Role of microRNAs in the pathogenesis of Ewing's sarcoma

SummaryEwing's sarcoma family tumors (ESFT) are the second most frequent cancer of bone in adolescents and young adults. ESFT are characterized by a chromosomal translocation that involves the 5' segment of the EWSR1 gene and the 3' segment of an ets transcription factor family member gene. In 85% of cases the chromosomal translocation generates the fusion protein EWSR1-FLI-1. Recent work from our laboratory identified mesenchymal stem cells (MSC) as the putative cell of origin of ESFT and characterized a CD133+ subpopulation of ESFT cells with tumor initating and self-renewal capacity, known as cancer stem cells (CSC). MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNA that regulate protein expression at the post-transcriptional level by either repressing translation or destabilizing mRNA. MiRNAs participate in several biological processes including cell proliferation and differentiation. We used miRNA expression profile comparison between MSC and ESFT cell lines and CD133+ ESFT cells and CD133" ESFT cells to investigate the role of miRNAs in ESFT pathogenesis. MiRNA expression profile comparison of MSC and ESFT cell lines identified 35 differentially expressed miRNAs. Among these was down-regulation of let-7a which results, in part, by the direct repression of let-7a-l promoter by EWSR1-FLI-1. Overexpression of let-7a in ESFT cells blocked ESFT tumorigenesis through an High-motility group AT-hook2 (HMGA2)-mediated mechanism.MiRNA profiling of CD133+ ESFT and CD 133" ESFT cells revealed a broad repression of miRNAs in CD133+ ESFT mediated by down-regulation of TARBP2, a central regulator of the miRNA maturation pathway. Down-regulation of TARBP2 in ESFT cell lines results in a miRNA expression profile reminescent of that observed in CD133+ ESFT and associated with increased tumorigenicity. Enhancement of TARBP2 activity using the antibiotic enoxacin or overexpression of miRNA-143 or miRNA-145, two targets of TARBP2, impaired ESFT CSC self-renewal and block ESFT tumorigenicity. Moreover in vivo administration of synthetic let- 7a, miRNA-143 or miRNA-145 blocks ESFT tumor growth.Thus, dysregulation of miRNA expression is a key feature in ESFT pathogenesis and restoration of their expressions might be used as a new therapeutic tool.RésuméLe sarcome d'Ewing est la deuxième tumeur osseuse la plus fréquente chez l'enfant et le jeune adolescent. Le sarcome d'Ewing est caractérisé par une translocation chromosomique qui produit une protéine de fusion EWSR1-FLI-1. Des récents travaux ont identifié les cellules mésenchymateuses souches (MSC) comme étant les cellules à l'origine du sarcome d'Ewing ainsi qu'une sous-population de cellules exprimant le marqueur CD 133, dans le sarcome d'Ewing connu comme les cellules cancéreuses souches (CSC). Ces cellules ont la capacité d'initier la croissance tumorale et possèdent des propriétés d'auto-renouvellement. Les microRNAs (miRNAs) sont de petits ARN qui ne codent pas pour des protéines et qui contrôlent l'expression des protéines en bloquant la traduction ou en dégradant l'ARNm. Les miRNAs participent à différents processus biologiques comme la prolifération et la différenciation cellulaires.Le but de ce travail est d'étudier le rôle des miRNAs dans le sarcome d'Ewing. Un profil d'expression de miRNAs entre les MSC et des lignées cellulaires de sarcome d'Ewing a mis en évidence 35 miRNAs différemment exprimés. Parmi ceux-ci, la répression de let-7a est liée à la répression directe du promoteur de let-7a-l par EWSR-FLI-1. La sur-expression de let-7a dans des lignées cellulaires de sarcome d'Ewing inhibe leur croissance tumorale. Cette inhibition de croissance tumorale est régulée par la protéine high-motility group AT-hook2 (HMGA2).Un profil d'expression de miRNAs entre les cellules du sarcome d'Ewing CD133+ et CD133" montre une sous-expression d'un grand nombre de miRNAs dans les cellules CD133+ par rapport aux cellules CD133". Cette différence d'expression de miRNAs est due à la répression du gène TARBP2 qui participe à la maturation des miRNAs. La suppression de TARBP2 dans des cellules d'Ewing induit un profil d'expression de miRNAs similaire aux cellules CD133+ du sarcome d'Ewing et augmente la tumorigenèse des lignées cellulaires. De plus l'utilisation d'enoxacin, une molécule qui augmente l'activité de TARBP2 ou la sur- expression des miRNA143 ou miRNA-145 dans les CSC du sarcome d'Ewing bloque l'auto- renouvellement des cellules et la croissance tumorale. Finalement, l'administration de let-7a, miRNA-143 ou miRNA-145, dans des souris bloque la croissance du sarcome d'Ewing. Ces résultats indiquent que la dysrégulation des miRNAs participe à la pathogenèse du sarcome d'Ewing et que les miRNAs peuvent être utilisés comme des agents thérapeutiques.

J.W. Spencer fonds, 1866, 1881-1921

Joseph William Winthrop Spencer (commonly known as J.W. Spencer) was a geologist and geomorphologist best known for his work on the geology of southern Ontario and the Great Lakes. He was born in Dundas, Upper Canada in 1851, but moved to Hamilton, Ontario in 1867. In 1871, he began studies in geology at McGill College in Montreal. In 1875 he worked in the Michigan copper mines and shortly afterwards prepared a thesis on the copper deposits. He submitted this thesis to the University of Gottingen in Germany in 1877 and was awarded a doctorate in geology, the second Canadian to earn a doctorate in this field. In 1880, he became a professor of geology and chemistry at King’s College in Windsor, N.S. Subsequently, he taught at the University of Missouri, and then the University of Georgia, but moved to Washington, D.C. in 1894, where he worked as a consultant geologist. Spencer spent much of his life studying preglacial river valleys in Ontario and the origins of the Great Lakes, as well as the Niagara River and Falls. In 1907, he published a book titled The Falls of Niagara: their evolution and varying relations to the Great Lakes. His opinions in these areas differed from some of his contemporaries, namely the American geologist Grove Karl Gilbert. Gilbert published a review of the The Falls of Niagara that exposed some flaws and inaccuracies in Spencer’s estimate of the age of the falls. Spencer’s studies also took him to the Caribbean and Central America. In 1920 he moved back to Canada, but died the following year.

Obras Filosoficas de Spencer

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Ligeros apuntes sobre la filosofía de Spencer comparada con la filosofía escolástica

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Ligeros apuntes sobre la filosofía de Spencer comparada con la filosofía escolástica

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Síntesis de los principios de moral de Herbert Spencer

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L’argumentation fallacieuse de Spencer : une étude du sophisme naturaliste selon Hume, Moore et Frankena

En raison du changement considérable que les thèses soutenues par Spencer ont subi au long de sa vie, le sophisme naturaliste est souvent associé à l’ensemble de son corpus. En analysant les différentes formes d’argumentation fallacieuse dénotées par ce sophisme ainsi que les raisons pour lesquelles ces méthodes argumentatives sont sophistiques, nous argumenterons que seule la doctrine soutenue par Spencer dans ses écrits de jeunesse commet le sophisme naturaliste de Hume. Cependant, la thèse plus tardivement développée par Spencer, quoiqu’erronée sur plusieurs points, ne peut être accusée d’être fallacieuse.

De la Educación Física' : Herbert Spencer, 1861.

Resumen tomado de la publicación

La noción de a priori en Herbert Spencer o un modelo de elaboración filosófica rechazable.

Según, la teoría de la evolución las experiencias las hemos recibido de nuestro antepasados hereditariamente. As, poseemos el conocimiento a priori de verdades matemáticas y lógica, metafísicas y morales. Estas verdades son para el individuo y para la especie. Por tal motivo no deben ser consideradas solo a priori, es decir, es intuitivo. Está demostrado que lo a priori de Spencer carece de reconocimiento científico y filosófico. ¿Entonces cuál fue el error de este autor? Lo primero es decir que no fue un científico, ni un filósofo, fue simplemente un articulista genial que gozó de estimación. Fue autodidacta. Sus ideas directrices son el resultado de las reuniones a las que asistió desde niño con amigos, familia, etcétera. Como fruto de este alimento espiritual surgieron de su mente algunos libros y muchos artículos. Finalmente concibió la gigantesca empresa de redactar su sistema, que se apoya en la teoría de la evolución que identifica con progreso. Es una fuerza primitiva integradora de materia e inmerso en ella esta el hombre y la evolución ha de explicar lo humano. A partir de la herencia introduce en el mecanismo del hombre una serie de verdades a priori que lo van mejorando progresivamente hasta que se alcance la evolución y el progreso últimos. El hombre actual no tiene prefijado el camino tiene que hacérselo. Así, nuestros conocimientos actuales dependen de contenciones, las cuales cuando caen arrastran consigo los sistemas analíticos construidos sobre ellas. Desde la perspectiva actual de la ciencia no hay posibilidad de dar crédito a la solución ofrecida sobre la formación del conocimiento a priori. Ahí, radica su error. Su concepción de lo a priori es extraña a la filosofía porque desde el principio esta, ha pretendido ser un conocimiento sobre lo originario o radical.

An uncollected poem and the 'Madrid Journal' by Bernard Spencer

Derwent May introduces Peter Robinson’s discovery of a lost Bernard Spencer poem and diary.