Small-molecule inhibitor of USP7/HAUSP ubiquitin protease stabilizes and activates p53 in cells.

Deregulation of the ubiquitin/proteasome system has been implicated in the pathogenesis of many human diseases, including cancer. Ubiquitin-specific proteases (USP) are cysteine proteases involved in the deubiquitination of protein substrates. Functional connections between USP7 and essential viral proteins and oncogenic pathways, such as the p53/Mdm2 and phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B networks, strongly suggest that the targeting of USP7 with small-molecule inhibitors may be useful for the treatment of cancers and viral diseases. Using high-throughput screening, we have discovered HBX 41,108, a small-molecule compound that inhibits USP7 deubiquitinating activity with an IC(50) in the submicromolar range. Kinetics data indicate an uncompetitive reversible inhibition mechanism. HBX 41,108 was shown to affect USP7-mediated p53 deubiquitination in vitro and in cells. As RNA interference-mediated USP7 silencing in cancer cells, HBX 41,108 treatment stabilized p53, activated the transcription of a p53 target gene without inducing genotoxic stress, and inhibited cancer cell growth. Finally, HBX 41,108 induced p53-dependent apoptosis as shown in p53 wild-type and null isogenic cancer cell lines. We thus report the identification of the first lead-like inhibitor against USP7, providing a structural basis for the development of new anticancer drugs.

Hirschsprung's disease prevalence in Europe: A register based study.

BACKGROUND: Hirschsprung's disease is a congenital gut motility disorder, characterised by the absence of the enteric ganglion cells along the distal gut. The aim of this study was to describe the epidemiology of Hirschsprung's disease, including additional congenital anomalies, total prevalence, trends, and association with maternal age. METHODS: Cases of Hirschsprung's disease delivered during 1980 to 2009 notified to 31 European Surveillance of Congenital Anomaly registers formed the population-based case-series. Prevalence rates and 95% confidence intervals were calculated as the number of cases per 10,000 births. Multilevel Poisson regression was performed to investigate trends in prevalence, geographical variation and the association with maternal age. RESULTS: There were 1,322 cases of Hirschsprung's disease among 12,146,210 births. The total prevalence was 1.09 (95% confidence interval, 1.03-1.15) per 10,000 births and there was a small but significant increase in prevalence over time (relative risk = 1.01; 95% credible interval, 1.00-1.02; p = 0.004). There was evidence of geographical heterogeneity in prevalence (p < 0.001). Excluding 146 (11.0%) cases with chromosomal anomalies or genetic syndromes, there were 1,176 cases (prevalence = 0.97; 95% confidence interval, 0.91-1.03 per 10,000 births), of which 137 (11.6%) had major structural anomalies. There was no evidence of a significant increased risk of Hirschsprung's disease in cases born to women aged ≥35 years compared with those aged 25 to 29 (relative risk = 1.09; 95% credible interval, 0.91-1.31; p = 0.355). CONCLUSION: This large population-based study found evidence of a small increasing trend in Hirschsprung's disease and differences in prevalence by geographic location. There was also no evidence of an association with maternal age. Birth Defects Research (Part A), 100:695-702, 2014. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.

Les Passions filmées: des codes en appropriation, un cinéma en canonisation

Constituant l'un des premiers « genres » de l'histoire du cinéma (dont Burch et Gaudreault ont montré le rôle fondateur dans la standardisation des procédures de montage institutionnalisées), les films mettant en scène la Vie et la Passion du Christ fixent leurs normes en s'appropriant des codes iconographiques préétablis. Dans cet article, Valentine Robert s'attache à déployer le « palimpseste » de ces Passions des premiers temps, à démêler les « séries culturelles » impliquées, à dégager les phénomènes de reprises d'une bande à l'autre, et à replacer certains de ces jeux référentiels dans leur visée de légitimation - ou doit-on dire « canonisation » ? - du médium cinématographique.

Distribuição hídrica no período crítico do milho e produção de grãos

A cultura do milho pode sofrer reduções na produção de grãos quando há déficit hídrico no período crítico do ciclo da cultura, que ocorre desde o pendoamento até o início de enchimento de grãos. O objetivo deste trabalho foi estabelecer relações entre o suprimento de água durante o período crítico do milho e a produção de grãos. Experimentos foram conduzidos em Eldorado do Sul, RS (30º5'S; 51º40'W; 40 m altitude), nas safras 1998/1999 e 2002/2003, anos em que ocorreram os fenômenos La Niña e El Niño, respectivamente. Os dados de rendimento de grãos e seus componentes foram obtidos em experimentos de campo, sob diferentes volumes de aplicação de água via irrigação. A produtividade de grãos foi inversa à média geral do Estado, nos dois anos analisados. Em 1998/1999, durante uma estiagem longa, 46,8 mm de chuva no período crítico garantiram rendimento próximo de 8.000 kg ha-1 sem irrigação. Em 2002/2003 uma curta estiagem no período crítico reduziu a produtividade para menos de 2.000 kg ha-1 no mesmo tratamento, afetando o número de espigas por planta e o número de grãos por espiga. Portanto, em anos de El Niño, mesmo que as previsões climáticas apontem para uma distribuição favorável de chuvas, há risco na produção esperada de milho, se o suprimento de água no período crítico da cultura não for adequado.

Comparação de modelos matemáticos na estimativa das perdas de produtividade de grãos em arroz irrigado

Os objetivos deste trabalho foram comparar modelos matemáticos e identificar, entre variáveis morfológicas, a de melhor ajuste na previsão de perdas de produtividade em arroz irrigado por interferência da cultivar EEA 406, simuladora de arroz-vermelho. Foram realizados quatro experimentos, sendo um no campo e os demais em casa de vegetação. Três cultivares de arroz, BRS-38 Ligeirinho, IRGA 417 e BR-IRGA 409, foram estudadas no campo, com espaçamento entrelinhas de 15 e 25 cm, além de populações da cultivar competidora (dez níveis). Em casa de vegetação, realizaram-se experimentos em monocultivos e em série de substituição. A análise dos dados foi realizada com aplicação de modelos lineares e não lineares de regressão. O melhor ajuste dos dados de perdas de produtividade em arroz foi encontrado com o modelo de dois parâmetros. Área foliar e cobertura do solo estimaram melhor as perdas de produtividade de grãos do que a massa seca da cultivar simuladora. Os modelos testados indicam que a redução do espaçamento entrelinhas aumenta a habilidade competitiva das cultivares de arroz em relação à cultivar concorrente.

Epidemiology of cleft palate in Europe: implications for genetic research.

OBJECTIVE: To describe the epidemiology of cleft palate (CP) in Europe. DESIGN AND SETTING: A descriptive epidemiological study on 3852 cases of CP, identified (1980 through 1996) from more than 6 million births from the EUROCAT network of 30 registers in 16 European countries. RESULTS: Significant differences in prevalence in Europe between registries and within countries were observed. A total of 2112 (54.8%) CP cases occurred as isolated, 694 (18.0%) were associated with other defects such as multiple congenital anomalies, and 1046 (27.2%) were in recognized conditions. The study confirmed the tendency toward female prevalence (sex ratio [SR] = 0.83), particularly among isolated cases (SR = 0.78) even if SR inversion is reported in some registries. A specific association with neural tube defects (NTDs) in some registers is reported. CONCLUSION: The differences identified in Europe (prevalence, sex, associated anomalies) can be only partially explained by methodological reasons because a common methodology was shared among all registries for case ascertainment and collection, and CP is an easy detectable condition with few induced abortions. The complex model of inheritance and the frequently conflicting results in different populations on the role of genes that constitute risk factors suggest the presence of real biological differences. The association of CP/NTD in an area with a high prevalence of NTDs can identify a group of conditions that can be considered etiologically homogeneous. The epidemiological evaluation can guide genetic research to specify the role of etiological factors in each different population

Ajuste osmótico em milho cultivado em diferentes sistemas de manejo de solo e disponibilidade hídrica

A cultura do milho é sensível ao déficit hídrico, e esta é uma causa freqüente de redução na produção de grãos. O objetivo deste trabalho foi verificar a ocorrência de ajuste osmótico em milho, cultivado em dois sistemas de manejo do solo, com diferentes disponibilidades hídricas. Os tratamentos consistiram do cultivo do milho em semeadura direta (SD) e convencional (SC), com irrigação de forma a manter a umidade do solo próxima à capacidade de campo, e sem irrigação. O ajuste osmótico foi obtido pela diferença do potencial osmótico hidratado entre as plantas irrigadas e sem irrigação. Os maiores valores de potencial mínimo de água na folha ocorreram em plantas cultivadas sob SD, em razão do maior potencial matricial da água no solo nesse sistema. O potencial de pressão e o osmótico hidratado diminuíram em conseqüência do déficit hídrico, o que determinou a ocorrência de ajuste osmótico em ambos os sistemas, que foi mais intenso em manejo convencional. Portanto, o potencial mínimo de água na folha demonstra ser um indicador adequado da condição hídrica das plantas de milho. A cultura apresenta tolerância ao déficit hídrico por meio do mecanismo de ajuste osmótico.

Deficit hídrico e produtividade na cultura do milho

O objetivo deste trabalho foi avaliar o impacto do deficit hídrico, no rendimento de grãos de milho, e a eficácia da irrigação em todo ciclo e, especificamente, no florescimento. Os dados foram obtidos em dez anos de experimentação, durante os quais doses variáveis de irrigação foram aplicadas por um sistema de aspersão, localizado no centro da área experimental. Foram calculados balanços hídricos, tendo como variáveis a água precipitada (chuva e irrigação) e a evapotranspiração máxima do milho. Foram ajustados modelos de regressão para 27 condições hídricas, relacionando-se rendimento de grãos com deficit hídrico e razão evapotranspiração real sobre evapotranspiração máxima (ETr/ETm). A maior redução na produção ocorre em conseqüência do deficit hídrico na polinização, formação do zigoto e desenvolvimento inicial do grão, numa relação quadrática. Nesse período, a razão ETr/ETm explica quase 80% das variações na produção de grãos, que se estabiliza acima de uma razão de 0,7. A irrigação aumenta e estabiliza a produção do milho; doses de rega de aproximadamente 60% daquela necessária para elevar a umidade do solo à capacidade de campo aumentam a eficiência de uso da irrigação.

Seasonality of congenital anomalies in Europe.

BACKGROUND: This study describes seasonality of congenital anomalies in Europe to provide a baseline against which to assess the impact of specific time varying exposures such as the H1N1 pandemic influenza, and to provide a comprehensive and recent picture of seasonality and its possible relation to etiologic factors. METHODS: Data on births conceived in 2000 to 2008 were extracted from 20 European Surveillance for Congenital Anomalies population-based congenital anomaly registries in 14 European countries. We performed Poisson regression analysis encompassing sine and cosine terms to investigate seasonality of 65,764 nonchromosomal and 12,682 chromosomal congenital anomalies covering 3.3 million births. Analysis was performed by estimated month of conception. Analyses were performed for 86 congenital anomaly subgroups, including a combined subgroup of congenital anomalies previously associated with influenza. RESULTS: We detected statistically significant seasonality in prevalence of anomalies previously associated with influenza, but the conception peak was in June (2.4% excess). We also detected seasonality in congenital cataract (April conceptions, 27%), hip dislocation and/or dysplasia (April, 12%), congenital hydronephrosis (July, 12%), urinary defects (July, 5%), and situs inversus (December, 36%), but not for nonchromosomal anomalies combined, chromosomal anomalies combined, or other anomalies analyzed. CONCLUSION: We have confirmed previously described seasonality for congenital cataract and hip dislocation and/or dysplasia, and found seasonality for congenital hydronephrosis and situs inversus which have not previously been studied. We did not find evidence of seasonality for several anomalies which had previously been found to be seasonal. Influenza does not appear to be an important factor in the seasonality of congenital anomalies.

Relationships among endogenous ouabain, alpha-adducin polymorphisms and renal sodium handling in primary hypertension.

OBJECTIVE: The basolateral Na pump drives renotubular reabsorption. In cultured renal cells, mutant adducins, as well as sub-nanomolar ouabain concentrations, stimulate the Na-K pump. METHODS: To determine whether these factors interact and affect Na handling and blood pressure (BP) in vivo, we studied 155 untreated hypertensive patients subdivided on the basis of their plasma endogenous ouabain or alpha-adducin genotype (ADD1 Gly460Trp-rs4961). RESULTS: Under basal conditions, proximal tubular reabsorption and plasma Na were higher in patients with mutated Trp ADD1 or increased endogenous ouabain (P = 0.002 and 0.05, respectively). BPs were higher in the high plasma endogenous ouabain group (P = 0.001). Following volume loading, the increment in BP (7.73 vs. 4.81 mmHg) and the slopes of the relationship between BP and Na excretion were greater [0.017 +/- 0.002 vs. 0.009 +/- 0.003 mmHg/(muEq min)] in ADD1 Trp vs. ADD1 Gly carriers (P &lt; 0.05). BP changes were similar, whereas the slopes of the relationship between BP and Na excretion were lower [0.016 +/- 0.003 vs. 0.008 +/- 0.002 mmHg/(muEq min)] in patients with low vs. high endogenous ouabain (P &lt; 0.05). In patients with high endogenous ouabain, volume loading increased the BP in the ADD1 Trp group but not in the Gly group (P &lt; 0.05). Thus, patients with ADD1 Trp alleles are sensitive to salt and tubular Na reabsorption remains elevated after volume expansion. CONCLUSION: With saline loading, BP changes are similar in high and low endogenous ouabain patients, whereas tubular Na reabsorption increases in the high endogenous ouabain group. Saline loading unmasks differences in renal Na handling in patients with mutant adducin or high endogenous ouabain and exposes an interaction of endogenous ouabain and Trp alleles on BP.

Características vegetativas, fenológicas e produtivas do pessegueiro cultivar Chimarrita enxertado em diferentes porta-enxertos

O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito de diferentes porta-enxertos no desenvolvimento vegetativo, fenológico e produtivo do pessegueiro [Prunus persica (L.) Batsch] cv. Chimarrita. Os porta-enxertos utilizados foram 'Capdeboscq', 'Tsukuba 1', 'Okinawa', 'Aldrighi' e 'GF 305'. As variáveis analisadas foram: diâmetro do tronco, volume da copa, material retirado da poda, época de brotação, época de floração, quantidade de clorofila, área foliar específica, comprimento dos ramos principais, produtividade, massa dos frutos, coloração do fruto, firmeza de polpa, teor de sólidos solúveis totais (SST), acidez titulável (TA), relação SST/AT, fenóis totais e época de maturação. O delineamento experimental foi o de blocos ao acaso, com quatro repetições com cinco plantas cada. Não houve efeito dos porta-enxertos em: início da brotação, início da queda de folha, área foliar específica e maturação e massa de fruto. O diâmetro de tronco, comprimento de ramos, volume de copa, massa verde da poda e quantidade de clorofila foram influenciados mais pelos porta-enxertos 'Capdeboscq', 'Okinawa' e 'Tsukuba 1'. O maior número de flores por ramo foi obtido com o porta-enxerto 'Capdeboscq'. Frutos mais avermelhados foram produzidos com o porta-enxerto 'GF 305', e os vermelho-amarelados com 'Okinawa'.