Relacions estructura-propietat per un conjunt d'hidrocarburs a partir de nous descriptors tridimensionals derivats de la semblança molecular quàntica

En aquest article es defineixen uns nous índexs tridimensionals per a la descripció de les molècules a partir de paràmetres derivats de la Teoria de la Semblança Molecular i de les distàncies euclidianes entre els àtoms i les càrregues atòmiques efectives. Aquests indexs, anomenats 3D, s'han aplicat a l'estudi de les relacions estructura-propietat d'una família d'hidrocarburs, i han demostrat una capacitat de descripció de tres propietats de la família (temperatura d'ebullició, temperatura de fusió i densitat) molt més acurada que quan s'utilitzen els indexs 2D clàssics

Estudi Qsar d'una família de Quinolones utilitzant índex de semblança i índex topològics de semblança i índexs topològics de semblanç

En aquest treball es presenta un exemple d'aplicació de la semblança molecular quàntica en l'àmbit de la determinació de relacions entre l'estructura i les propietats o activitats biològiques de molècules. La família estudiada està formada per un conjunt de divuit quinolones de les quals es coneixen dues propietats relacionades amb l'activitat biològica: la concentració mínima inhibitòria de la reproducció en E. Coli i I'escissió de l'ADN per la girasa, també en E. Coli. L'estudi s'ha realitzat emprant dues metodologies diferents, fonamentades ambdues en el desenvolupament de la semblança molecular quàntica. Aquestes dues metodologies es basen, respectivament, en el càlcul i l'aplicació dels índexs de semblança i dels índexs topològics de semblança

Modificació de fibres de jute per l'elaboració de plàstics reforçats reciclables

El treball que s'ha dut a terme es centra en la recerca d'agents modificants per a fibres cel·lulòsiques capaços de reduir la polaritat de les funcions alcohol de la seva estructura per formació de funcions ester. Les fibres de jute se sotmeten a reacció en un sistema tancat provist d'atmòsfera de nitrogen a fi d'evitar reaccions laterals que no són del nostre interés.L'obtenció dels resultats perseguits està lligat a les condicions experimentals aplicades durant les reaccions. La influència de les diferents variables escollides facilitarà en major o menor grau la reacció entre les molècules d'agent d'acoblament i cel·lulosa vinculades. Una gran part de l'atenció es centrarà en l'estudi de l'etapa de modificació, sobretot en l'efectivitat dels reactius addicionats per la reacció amb els grups hidroxil. Un cop comparats els experiments realitzats tant amb clorur d'oleïl com amb anhídrid metacrílic, es conclou que la majoria de condicions provades permeten assolir valors de modificació prou significatius. L'excepció ve donada quan la temperatura utilitzada és de 20ºC, llavors les mateixes condicions que a una temperatura de 60ºC condueixen cap a resultats poc satisfactoris. La reactivitat per part dels dos agents d'acoblament utilitzats no ha estat la mateixa. Els resultats per condicions experimentals del mateix tipus han conduït cap a valors força diferents. Pel que fa a la determinació dels paràmetres òptims es conclou que les variables amb les que el grau de modificació millora considerablement són: una temperatura de 60ºC, 10% de catalitzador respecte la quantitat de clorur d'oleïl o anhídrid addicionada, relació OH reactiu estequiomètrica 1:1 i 40mL de solvent. Un cop modificada la fibra, se sotmet a reacció amb el monòmer estirè. Es comprova que el grau de polimerització segueix el valor de modificació prèviament obtingut, a menor quantitat de funcions alcohol lliures major interacció amb el monòmer estirè. Les propietats inicials de la fibra no es corresponen amb les obtingudes després del tractament, l'increment de la resistència a l'atac de microorganismes i a l'absorció d'humitat s'explica per una reducció de la presència de funcions alcohol polars i per la capa d'estirè polimeritzat per unió amb els dobles enllaços introduïts amb els agents d'acoblament. Pel que fa referència a les dues tècniques de caracterització més utilitzades, l'anàlisis elemental permet quantificar d'una manera precisa la reacció de la fibra amb els agents d'acoblament i la posterior reacció de la fibra modificada amb el monòmer estirè. La caracterització per espectroscopia d'infraroig permet comprovar qualitativament la reactivitat del clorur d'oleïl i qualitativament-quantitativament la de l'anhídrid metacrílic amb les funcions alcohol de la cel·lulosa present en les fibres de jute. Els pics més característics apareguts seran utilitzats per avaluar la reactivitat de la funció carbonílica del reactiu modificant amb l'estructura cel·lulòsica i del doble enllaç de la cel·lulosa modificada amb la matriu polimèrica.

Caracterització estructural de Ribonucleases humanes

Les dues proteïnes estudiades en aquest treball (ECP o RNasa 3 i RNasa 1ΔN7) pertanyen a la superfamília de la RNasa A i resulten d'especial interès per la seva potencial aplicació en la teràpia i/o diagnòstic del càncer. A més de la seva capacitat ribonucleolítica, l'ECP presenta d'altres activitats, com l'antibacteriana, l'helmintotòxica o la citotòxica contra cèl·lules i teixits de mamífers. Per la RNasa 1 de tipus pancreàtic expressada per les cèl·lules endotelials humanes també s'ha proposat un paper defensiu. La RNasa 1ΔN7, en canvi, no presenta aquest tipus d'accions biològiques, si bé cal destacar la menor afinitat que exhibeix enfront el seu inhibidor específic en relació a d'altres membres de la família. Tant l'ECP com la RNasa 1ΔN7 s'han cristal·litzat emprant la tècnica de la difusió de vapor en gotes penjants, i s'han determinat les seves estructures tridimensionals (3D) mitjançant el mètode del reemplaçament molecular. Per l'afinament de les estructures s'han usat dades fins a 1,75 i 1,90 Å respectivament. Ambdòs molècules exhibeixen el plegament típic  +  que caracteritza a tots els membres de la superfamília de la RNasa A. Tanmateix, les diferències que mostren en comparació amb l'estructura d'altres RNases permeten explicar, d'una banda, la baixa activitat ribonucleolítica d'aquests enzims i, de l'altra, les seves peculiaritats funcionals.

Les sHsps en surera: capacitat protectora enfront l'estrés i variabilitat genètica

Els organismes responen a la temperatura i a molts altres estressos sintetitzant un grup de proteïnes anomenat proteïnes de xoc de calor (HSPs). En plantes les sHsps, d'entre 15 i 30 kDa formen el grup més abundant i divers, classificat en funció de la seva localització subcel.lular i homologia en: mitocondrials, cloroplàstiques, de reticle endoplasmàtic i citoplàsmiques de classe I i II. Les sHsps-CI s'ha descrit que s'indueixen per estrès tèrmic, hídric i oxidatiu (peròxid d'hidrògen, llum UV, ozó) i en resposta a algunes hormones. També s'expressen durant el desenvolupament, per exemple durant l'embriogènesi, on es creu que podrien tenir un paper protector de l'embrió enfront la dessecació. Tot i que hi ha abundants treballs que correlacionen la resistència a l'estrès i l'acumulació de sHsps-CI, els mecanismes moleculars d'aquesta activitat són poc conguts. Tot i això, per diverses sHsps-CI ha estat descrita una activitat xaperona in vitro i, més recentment, que la seva sobreexpressió augmenta la viabilitat de cèl.lules d'E.coli en condicions d'estrès tèrmic. L'estudi de l'acumulació de sHsps-CI en surera (Quercus suber) mitjançant immunodetecció en electroforesi bidimensional mostra uns patrons d'acumulació complexos i formats per dos grups d'espècies proteiques principals, a l'entorn dels 10 i 17 kDa respectivament, que mostren una inducció diferencial en funció del teixit i l'estrès. Mentre que les espècies proteiques de 17 kDa s'indueixen per temperatura però no per estrès oxidatiu, les de ca. 10 kDa ho fan per estrès oxidatiu i no per temperatura. Ambdós grups d'espècies proteiques s'acumulen conjuntament en fel.lema. Assajos de PCR i RT-PCR han permès clonar parcialment tres noves sHsps-CI en surera: Qshsp10-CI, QshspC-CI i QshspD-CI. Aquest fet confirma la multigeneïcitat de les sHsps-CI en surera que apuntava el patró bidimensional. Dels nous clons obtinguts destaca especialment Qshsp10-CI, un gen que presenta un codó stop enmig del domini -cristal.lí que fa que a la proteïna que se'n dedueix li manqui un 55% del domini -cristal.lí i tota l'extensió C-terminal. Es tractaria de la sHsp més petita i més truncada descrita fins al moment. L'anàlisi de l'expressió de Qshsp10-CI mitjançant RT-PCR mostra expressió en plantes tractades amb H2O2 però no en les que han estat sotmeses a un xoc de calor. Aprofitant l'oportunitat que oferia aquesta sHsp-CI de ser utilitzada com a model per l'estudi de la importància del domini -cristal.lí i l'extensió C-terminal en l'activitat protectora enfront l'estrès, es va voler determinar la capacitat que tenia d'augmentar la viabilitat de cèl.lules d'E. coli en condicions d'estrès tèrmic i oxidatiu. Els resultats mostren que la proteïna recombinant QsHsp10-CI, tot i la important truncació que té, és capaç de protegir cèl.lules d'E. coli en condicions d'estrès tèrmic i, remarcablement, en condicions d'estrès oxidatiu. Tots aquests resultats indiquen que les espècies proteiques de ca. 10 kDa podrien correspondre a Qshsp10-CI i tenir un paper en les cèl.lules del fel.lema en la protecció enfront l'estrès oxidatiu. L'estrès oxidatiu provoca lesions al DNA que poden produir errors en la replicació, transcripció o traducció i generar proteïnes aberrants. Donades les condicions d'estrès oxidatiu a les quals es troben sotmeses les cèl.lules del fel.lema, s'ha volgut estudiar la variabilitat dels seus àcids nucleics. La determinació de la taxa de mutació de la regió codificant del gen Qshsp17.4-CI en mRNA i DNA de fel.lema i àpex radicular, un teixit jove i en creixement actiu va mostrar unes taxes sorprenentment elevades en l'mRNA (1/1784 pb) i el DNA genòmic (1/1520 pb) del fel.lema. Aquestes taxes són les més altes descrites en un genoma nuclear eucariota i són similars a les dels virus d'RNA d'evolució ràpida com el virus de l'Hepatitis C. Amb aquestes taxes de mutació, un terç dels mRNAs del fel.lema de la surera contindrien missatges aberrants i la supervivència de les cel.lules es veuria compromesa. Això implica que el fel.lema hauria de ser considerat com un mosaic de cèl.lules genèticament heterogènies i, per tant, una sola seqüència no defineix en tota la seva amplitud un gen en aquest teixit. No es va detectar cap mutació en àpex de rel. Amb l'objectiu d'aprofundir en el coneixement de les mutacions que es donen en aquests dos teixits i per tal de poder fer una anàlisi qualitativa més completa que permetés especular sobre el seu origen, es va aplicar un mètode de selecció de seqüències mutants en base a la utilització d'enzims de restricció. Les mutacions detectades en fel.lema es corresponen amb les relacionades, en altres sistemes no nuclears (plasmidis, fags i DNA bacterià), amb l'estrès oxidatiu. En conseqüència, l'estrès oxidatiu al qual estan sotmeses les cèl.lules del fel.lema podria ser el causant de l'elevada taxa de mutació detectada. D'acord amb això, el tipus majoritari de productes d'oxidació de les bases del DNA que s'acumulen en brots de plàntules de surera en resposta al peròxid d'hidrògen produeixen el mateix tipus de mutacions detectades en l'mRNA del fel.lema de la surera. La major sensibilitat d'aquest nou mètode ha permès, a més, detectar mutacions en molècules d'mRNA de rel, un teixit en el qual no s'havia trobat cap mutació utilitzant el mètode de clonatge i seqüenciació directa. Tot i això, el tipus de mutacions predominants no estan relacionades amb l'estrès oxidatiu sinó amb erros en la reparació dels àcids nucleics.

Analysis of chemical bonding and aromaticity from electronic delocalization descriptors

Interactions between electrons determine the structure and properties of matter from molecules to solids. Therefore, the understanding of the electronic structure of molecules will enable us to extract relevant chemical information. In the first part of this thesis, we focus our attention on the analysis of chemical bonding by means of the Electron Localization Function (ELF) and the Domain-Averaged Fermi Hole analysis (DAFH). In the second part, we assess the performance of some indicators of aromaticity by analyzing their advantages and drawbacks. We propose a series of tests based on well-known aromaticity trends that can be applied to evaluate the aromaticity of current and future indicators of aromaticity in both organic and inorganic species. Moreover, we investigate the nature of electron delocalization in both aromatic and antiaromatic systems in the light of Hückel’s (4n + 2) rule. Finally, we analyze the phenomenon of multiple aromaticity in all-metal clusters.

Estructura computacional i aplicacions de la semblança molecular quàntica

La tesis tracta diferents aspectes relacionats amb el càlcul de la semblança quàntica, així com la seva aplicació en la racionalització i predicció de l'activitat de fàrmacs. Es poden destacar dos progressos importants en el desenvolupament de noves metodologies que faciliten el càlcul de les mesures de semblança quàntica. En primer lloc, la descripció de les molècules mitjançant les funciones densitat aproximades PASA (Promolecular Atomic Shell Approximation) ha permès descriure amb suficient precisió la densitat electrònica dels sistemes moleculars analitzats, reduint substancialment el temps de càlcul de les mesures de semblança. En segon lloc, el desenvolupament de tècniques de superposició molecular específiques de les mesures de semblança quàntica ha permès resoldre el problema de l'alineament en l'espai dels compostos comparats. El perfeccionament d'aquests nous procediments i algoritmes matemàtics associats a les mesures de semblança molecular quàntica, ha estat essencial per poder progressar en diferents disciplines de la química computacional, sobretot les relacionades amb les anàlisis quantitatives entre les estructures moleculars i les seves activitats biològiques, conegudes amb les sigles angleses QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships). Precisament en l'àrea de les relacions estructura-activitat s'han presentat dues aproximacions fonamentades en la semblança molecular quàntica que s'originen a partir de dues representacions diferents de les molècules. La primera descripció considera la densitat electrònica global de les molècules i és important, entre altres, la disposició dels objectes comparats en l'espai i la seva conformació tridimensional. El resultat és una matriu de semblança amb les mesures de semblança de tots els parells de compostos que formen el conjunt estudiat. La segona descripció es fonamenta en la partició de la densitat global de les molècules en fragments. S'utilitzen mesures d'autosemblança per analitzar els requeriments bàsics d'una determinada activitat des del punt de vista de la semblança quàntica. El procés permet la detecció de les regions moleculars que són responsables d'una alta resposta biològica. Això permet obtenir un patró amb les regions actives que és d'evident interès per als propòsits del disseny de fàrmacs. En definitiva, s'ha comprovat que mitjançant la simulació i manipulació informàtica de les molècules en tres dimensions es pot obtenir una informació essencial en l'estudi de la interacció entre els fàrmacs i els seus receptors macromoleculars.

Funcions densitat i semblança molecular quàntica: nous desenvolupaments i aplicacions

La present tesi, tot i que emmarcada dins de la teoria de les Mesures Semblança Molecular Quántica (MQSM), es deriva en tres àmbits clarament definits: - La creació de Contorns Moleculars de IsoDensitat Electrònica (MIDCOs, de l'anglès Molecular IsoDensity COntours) a partir de densitats electròniques ajustades. - El desenvolupament d'un mètode de sobreposició molecular, alternatiu a la regla de la màxima semblança. - Relacions Quantitatives Estructura-Activitat (QSAR, de l'anglès Quantitative Structure-Activity Relationships). L'objectiu en el camp dels MIDCOs és l'aplicació de funcions densitat ajustades, ideades inicialment per a abaratir els càlculs de MQSM, per a l'obtenció de MIDCOs. Així, es realitza un estudi gràfic comparatiu entre diferents funcions densitat ajustades a diferents bases amb densitats obtingudes de càlculs duts a terme a nivells ab initio. D'aquesta manera, l'analogia visual entre les funcions ajustades i les ab initio obtinguda en el ventall de representacions de densitat obtingudes, i juntament amb els valors de les mesures de semblança obtinguts prèviament, totalment comparables, fonamenta l'ús d'aquestes funcions ajustades. Més enllà del propòsit inicial, es van realitzar dos estudis complementaris a la simple representació de densitats, i són l'anàlisi de curvatura i l'extensió a macromolècules. La primera observació correspon a comprovar no només la semblança dels MIDCOs, sinó la coherència del seu comportament a nivell de curvatura, podent-se així observar punts d'inflexió en la representació de densitats i veure gràficament aquelles zones on la densitat és còncava o convexa. Aquest primer estudi revela que tant les densitats ajustades com les calculades a nivell ab initio es comporten de manera totalment anàloga. En la segona part d'aquest treball es va poder estendre el mètode a molècules més grans, de fins uns 2500 àtoms. Finalment, s'aplica part de la filosofia del MEDLA. Sabent que la densitat electrònica decau ràpidament al allunyar-se dels nuclis, el càlcul d'aquesta pot ser obviat a distàncies grans d'aquests. D'aquesta manera es va proposar particionar l'espai, i calcular tan sols les funcions ajustades de cada àtom tan sols en una regió petita, envoltant l'àtom en qüestió. Duent a terme aquest procés, es disminueix el temps de càlcul i el procés esdevé lineal amb nombre d'àtoms presents en la molècula tractada. En el tema dedicat a la sobreposició molecular es tracta la creació d'un algorisme, així com la seva implementació en forma de programa, batejat Topo-Geometrical Superposition Algorithm (TGSA), d'un mètode que proporcionés aquells alineaments que coincideixen amb la intuïció química. El resultat és un programa informàtic, codificat en Fortran 90, el qual alinea les molècules per parelles considerant tan sols nombres i distàncies atòmiques. La total absència de paràmetres teòrics permet desenvolupar un mètode de sobreposició molecular general, que proporcioni una sobreposició intuïtiva, i també de forma rellevant, de manera ràpida i amb poca intervenció de l'usuari. L'ús màxim del TGSA s'ha dedicat a calcular semblances per al seu ús posterior en QSAR, les quals majoritàriament no corresponen al valor que s'obtindria d'emprar la regla de la màxima semblança, sobretot si hi ha àtoms pesats en joc. Finalment, en l'últim tema, dedicat a la Semblança Quàntica en el marc del QSAR, es tracten tres aspectes diferents: - Ús de matrius de semblança. Aquí intervé l'anomenada matriu de semblança, calculada a partir de les semblances per parelles d'entre un conjunt de molècules. Aquesta matriu és emprada posteriorment, degudament tractada, com a font de descriptors moleculars per a estudis QSAR. Dins d'aquest àmbit s'han fet diversos estudis de correlació d'interès farmacològic, toxicològic, així com de diverses propietats físiques. - Aplicació de l'energia d'interacció electró-electró, assimilat com a una forma d'autosemblança. Aquesta modesta contribució consisteix breument en prendre el valor d'aquesta magnitud, i per analogia amb la notació de l'autosemblança molecular quàntica, assimilar-la com a cas particular de d'aquesta mesura. Aquesta energia d'interacció s'obté fàcilment a partir de programari mecanoquàntic, i esdevé ideal per a fer un primer estudi preliminar de correlació, on s'utilitza aquesta magnitud com a únic descriptor. - Càlcul d'autosemblances, on la densitat ha estat modificada per a augmentar el paper d'un substituent. Treballs previs amb densitats de fragments, tot i donar molt bons resultats, manquen de cert rigor conceptual en aïllar un fragment, suposadament responsable de l'activitat molecular, de la totalitat de l'estructura molecular, tot i que les densitats associades a aquest fragment ja difereixen degut a pertànyer a esquelets amb diferents substitucions. Un procediment per a omplir aquest buit que deixa la simple separació del fragment, considerant així la totalitat de la molècula (calcular-ne l'autosemblança), però evitant al mateix temps valors d'autosemblança no desitjats provocats per àtoms pesats, és l'ús de densitats de Forats de fermi, els quals es troben definits al voltant del fragment d'interès. Aquest procediment modifica la densitat de manera que es troba majoritàriament concentrada a la regió d'interès, però alhora permet obtenir una funció densitat, la qual es comporta matemàticament igual que la densitat electrònica regular, podent-se així incorporar dins del marc de la semblança molecular. Les autosemblances calculades amb aquesta metodologia han portat a bones correlacions amb àcids aromàtics substituïts, podent així donar una explicació al seu comportament. Des d'un altre punt de vista, també s'han fet contribucions conceptuals. S'ha implementat una nova mesura de semblança, la d'energia cinètica, la qual consisteix en prendre la recentment desenvolupada funció densitat d'energia cinètica, la qual al comportar-se matemàticament igual a les densitats electròniques regulars, s'ha incorporat en el marc de la semblança. A partir d'aquesta mesura s'han obtingut models QSAR satisfactoris per diferents conjunts moleculars. Dins de l'aspecte del tractament de les matrius de semblança s'ha implementat l'anomenada transformació estocàstica com a alternativa a l'ús de l'índex Carbó. Aquesta transformació de la matriu de semblança permet obtenir una nova matriu no simètrica, la qual pot ser posteriorment tractada per a construir models QSAR.

Managanese and dicopper complexes for bioinspired oxidation reactions: catalytic and mechanistic studies on C-H and C=C oxidations

Enzymes are high-weight molecules which catalyze most of the metabolic processes in living organisms. Very often, these proteins contain one or more 1st row transition metal ions in their active center (Fe, Cu, Co, Mn, Zn, etc.), and are known as metalloenzymes or metalloproteins. Among these, metalloenzymes that activate molecular oxygen and use it as terminal oxidant stand out because of the wide range of catalyzed reactions and their exquisite selectivity. In this PhD dissertation we develop low-weight synthetic bioinspired complexes that can mimic structural and/or functional features of the active center of oxigenases. In the first part, we describe the use of unsymmetric dinuclear Cu complexes which are capable of performing the oxidation of phenols and phenolates in a analogous manner of the tyrosinase protein. In the second part, we describe the use of mononuclear manganese complexes in the oxidation of alcanes and alquenes.

Noves aproximacions a la síntesi i caracterització de poliglicols al·lílics, polihidrosiloxans i surfactants copolimèrics. Avaluació d'aquests surfactants en formulacions de poliuretà

Els polímers són una sèrie de compostos que troben un ampli ventall d'aplicacions en la indústria actual. Un exemple són les espumes de poliuretà, estructures de tipus cel·lular obtingudes mitjançant la reacció química entre compostos de tipus isocianat i compostos de tipus poliol (polièters amb diferent nombre de grups hidroxil). És imprescindible l'ús d'additius d'estructura tensioactiva (surfactants de silicona) per estabilitzar el procés d'espumació i per proporcionar una estructura cel·lular ordenada i homogènia en mida i distribució. La síntesis i caracterització de les molècules precursores (polihidrosiloxans i polièters al·lílics), l'estudi de la reacció d'hidrosililació com a via d'obtenció dels diferents surfactants per reacció d'addició entre els polihidrosiloxans i els polièters al·lílics i la caracterització i avaluació en formulacions comercials de poliuretà dels surfactants sintetitzats han constituït els objectius del present treball. MEMÒRIA La Tesi Doctoral ha estat presentada seguint el següent esquema: CAPÍTOL I. INTRODUCCIÓ A LA QUÍMICA DEL POLIURETÀ. Es presenten els principis de la química del poliuretà, fent esment dels recents avenços en la síntesis i caracterització d'aquests compostos polimèrics, així com un apartat concret centrat en els surfactants de silicona. Es presenten les estructures habituals d'aquests compostos comercials i es detallen les reaccions de síntesi i les característiques físiques que aquests compostos proporcionen a les espumes de poliuretà. CAPÍTOL II. OBJECTIUS. 1.- Síntesis y caracterització d'una àmplia gamma de poliglicols al·lílics i de polihidrosiloxans amb grups hidrur reactius, ambdós precursors d'estructures polimèriques de tipus surfactant. 2.- Estudi de la reacció d'hidrosililació com a via de formació d'enllaços Si-C no hidrolitzables, mitjançant la reacció d'addició entre els substrats al·lílics insaturats i els polisiloxans amb grups hidrur reactius. 3.- Caracterització de les estructures polimèriques de tipus surfactant sintetitzades i avaluació d'aquestes en formulacions de poliuretà, a fi de relacionar l'estructura química d'aquests oligómers amb els efectes físics que originen en l'espuma de poliuretà. CAPÍTOL III. SÍNTESI I CARACTERITZACIÓ DE SUBSTRATS AL·LÍLICS INSATURATS DE TIPUS POLIGLICOL. S'han caracteritzat per HPLC-UV una sèrie de polietilenglicols comercials. S'ha estudiat la reacció de derivatització al·lílica sobre els grups hidroxil dels polièters comercials (PEG, PPG i copolímers PEG-PPG) i s'han caracteritzat exhaustivament els productes sintetitzats (1H,13C-RMN, GC, GC-MS, FTIR, ESI-MS, HPLC-UV). S'ha iniciat un estudi de polimerització aniònica sobre nous epòxids amb un punt de diversitat molecular, sintetitzant-se i caracteritzant-se els corresponents nous polièters obtinguts. CAPÍTOL IV. SÍNTESI I CARACTERITZACIÓ DE POLIHIDROSILOXANS REACTIUS. S'estudia la síntesis de polihidrosiloxans amb grups hidrur reactius, mitjançant la reacció de polimerització aniònica d'obertura d'anell ("AROP, anionic ring opening polimerization") i mitjançant la reacció de polimerització per equilibració catiònica. Es presenta una caracterització exhaustiva dels productes sintetitzats i es descriu la naturalesa de la microestructura polimèrica a partir de la distribució bivariant dels copolímers PDMS-co-PHMS (poli(dimetilsiloxà)-co-poli(hidrometilsiloxà)). CAPÍTOL V. ESTUDI SISTEMÀTIC DE LA REACCIÓ D'HIDROSILILACIÓ. S'ha estudiat la reacció d'hidrosililació amb la finalitat de sintetitzar estructures copolimèriques poliglicol-polisiloxà a partir de la reacció de polisiloxans hidrur reactius i polièters al·lílics. S'han provat diferents catalitzadors (Pt/C 5%, cat. de Speier i cat. de Karstedt), s'han sintetitzat diferents estructures tensoactives (lineals i ramificades) i s'ha modelitzat les diferents reaccions secundàries observades, per presentar un estudi mecanístic de la reacció d'hidrosililació aplicada a la síntesis de molècules d'elevat PM a partir de la reacció entre substrats al·lílics insaturats i polihidrosiloxans. CAPÍTOL VI. AVALUACIÓ DELS SURFACTANTS EN FORMULACIONS DE POLIURETÀ. S'ha estudiat la idoneïtat dels surfactants de silicona sintetitzats en diferents formulacions de poliuretà comercials. S'ha relacionat el comportament físic d'aquests surfactants en les espumes de poliuretà amb la seva estructura química a partir de l'anàlisi per microscòpia electrònica de rastreig. CAPÍTOL VII. CONCLUSIONS. S'han esposat les conclusions extretes de cada capítol.

Síntesi, caracterització química i estudi de l'activitat biològica de nous complexos de Pt(II) amb lligands de tipus diaminocarboxílic i els respectius ésters i derivats peptídics

El cisplatí, PtCl2(NH3)2, ha estat una de les drogues més utilitzades en la quimioteràpia del càncer des del descobriment de la seva activitat. Però degut a la seva alta toxicitat i greus efectes secundaris, s'han sintetitzat nous compostos amb la finalitat de reduir aquests inconvenients. En aquest sentit, el treball desenvolupat en aquesta tesi doctoral ha estat la síntesi i caracterització de tretze complexos de Pt(II) amb la finalitat d'estudiar llur activitat antitumoral. Aquests complexos presenten unes característiques estructurals comunes: geometria cis, dos lligands làbils de tipus clorur i un lligand diaminoquelatant derivat dels àcids d,l-2,3-diaminopropiònic (Hdap) i d,l-2,4-diaminobutíric (Hdab). S'han dissenyat unes estratègies sintètiques a partir de les quals els lligands han estat funcionalitzats amb diferents grups de tipus éster, aminoàcid i peptídic: Etdap·2HCl, Etdab·2HCl, [(dap-Metala)·2CF3COOH], [(dab-Metala)·2CF3COOH], [(dap-phe)·2CF3COOH], [(dab-phe)·2CF3COOH], [(dap-Mettrp)·2CF3COOH], [(dab-Mettrp)·2CF3COOH], [(dap-ASTTTNYT-NH2)·2CF3COOH], essent Metala= éster metílic de L-alanina, phe= L-fenilalanina, Mettrp= éster metílic del L-triptofà. Aquests lligands diaminoquelatants s'han utilitzat per sintetitzar els corresponents complexos de Pt(II): PtCl2(Hdap), PtCl2(Hdab), PtCl2(Etdap), PtCl2(Etdab), PtCl2(dap-Metala), PtCl2(dab-Metala), PtCl2(dap-ala), PtCl2(dab-ala), PtCl2(dap-phe), PtCl2(dab-phe), PtCl2(dap-Mettrp), PtCl2(dab-Mettrp), PtCl2(dap-ASTTTNYT-NH2). A través de diferents tècniques i assaigs biològics (dicroisme circular, electroforesi en gel d'agarosa, microscopia de forces atòmiques, citometria de flux, assaigs de proliferació cel·lular) s'ha pogut demostrar l'activitat antitumoral d'aquests compostos. A través de la tècnica de dicroisme circular (DC) s'ha pogut demostrar que els lligands lliures no interaccionen covalentment amb el DNA de Calf Thymus i no modifiquen l'estructura secundària de la doble hèlix. En canvi, els respectius complexos han demostrat tenir capacitat per interaccionar amb el DNA i modificar la seva estructura secundària. Els complexos PtCl2(Hdap), PtCl2(Hdab) i PtCl2(dab-phe) mostren un comportament similar al cisplatí, generant adductes cis-bifuncionals que distorcionen la doble hèlix de forma no desnaturalitzant amb obertura de la doble cadena. Els complexos PtCl2(Etdap), PtCl2(Etdab), PtCl2(dap-ala), PtCl2(dab-ala), PtCl2(dap-Metala), PtCl2(dab-Metala), PtCl2(dap-phe), PtCl2(dap-ASTTTNYT-NH2) quan interaccionen amb el DNA generen un canvi en la conformació del DNA de la forma B a la forma C, produint-se un augment de la curvatura de l'hèlix per rotació de les bases nitrogenades. En aquests estudis s'ha comprovat que l'estructura del complex influeix en l'efecte generat sobre l'estructura secundària de l'àcid nucleic. En primer lloc, existeix una diferència en el comportament en funció del tamany del lligand diaminoquelatant, de manera que els complexos amb el lligand (dab) provoquen un efecte més remarcable. També s'observa aquest canvi de comportament al passar dels complexos que tenen el grup funcional esterificat als que el tenen protonat. D'aquesta manera, s'observa un major efecte sobre l'estructura secundària del DNA en aquells complexos que tenen el lligand diaminoquelatant de tres metilens (dab) i amb el grup carboxilat terminal protonat. Per tal de modelitzar la interacció d'aquests complexos amb el DNA, s'ha estudiat la interacció d'aquests compostos de Pt(II) amb 5'-GMP a través de RMN-1H, observant la variació dels senyals corresponents al H8 de 5'-GMP. Així s'ha pogut demostrar que aquests compostos interaccionen amb la 5'-GMP a través d'un enllaç covalent Pt-N7, de la mateixa manera a com interacciona el cisplatí. A través d'electroforesi en gel d'agarosa i microscopia de forces atòmiques (AFM) s'ha pogut determinar l'efecte que generen els lligands lliures i els respectius complexos de Pt(II) sobre l'estructura terciària del plasmidi pBR322. Els lligands provoquen un augment de l'agregació de les molècules de DNA i un lleuger augment de la compactació de l'estructura terciària. Aquests resultats s'atribueixen a la capacitat d'aquests compostos a interaccionar per pont d'hidrogen amb el DNA. Els corresponents complexos de Pt(II) provoquen un augment de l'agregació i una important compactació, degut per una banda a la capacitat de l'àtom de Pt a interaccionar covalentment amb el DNA, i per altra banda, a la capacitat del lligand a interaccionar per pont d'hidrogen amb l'àcid nucleic. Finalment s'ha estudiat l'activitat citotòxica d'aquests complexos de Pt(II) en diferents línies cel·lulars: A431 (línia de carcinoma epidermoide), HeLa (línia de carcinoma de coll d'úter) i HL-60 (línia promielocítica de leucèmia). Els complexos moderadament solubles en aigua, PtCl2(Hdap), PtCl2(Hdab), PtCl2(dap-ala), PtCl2(dab-ala), PtCl2(dap-phe) i PtCl2(dab-phe), han demostrat ser actius. L'activitat depèn de la concentració de complex, del temps d'incubació i de la línia cel·lular. Per temps d'incubació alts i concentracions de complex elevades s'observa la màxima activitat. Els complexos de l'alanina, PtCl2(dap-ala) i PtCl2(dab-ala), són els que mostren més activitat, mentre que els compostos de la fenilalanina són els menys actius, degut probablement a la voluminositat del lligand, la qual pot impedir o dificultar el transport del compost a través de la membrana cel·lular. L'activitat citotòxica dels complexos insolubles en aigua, PtCl2(Etdap) i PtCl2(Etdab), queda bloquejada per l'elevada concentració de DMSO (12%) necessària per solubilitzar els compostos. Aquests resultats permeten deduir que la presència d'un 12% de DMSO anul·la l'activitat d'aquests complexos, ja que el DMSO pot coordinar-se amb el Pt ocupant les posicions làbils del complex i evitant que es pugui coordinar amb el DNA. Els assaigs de proliferació cel·lular del complex PtCl2(dap-ASTTTNYT-NH2) i del pèptid lliure ASTTTNYT-NH2 han demostrat que ambdós compostos són actius. Tot i això, l'activitat del complex és superior a la del pèptid lliure, ja que el Pt pot interaccionar covalentment amb el DNA i augmentar l'efecte citotòxic. Per tant, el complex presenta un lligand portador biològicament actiu que pot transportar el metall a través de la membrana cel·lular i facilitar així la seva interacció amb el DNA. A través de la tècnica de citometria de flux s'ha comprovat que en tots els casos la mort cel·lular produïda pels complexos ha estat per apoptosi. Per últim, s'ha sintetitzat i caracteritzat un complex trinuclear de Pt(II), {[Pt(Me2Bpy)2][PtCl2(Me2Bpy)]2}, essent Me2Bpy= 4,4'-dimetil-2,2'-dipiridil. La resolució de la seva estructura per difracció de Raig-X ha permès determinar l'existència d'una interacció intramolecular Pt-Pt de 3.474 Å.

Basis set superposition error effects, excited-state potential energy surface and photodynamics of thymine

En aquesta tesi he estudiat l'efecte de l'error de superposició de base (BSSE) en la planaritat d'algunes molècules. He observat que l'ús d'alguns mètodes de càlcul amb determinades funcions de base descriuen mínims d'energia no planars per les bases nitrogenades de l'ADN. He demostrat que aquests problemes es poden arreglar utilitzant el mètode Counterpoise per corregir el BSSE en els càlculs. En aquesta tesi també he estudiat la fotofísica de la timina i els resultats mostren que existeixen dos camins de relaxació des de l'estat excitat que permeten la regeneració de l'estructura inicial de forma ultraràpida.

Desenvolupament computacional de la semblança molecular quàntica

La present Tesi Doctoral, titulada desenvolupament computacional de la semblança molecular quàntica, tracta, fonamentalment, els aspectes de càlcul de mesures de semblança basades en la comparació de funcions de densitat electrònica.El primer capítol, Semblança quàntica, és introductori. S'hi descriuen les funcions de densitat de probabilitat electrònica i llur significança en el marc de la mecànica quàntica. Se n'expliciten els aspectes essencials i les condicions matemàtiques a satisfer, cara a una millor comprensió dels models de densitat electrònica que es proposen. Hom presenta les densitats electròniques, mencionant els teoremes de Hohenberg i Kohn i esquematitzant la teoria de Bader, com magnituds fonamentals en la descripció de les molècules i en la comprensió de llurs propietats.En el capítol Models de densitats electròniques moleculars es presenten procediments computacionals originals per l'ajust de funcions densitat a models expandits en termes de gaussianes 1s centrades en els nuclis. Les restriccions físico-matemàtiques associades a les distribucions de probabilitat s'introdueixen de manera rigorosa, en el procediment anomenat Atomic Shell Approximation (ASA). Aquest procediment, implementat en el programa ASAC, parteix d'un espai funcional quasi complert, d'on se seleccionen variacionalment les funcions o capes de l'expansió, d'acord als requisits de no negativitat. La qualitat d'aquestes densitats i de les mesures de semblança derivades es verifica abastament. Aquest model ASA s'estén a representacions dinàmiques, físicament més acurades, en quant que afectades per les vibracions nuclears, cara a una exploració de l'efecte de l'esmorteïment dels pics nuclears en les mesures de semblança molecular. La comparació de les densitats dinàmiques respecte les estàtiques evidencia un reordenament en les densitats dinàmiques, d'acord al que constituiria una manifestació del Principi quàntic de Le Chatelier. El procediment ASA, explícitament consistent amb les condicions de N-representabilitat, s'aplica també a la determinació directe de densitats electròniques hidrogenoides, en un context de teoria del funcional de la densitat.El capítol Maximització global de la funció de semblança presenta algorismes originals per la determinació de la màxima sobreposició de les densitats electròniques moleculars. Les mesures de semblança molecular quàntica s'identifiquen amb el màxim solapament, de manera es mesuri la distància entre les molècules, independentment dels sistemes de referència on es defineixen les densitats electròniques. Partint de la solució global en el límit de densitats infinitament compactades en els nuclis, es proposen tres nivells de aproximació per l'exploració sistemàtica, no estocàstica, de la funció de semblança, possibilitant la identificació eficient del màxim global, així com també dels diferents màxims locals. Es proposa també una parametrització original de les integrals de recobriment a través d'ajustos a funcions lorentzianes, en quant que tècnica d'acceleració computacional. En la pràctica de les relacions estructura-activitat, aquests avenços possibiliten la implementació eficient de mesures de semblança quantitatives, i, paral·lelament, proporcionen una metodologia totalment automàtica d'alineació molecular. El capítol Semblances d'àtoms en molècules descriu un algorisme de comparació dels àtoms de Bader, o regions tridimensionals delimitades per superfícies de flux zero de la funció de densitat electrònica. El caràcter quantitatiu d'aquestes semblances possibilita la mesura rigorosa de la noció química de transferibilitat d'àtoms i grups funcionals. Les superfícies de flux zero i els algorismes d'integració usats han estat publicats recentment i constitueixen l'aproximació més acurada pel càlcul de les propietats atòmiques. Finalment, en el capítol Semblances en estructures cristal·lines hom proposa una definició original de semblança, específica per la comparació dels conceptes de suavitat o softness en la distribució de fonons associats a l'estructura cristal·lina. Aquests conceptes apareixen en estudis de superconductivitat a causa de la influència de les interaccions electró-fonó en les temperatures de transició a l'estat superconductor. En aplicar-se aquesta metodologia a l'anàlisi de sals de BEDT-TTF, s'evidencien correlacions estructurals entre sals superconductores i no superconductores, en consonància amb les hipòtesis apuntades a la literatura sobre la rellevància de determinades interaccions.Conclouen aquesta tesi un apèndix que conté el programa ASAC, implementació de l'algorisme ASA, i un capítol final amb referències bibliogràfiques.

Desenvolupament, implementació i aplicació de noves metodologies per a l'estudi de la reactivitat química i de les propietats òptiques no lineals

El coneixement de la superfície d'energia potencial (PES) ha estat essencial en el món de la química teòrica per tal de discutir tant la reactivitat química com l'estructura i l'espectroscòpia molecular. En el camp de la reactivitat química es hem proposat continuar amb el desenvolupament de nova metodologia dins el marc de la teoria del funcional de la densitat conceptual. En particular aquesta tesis es centrarà en els següents punts: a) El nombre i la naturalesa dels seus punts estacionaris del PES poden sofrir canvis radicals modificant el nivell de càlcul utilitzats, de tal manera que per estar segurs de la seva naturalesa cal anar a nivells de càlcul molt elevats. La duresa és una mesura de la resistència d'un sistema químic a canviar la seva configuració electrònica, i segons el principi de màxima duresa on hi hagi un mínim o un màxim d'energia trobarem un màxim o un mínim de duresa, respectivament. A l'escollir tot un conjunt de reaccions problemàtiques des del punt de vista de presència de punts estacionaris erronis, hem observat que els perfils de duresa són més independents de la base i del mètode utilitzats, a més a més sempre presenten el perfil correcte. b) Hem desenvolupat noves expressions basades en les integracions dels kernels de duresa per tal de determinar la duresa global d'una molècula de manera més precisa que la utilitzada habitualment que està basada en el càlcul numèric de la derivada segona de l'energia respecte al número d'electrons. c) Hem estudiat la validesa del principis de màxima duresa i de mínima polaritzabiliat en les vibracions asimètriques en sistemes aromàtics. Hem trobat que per aquests sistemes alguns modes vibracionals incompleixen aquests principis i hem analitzat la relació d'aquest l'incompliment amb l'efecte de l'acoblament pseudo-Jahn-Teller. A més a més, hem postulat tot un conjunt de regles molt senzilles que ens permetien deduir si una molècula compliria o no aquests principis sense la realització de cap càlcul previ. Tota aquesta informació ha estat essencial per poder determinar exactament quines són les causes del compliment o l'incompliment del MHP i MPP. d) Finalment, hem realitzat una expansió de l'energia funcional en termes del nombre d'electrons i de les coordenades normals dintre del conjunt canònic. En la comparació d'aquesta expansió amb l'expansió de l'energia del nombre d'electrons i del potencial extern hem pogut recuperar d'una altra forma diferent tot un conjunt de relacions ja conegudes entre alguns coneguts descriptors de reactivitat del funcional de la densitat i en poden establir tot un conjunt de noves relacions i de nous descriptors. Dins del marc de les propietats moleculars es proposa generalitzar i millorar la metodologia pel càlcul de la contribució vibracional (Pvib) a les propietats òptiques no lineals (NLO). Tot i que la Pvib no s'ha tingut en compte en la majoria dels estudis teòrics publicats de les propietats NLO, recentment s'ha comprovat que la Pvib de diversos polímers orgànics amb altes propietats òptiques no lineals és fins i tot més gran que la contribució electrònica. Per tant, tenir en compte la Pvib és essencial en el disseny dels nous materials òptics no lineals utilitzats en el camp de la informàtica, les telecomunicacions i la tecnologia làser. Les principals línies d'aquesta tesis sobre aquest tema són: a) Hem calculat per primera vegada els termes d'alt ordre de Pvib de diversos polímers orgànics amb l'objectiu d'avaluar la seva importància i la convergència de les sèries de Taylor que defineixen aquestes contribucions vibracionals. b) Hem avaluat les contribucions electròniques i vibracionals per una sèrie de molècules orgàniques representatives utilitzant diferents metodologies, per tal de poder de determinar quina és la manera més senzilla per poder calcular les propietats NLO amb una precisió semiquantitativa.

Development, implementation and application of electronic structural descriptors to the analysis of the chemical bonding, aromaticity and chemical reactivity

En la literatura sobre mecànica quàntica és freqüent trobar descriptors basats en la densitat de parells o la densitat electrònica, amb un èxit divers segons les aplicacions que atenyin. Per tal de que tingui sentit químic un descriptor ha de donar la definició d'un àtom en una molècula, o ésser capaç d'identificar regions de l'espai molecular associades amb algun concepte químic (com pot ser un parell solitari o zona d'enllaç, entre d'altres). En aquesta línia, s'han proposat diversos esquemes de partició: la teoria d'àtoms en molècules (AIM), la funció de localització electrònica (ELF), les cel·les de Voroni, els àtoms de Hirshfeld, els àtoms difusos, etc. L'objectiu d'aquesta tesi és explorar descriptors de la densitat basats en particions de l'espai molecular del tipus AIM, ELF o àtoms difusos, analitzar els descriptors existents amb diferents nivells de teoria, proposar nous descriptors d'aromaticitat, així com estudiar l'habilitat de totes aquestes eines per discernir entre diferents mecanismes de reacció.