liaison protéinique sur le devenir de l'imatinib. Des taux élevés d'AAG ont été présumés représenter un facteur de résistance à l'imatinib. Toutefois, cela est peu probable, notre modèle prédisant que la concentration libre reste inchangée. D'un autre côté, s'il est un jour démontré que l'imatinib requiert un programme de suivi thérapeutique (TDM), la mesure des concentrations libres, ou la correction des concentrations totales en fonction des taux d'AAG, devraient être envisagées pour une interprétation précise des résultats.

Evaluation clinique d'une polyarthrite rhumatoïde en pratique quotidienne [Clinical evaluation of rheumatoid arthritis in practice]

Clinical evaluation is an integral part of medical practice. However, recent data have demonstrated that a systematic and standardized evaluation modifies the prognosis of our rheumatoid arthritis patients. The systematic use of activity indexes allows us to better appreciate the needs of our patients and the necessity to optimize and intensifie treatment. Likewise, auto-evaluations tools bring useful information to patient management.

Decoding decisions in healthy subjects and auditory discrimination in comatose patients through single-trial topographic EEG analyses

Neuroimaging studies analyzing neurophysiological signals are typically based on comparing averages of peri-stimulus epochs across experimental conditions. This approach can however be problematic in the case of high-level cognitive tasks, where response variability across trials is expected to be high and in cases where subjects cannot be considered part of a group. The main goal of this thesis has been to address this issue by developing a novel approach for analyzing electroencephalography (EEG) responses at the single-trial level. This approach takes advantage of the spatial distribution of the electric field on the scalp (topography) and exploits repetitions across trials for quantifying the degree of discrimination between experimental conditions through a classification scheme. In the first part of this thesis, I developed and validated this new method (Tzovara et al., 2012a,b). Its general applicability was demonstrated with three separate datasets, two in the visual modality and one in the auditory. This development allowed then to target two new lines of research, one in basic and one in clinical neuroscience, which represent the second and third part of this thesis respectively. For the second part of this thesis (Tzovara et al., 2012c), I employed the developed method for assessing the timing of exploratory decision-making. Using single-trial topographic EEG activity during presentation of a choice's payoff, I could predict the subjects' subsequent decisions. This prediction was due to a topographic difference which appeared on average at ~516ms after the presentation of payoff and was subject-specific. These results exploit for the first time the temporal correlates of individual subjects' decisions and additionally show that the underlying neural generators start differentiating their responses already ~880ms before the button press. Finally, in the third part of this project, I focused on a clinical study with the goal of assessing the degree of intact neural functions in comatose patients. Auditory EEG responses were assessed through a classical mismatch negativity paradigm, during the very early phase of coma, which is currently under-investigated. By taking advantage of the decoding method developed in the first part of the thesis, I could quantify the degree of auditory discrimination at the single patient level (Tzovara et al., in press). Our results showed for the first time that even patients who do not survive the coma can discriminate sounds at the neural level, during the first hours after coma onset. Importantly, an improvement in auditory discrimination during the first 48hours of coma was predictive of awakening and survival, with 100% positive predictive value. - L'analyse des signaux électrophysiologiques en neuroimagerie se base typiquement sur la comparaison des réponses neurophysiologiques à différentes conditions expérimentales qui sont moyennées après plusieurs répétitions d'une tâche. Pourtant, cette approche peut être problématique dans le cas des fonctions cognitives de haut niveau, où la variabilité des réponses entre les essais peut être très élevéeou dans le cas où des sujets individuels ne peuvent pas être considérés comme partie d'un groupe. Le but principal de cette thèse est d'investiguer cette problématique en développant une nouvelle approche pour l'analyse des réponses d'électroencephalographie (EEG) au niveau de chaque essai. Cette approche se base sur la modélisation de la distribution du champ électrique sur le crâne (topographie) et profite des répétitions parmi les essais afin de quantifier, à l'aide d'un schéma de classification, le degré de discrimination entre des conditions expérimentales. Dans la première partie de cette thèse, j'ai développé et validé cette nouvelle méthode (Tzovara et al., 2012a,b). Son applicabilité générale a été démontrée avec trois ensembles de données, deux dans le domaine visuel et un dans l'auditif. Ce développement a permis de cibler deux nouvelles lignes de recherche, la première dans le domaine des neurosciences cognitives et l'autre dans le domaine des neurosciences cliniques, représentant respectivement la deuxième et troisième partie de ce projet. En particulier, pour la partie cognitive, j'ai appliqué cette méthode pour évaluer l'information temporelle de la prise des décisions (Tzovara et al., 2012c). En se basant sur l'activité topographique de l'EEG au niveau de chaque essai pendant la présentation de la récompense liée à un choix, on a pu prédire les décisions suivantes des sujets (en termes d'exploration/exploitation). Cette prédiction s'appuie sur une différence topographique qui apparaît en moyenne ~516ms après la présentation de la récompense. Ces résultats exploitent pour la première fois, les corrélés temporels des décisions au niveau de chaque sujet séparément et montrent que les générateurs neuronaux de ces décisions commencent à différentier leurs réponses déjà depuis ~880ms avant que les sujets appuient sur le bouton. Finalement, pour la dernière partie de ce projet, je me suis focalisée sur une étude Clinique afin d'évaluer le degré des fonctions neuronales intactes chez les patients comateux. Des réponses EEG auditives ont été examinées avec un paradigme classique de mismatch negativity, pendant la phase précoce du coma qui est actuellement sous-investiguée. En utilisant la méthode de décodage développée dans la première partie de la thèse, j'ai pu quantifier le degré de discrimination auditive au niveau de chaque patient (Tzovara et al., in press). Nos résultats montrent pour la première fois que même des patients comateux qui ne vont pas survivre peuvent discriminer des sons au niveau neuronal, lors de la phase aigue du coma. De plus, une amélioration dans la discrimination auditive pendant les premières 48heures du coma a été observée seulement chez des patients qui se sont réveillés par la suite (100% de valeur prédictive pour un réveil).

Tools in pharmacovigilance in psychiatry: therapeutic drug monitoring, pharmacogenetic tests and drug-drug interactions databases

SUMMARYIn order to increase drug safety we must better understand how medication interacts with the body of our patients and this knowledge should be made easily available for the clinicians prescribing the medication. This thesis contributes to how the knowledge of some drug properties can increase and how to make information readily accessible for the medical professionals. Furthermore it investigates the use of Therapeutic drug monitoring, drug interaction databases and pharmacogenetic tests in pharmacovigilance.Two pharmacogenetic studies in the naturalistic setting of psychiatric in-patients clinics have been performed; one with the antidepressant mirtazapine, the other with the antipsychotic clozapine. Forty-five depressed patients have been treated with mirtazapine and were followed for 8 weeks. The therapeutic effect was as seen in other previous studies. Enantioselective analyses could confirm an influence of age, gender and smoking in the pharmacokinetics of mirtazapine; it showed a significant influence of the CYP2D6 genotype on the antidepressant effective S-enantiomer, and for the first time an influence of the CYP2B6 genotype on the plasma concentrations of the 8-OH metabolite was found. The CYP2B6*/*6 genotype was associated to better treatment response. A detailed hypothesis of the metabolic pathways of mirtazapine is proposed. In the second pharmacogenetic study, analyses of 75 schizophrenic patients treated with clozapine showed the influence of CYP450 and ABCB1 genotypes on its pharmacokinetics. For the first time we could demonstrate an in vivo effect of the CYP2C19 genotype and an influence of P-glycoprotein on the plasma concentrations of clozapine. Further we confirmed in vivo the prominent role of CYP1A2 in the metabolism of clozapine.Identifying risk factors for the occurrence of serious adverse drug reactions (SADR) would allow a more individualized and safer drug therapy. SADR are rare events and therefore difficult to study. We tested the feasibility of a nested matched case-control study to examine the influence of high drug plasma levels and CYP2D6 genotypes on the risk to experience an SADR. In our sample we compared 62 SADR cases with 82 controls; both groups were psychiatric patients from the in-patient clinic Königsfelden. Drug plasma levels of >120% of the upper recommended references could be identified as a risk factor with a statistically significant odds ratio of 3.5, a similar trend could be seen for CYP2D6 poor metaboliser. Although a matched case-control design seems a valid method, 100% matching is not easy to perform in a relative small cohort of one in-patient clinic. However, a nested case-control study is feasible.On the base of the experience gained in the AMSP+ study and the fact that we have today only sparse data indicating that routine drug plasma concentration monitoring and/or pharmacogenetic testing in psychiatry are justified to minimize the risk for ADR, we developed a test algorithm named "TDM plus" (TDM plus interaction checks plus pharmacogenetic testing).Pharmacovigilance programs such as the AMSP project (AMSP = Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) survey psychiatric in-patients in order to collect SADR and to detect new safety signals. Case reports of such SADR are, although anecdotal, valuable to illustrate rare clinical events and sometimes confirm theoretical assumptions of e.g. drug interactions. Seven pharmacovigilance case reports are summarized in this thesis.To provide clinicians with meaningful information on the risk of drug combinations, during the course of this thesis the internet based drug interaction program mediQ.ch (in German) has been developed. Risk estimation is based on published clinical and pharmacological information of single drugs and alimentary products, including adverse drug reaction profiles. Information on risk factors such as renal and hepatic insufficiency and specific genotypes are given. More than 20'000 drug pairs have been described in detail. Over 2000 substances with their metabolic and transport pathways are included and all information is referenced with links to the published scientific literature or other information sources. Medical professionals of more than 100 hospitals and 300 individual practitioners do consult mediQ.ch regularly. Validations with comparisons to other drug interaction programs show good results.Finally, therapeutic drug monitoring, drug interaction programs and pharmacogenetic tests are helpful tools in pharmacovigilance and should, in absence of sufficient routine tests supporting data, be used as proposed in our TDM plus algorithm.RESUMEPour améliorer la sécurité d'emploi des médicaments il est important de mieux comprendre leurs interactions dans le corps des patients. Ensuite le clinicien qui prescrit une pharmacothérapie doit avoir un accès simple à ces informations. Entre autres, cette thèse contribue à mieux connaître les caractéristiques pharmacocinétiques de deux médicaments. Elle examine aussi l'utilisation de trois outils en pharmacovigilance : le monitorage thérapeutique des taux plasmatiques des médicaments (« therapeutic drug monitoring »), un programme informatisé d'estimation du risque de combinaisons médicamenteuses, et enfin des tests pharmacogénétiques.Deux études cliniques pharmacogénétiques ont été conduites dans le cadre habituel de clinique psychiatrique : l'une avec la mirtazapine (antidépresseur), l'autre avec la clozapine (antipsychotique). On a traité 45 patients dépressifs avec de la mirtazapine pendant 8 semaines. L'effet thérapeutique était semblable à celui des études précédentes. Nous avons confirmé l'influence de l'âge et du sexe sur la pharmacocinétique de la mirtazapine et la différence dans les concentrations plasmatiques entre fumeurs et non-fumeurs. Au moyen d'analyses énantiomères sélectives, nous avons pu montrer une influence significative du génotype CYP2D6 sur l'énantiomère S+, principalement responsable de l'effet antidépresseur. Pour la première fois, nous avons trouvé une influence du génotype CYP2B6 sur les taux plasmatiques de la 8-OH-mirtazapine. Par ailleurs, le génotype CYP2B6*6/*6 était associé à une meilleure réponse thérapeutique. Une hypothèse sur les voies métaboliques détaillées de la mirtazapine est proposée. Dans la deuxième étude, 75 patients schizophrènes traités avec de la clozapine ont été examinés pour étudier l'influence des génotypes des iso-enzymes CYP450 et de la protéine de transport ABCB1 sur la pharmacocinétique de cet antipsychotique. Pour la première fois, on a montré in vivo un effet des génotypes CYP2C19 et ABCB1 sur les taux plasmatiques de la clozapine. L'importance du CYP1A2 dans le métabolisme de la clozapine a été confirmée.L'identification de facteurs de risques dans la survenue d'effets secondaire graves permettrait une thérapie plus individualisée et plus sûre. Les effets secondaires graves sont rares. Dans une étude de faisabilité (« nested matched case-control design » = étude avec appariement) nous avons comparé des patients avec effets secondaires graves à des patients-contrôles prenant le même type de médicaments mais sans effets secondaires graves. Des taux plasmatiques supérieurs à 120% de la valeur de référence haute sont associés à un risque avec « odds ratio » significatif de 3.5. Une tendance similaire est apparue pour le génotype du CYP2D6. Le « nested matched case-control design » semble une méthode valide qui présente cependant une difficulté : trouver des patients-contrôles dans le cadre d'une seule clinique psychiatrique. Par contre la conduite d'une « nested case-control study » sans appariement est recommandable.Sur la base de notre expérience de l'étude AMSP+ et le fait que nous disposons que de peux de données justifiant des monitorings de taux plasmatiques et/ou de tests pharmacogénétiques de routine, nous avons développé un test algorithme nommé « TDMplus » (TDM + vérification d'interactions médicamenteuses + tests pharmacogénétique).Des programmes de pharmacovigilances comme celui de l'AMSP (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie = pharmacovigilance en psychiatrie) collectent les effets secondaires graves chez les patients psychiatriques hospitalisés pour identifier des signaux d'alertes. La publication de certains de ces cas même anecdotiques est précieuse. Elle décrit des événements rares et quelques fois une hypothèse sur le potentiel d'une interaction médicamenteuse peut ainsi être confirmée. Sept publications de cas sont résumées ici.Dans le cadre de cette thèse, on a développé un programme informatisé sur internet (en allemand) - mediQ.ch - pour estimer le potentiel de risques d'une interaction médicamenteuse afin d'offrir en ligne ces informations utiles aux cliniciens. Les estimations de risques sont fondées sur des informations cliniques (y compris les profils d'effets secondaires) et pharmacologiques pour chaque médicament ou substance combinés. Le programme donne aussi des informations sur les facteurs de risques comme l'insuffisance rénale et hépatique et certains génotypes. Actuellement il décrit en détail les interactions potentielles de plus de 20'000 paires de médicaments, et celles de 2000 substances actives avec leurs voies de métabolisation et de transport. Chaque information mentionne sa source d'origine; un lien hypertexte permet d'y accéder. Le programme mediQ.ch est régulièrement consulté par les cliniciens de 100 hôpitaux et par 300 praticiens indépendants. Les premières validations et comparaisons avec d'autres programmes sur les interactions médicamenteuses montrent de bons résultats.En conclusion : le monitorage thérapeutique des médicaments, les programmes informatisés contenant l'information sur le potentiel d'interaction médicamenteuse et les tests pharmacogénétiques sont de précieux outils en pharmacovigilance. Nous proposons de les utiliser en respectant l'algorithme « TDM plus » que nous avons développé.

Définir le risque du carcinome spinocellulaire: rôle de la clinique et du rapport anatomopathologique [Risk of cutaneous squamous cell carcinomas: the role of clinical and pathological reports].

The history of most cutaneous squamous cell carcinomas (CSCC) is limited to the skin. However, about 4% of these malignancies are at risk of metastasis and can be life-threatening. This risk is determined by clinical and histological elements which are individually recognized, but so far staging systems allow us neither to assess a risk score, nor to adopt a standardized therapeutical approach. This article reviews prognostic factors for CSCC, and underlines the need for the clinician to have all clinical and histological elements available, in order to try to define the best therapeutical strategy for each case, following up-to-date recommendations.