Determinants of smoking and cessation in older women

Résumé Introduction : Le tabagisme est le facteur de risque le plus important dans 7 des 14 premières causes de décès chez les personnes de plus de 65 ans. De nombreuses études ont démontré les bénéfices sur la santé d'un arrêt du tabagisme même à un âge avancé. Malgré cela, peu d'actions préventives sont entreprises dans cette population. Le but de ce travail est d'analyser les caractéristiques du tabagisme et de l'arrêt du tabagisme spécifiquement chez les fumeuses d'âge avancé afin de mieux les aider dans leur désir d'arrêter. Méthode : Nous avons évalué les caractéristiques tabagiques au sein d'une étude prospective de 7'609 femmes vivant en Suisse, âgées de plus de 70 ans et physiquement autonomes (étude Semof s'intéressant à la mesure de l'ostéoporose par ultrason osseux). Un questionnaire sur les habitudes tabagiques a été envoyé aux 486 fumeuses éligibles de la cohorte. Leurs stades de dépendance nicotinique et de motivation ont été évalués à l'aide respectivement des scores «Heavy Smoking Index» et « Prochaska ». Les participantes ayant cessé de fumer pendant le suivi ont été questionnées sur, les motivations, les raisons et les méthodes de leur arrêt. Résultats : 424 femmes ont retourné le questionnaire (taux de réponse de 87%) parmi lesquelles 372 ont répondu de façon complète permettant leur inclusion. L'âge moyen s'élevait à 74,5 ans. La consommation moyenne était de 12 cigarettes par jour, sur une moyenne de 51 ans avec une préférence pour les cigarettes dites « légères » ou « light ». Un peu plus de la moitié des participantes avait une consommation entre 1 et 10 cigarettes par jour et la grande majorité (78%) présentait un score de dépendance faible. Les raisons du tabagisme les plus fréquemment évoquées étaient la relaxation, le plaisir et l'habitude. Les principaux obstacles mentionnés : arrêter à un âge avancé n'a pas de bénéfice, fumer peu ou des cigarettes dites light n'a pas d'impact sur la santé et fumer n'augmente pas le risque d'ostéoporose. Le désir d'arrêter était positivement associé avec un début tardif du tabagisme, une éducation plutôt modeste et la considération que d'arrêter est difficile. Durant le suivi de 3 ans, 57 femmes sur 372 (15%) ont arrêté de-fumer avec succès. Le fait d'être une fumeuse occasionnelle (moins de 1 cigarette par jour) et de considérer que d'arrêter de fumer n'est pas difficile était associés à un meilleur taux d'arrêt du tabagisme. Seuls 11% des femmes ayant stoppé la cigarette signalaient avoir reçu des conseils de leur médecin. Conclusion : ces données illustrent le comportement tabagique spécifique des fumeuses d'âge avancé (consommation et dépendance plutôt faibles) et suggèrent que les interventions médicales pour l'aide à l'arrêt du tabagisme devraient intégrer ces caractéristiques. La volonté d'arrêter est associée à un niveau d'éducation plutôt modeste. Les obstacles les plus fréquemment mentionnés sont basés sur des appréciations erronées de l'impact du tabagisme sur la santé.

Introduced ants in Galápagos (Floreana Island) : importance of competition, coexistence and agressive behaviors

Abstract Invasive species represent with fragmentation of habitat the most serious threats to biodiversity in the world. Galápagos Archipelago, as most oceanic islands, suffers a high rate of introduced animals and plants that affect equilibrium and biodiversity of this unique biota. Ants rank among the most devastating invaders. Their social organization confer them a high ability to adapt and to spread in new environments forming rapidly populous communities. We studied the ant community of Floreana Island composed mainly of introduced species (at least 1 S). Introduction events occurred successively during last century. The last record is Monomorium destructor arrived in the eighties. Our aim is to investigate the modalities of interaction and coexistence of these introduced species. We highlighted the competition hierarchy of the coexisting species using attractive food baits. Two species behave as competitively dominant by monopolizing an important part of resources. They are M. destructor restricted to a small area and the fire ant Solenopsis geminata widely distributed on the island. Then we evaluated the relative importance of abiotic factors and interspecific competition in structuring the community. Ecological data were collected and presence and abundance of species were estimated using different methods in a wide range of habitats. Several species showed preferences either for arid or for humid areas. The little fire ant Wasmannia auropunctata, awell-known devastating species when introduced, was exclusively found in moist habitat in and around the agricultural area situated in the upper and central part of thé island. It coexists with other species in several parts but in a restricted perimeter it excludes all other ants and worker's density on the ground is nearly 70 times higher than ant's density in similar habitats occupied by several species. But most opportunist tramp species establish everywhere without particular ecological requirement. Analyses of species co-occurrences at various levels didn't reveal any marked effect of competition in structuring ant's assemblages. We supposed that the lack ofcompetition-derived structure has to be attributed to the dynamic of the system. Indeed, across the successive census of 1996, 2003, 2004 and 2005, species distributions and abundances appeared to be highly variables. In particular harsh conditions occurring in dry season in certain parts seem to be limiting to S. geminatai. We suggest that huge variations in the local distribution of the dominant S. geminata disrupt the community organization. Finally we conducted artificial ant confrontations to evaluate to what extend an aggressive behavior at the worker level maybe linked to the ecological success of a species on the island. S. geminata was rather indifferent when confronted to a submissive species on food sources, suggesting that its competitive dominance is largely due to a numerical superiority. On the other hand M. destructor exhibits a strong agonistic behavior in similar confrontations. As soon as the presence of a competitor is detected, most workers were observed to abandon foraging and to take part in physical aggressions. Since it is still restricted nearby its introduction spot two decades after its arrival, we suggest that the energetic cost of such an aggressive behavior prevent it to spread on that island already highly colonized. Dominant invasive species such as the fire ants S. geminata and W. auropunctata have negative impacts on Galápagos fauna, disturbing the hatching of land tortoises and birds. But very little is known about the impact of other exotic ants. Indeed, impact on arthropods and generally on ground-dwelling organisms is very diffcult to evaluate. As a consequence of the dynamic character of Floreana I. ant community it is difficult to build models or to málce predictions on evolution of introduced ant fauna. But Camponotus macilentus, an abundant endemic species seems today to be little affected by introduced ant species thanks to its strong interference competition ability and its preference for arid and harsh environments. Résumé Les espèces envahissantes représentent, avec la fragmentation du paysage, la plus grande menace pour la biodiversité. L'archipel des Galápagos, comme la plupart des îles du Pacifique, compte un grand nombre d'espèces introduites qui menacent la biodiversité de ce milieu unique.. Les fourmis sont parmi les envahisseurs les plus dévastateurs. Leur organisation sociale leur permet de s'adapter et de se propager pour devenir rapidement abondantes. Nous avons étudié la communauté de fourmis sur l'île de Floreana principalement composée d'espèces introduites (au moins 15). Les introductions se sont succédées au cours du siècle précédent. La dernière espèce recensée est Monomorium destructor introduite dans les années 80. Notre objectif est de mettre à jour les modalités des interactions et de la coexistence de ces espèces introduites. Nous avons mis en évidence la hiérarchie de compétition des différentes espèces à l'aide d'appâts de nourriture. Deux espèces se comportent de façon dominante en monopolisant une part importante des ressources. Ce sont M. destructor, restreintes à un petit périmètre, et la fourmi de feu Solenopsis geminata, largement distribuée sur l'île. Nous avons évalué l'importance relative des facteurs abiotiques et de la compétition interspécifique dans la structuration des peuplements. Des données écologiques ont été collectées et la présence et l'abondance des espèces ont été estimées à l'aide de trois méthodes au sein d'une grande diversité d'habitats. Plusieurs espèces .montrent des préférences soit pour les milieux humides, soit pour les milieux arides. La petite fourmi de feu Wasmannia auropunctata, une espèce connue pour être dévastatrice dans ses sites d'introduction, est présente exclusivement dans les habitats humides dans et à proximité de la zone agricole située dans la partie centrale de l'île. Elle coexiste en plusieurs points avec d'autres espèces mais au sein d'un périmètre restreint elle exclut toute autre fourmi et atteint des densités record au sol presque 70 fois supérieures aux densités de fourmis observées sur les sites voisins occupés par plusieurs espèces. Mais la plupart des espèces vagabondes opportunistes s'établissent partout sans exigences écologiques particulières. Des analyses de cooccurrence d'espèces à plusieurs niveaux n'ont pas révélé de rôle marqué de la compétition dans la structuration des communautés. Nous supposons que l'absence d'une telle structure doit être attribuée à la dynamique du système. En effet, au cours des différents recensements de 1996-1997, 2003, 2004 et 2005, la distribution et l'abondance des espèces était très variable. En particulier, les conditions rudes qui règnent dans la zone aride durant la saison sèche semblent affecter particulièrement S. geminata. Nous suggérons que de fortes variations dans la distribution de l'espèce dominante perturbent l'orgaiùsation des communautés. Finalement nous avons effectué des confrontations artificielles pour évaluer dans quelle mesure un comportement agressif au niveau de l'ouvrière peut être lié au succès écologique d'une espèce sur l'île. S. geminata montre très peu de réaction face à une espèce subordonnée sur une même source de nourriture, ce qui laisse supposer que sa dominance est largement due à sa supériorité numérique. Par contre, dans des conditions similaires, M. destructor est fortement agressive. En présence d'un compétiteur, la plupart des ouvrières renoncent très vite à leur activité de fourragement pour agresser les individus de l'autre espèce. Puisque deux décennies après son introduction elle est toujours confinée à son point d'arrivée, nous supposons que le coût en énergie et en ouvrières de ce comportement très agressif est un obstacle à son expansion sur cette île déjà fortement colonisée. Les espèces envahissantes dominantes comme les fourmis de feu S. geminata et W. auropunctata sont connues pour leur impact négatif sur la faune des Galápagos, entre autre sur les jeunes des tortues terrestres et des oiseaux. Mais nous savons très peu de choses sur l'impact des autres espèces de fourmis introduites. En effet, l'impact sur les arthropodes, et plus généralement sur la faune du sol, est très difficile à évaluer. En raison du caractère dynamique de la communauté de fourmi de Floreana, il est difficile de construire des modèles et de faire des prédictions sur l'évolution des peuplements de fourmis introduites. Mais Camponotus macilentus, une espèce endémique abondante, semble aujourd'hui peu affectée par les espèces introduites grâce à ses capacités de compétition par interférence et sa préférence pour les milieux arides. Resumen Las, especies invasoras representan, junto con la fragmentación del paisaje, la mayor amenaza para la biodiversidad. El archipiélago de Galápagos, como la mayoría de las islas del Pacífico, cuenta con un gran número de especies introducidas que amenazan la biodiversidad de este lugar único. Las hormigas son uno de los invasores más devastadores. Su organización social les permite adaptarse y propagarse para ser rápidamente abundante. Estudiamos la comunidad de hormigas de la isla Floreana principalmente compuesta de especies introducidas (al menos 15). Las introducciones se sucedieron durante el siglo anterior. La última especie contabilizada es Monomorium destructor introducida en los años 80. Nuestro objetivo es poner al día las modalidades de las interacciones y de la coexistencia de estas especies introducidas. Pusimos de relieve la jerarquía de competencia de las distintas especies con ayuda de cebos de comida. Dos especies se implican de manera dominante monopolizando una parte importante de los recursos. Son M. destructor, limitado a un pequeño perímetro, y la hormiga de fuego Solenopsis geminata; ampliamente distribuida por la isla. Evaluamos la importancia relativa de los factores abióticos y de la competencia interespecífica en la estructuración de la communidad. Se recogieron algunos datos ecológicos y se consideraron la presencia y la abundancia de las especies con ayuda de tres métodos en una gran diversidad de hábitats. Varias especies muestran preferencias o por los medios húmedos, o por los medios áridos. La pequeña hormiga de fuego Wasmannia auropunctata, una especie conocida por ser devastadora en sus lugares de introducción, está presente exclusivamente en los hábitats húmedos y cerca de la zona agrícola situada en la parte central de la isla. Coexiste en varios puntos con otras especies pero en un perímetro limitado excluye a cualquier otra hormiga y alcanza densidades en el suelo casi 70 veces superiores a las densidades de hormigas observadas en los lugares vecinos ocupados por varias especies. Pero la mayoría de las especies vagabundas oportunistas se establecen por todas partes sin exigencias ecológicas particulares. Análisis de cooccurrencía de las especies a varios niveles no revelaron una grande importancía de la competencia en la estructuración de las comunidades. Suponemos que la ausencia de tal estructura Bebé ser por la dinámica del sistema. Efectivamente, durante los distintos censos de 1996-1997, 2003,.2004 y 2005, la distribución ? la abundancia de las especies eran muy variables. En particular, las condiciones drásticas que reinan en la zona árida durante la temporada seca parecen afectar especialmente a S. geminata. Sugerimos que fuertes variaciones en la distribución de la especie dominante perturben la organización de las comunidades. Finalmente efectuamos confrontaciones artificiales para evaluar hastá que punto un comportamiento agresivo a nivel de la obrera puede explicar el éxito ecológico de una especie en la isla. S. geminata muestra muy poca reacción ante una especie subordinada mientras comparten la misma comida, lo que deja suponer que su dominancia se debe a su superioridad numérica. Por el contrario, en condiciones similares, M. destructor es muy agresivo. En presencia de otra especie, la mayóría de las obreras renuncian muy rápidamente a alimentarse para atacar a los individuos de la otra especie. Puesto que dos décadas después de su introducción todavía se confina en su punto de llegada, suponemos que el coste en energía y en obreras de este comportamiento muy agresivo es un obstáculo a su extensión en esta isla ya muy colonizada. Las especiés invasoras dominantes como las hormigas de fuego S. geminata y W. auropunctata son conocidas por su impacto negativo en la fauna de Galápagos, entre otras cosas sobre los juveniles de las tortugas terrestres y pájaros. Pero sabemos muy poco sobre el impacto de las otras especies de hormigas introducidas. Efectivamente es muy difïcil de evaluar el impacto en los artrópodos, y más generalmente en la fauna del suelo. Debido al carácter dinámico de la comunidad de hormiga de Floreana, es diEcil construir modelos y hacer predicciones sobre la evolución de las poblaciones de hormigas introducidas. Pero Camponotus macilentus, una especie endémica abundante, parece poco afectadá hoy por las especies introducidas gracias a sus capacidades de competencia por interferencia y su preferencia por los medios áridos.

Investigations of a thermosensitive gel to temporarily occlude crural arteries in femoro-distal bypass surgery

L'artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) est une pathologie de plus en plus fréquemment rencontrée en raison du vieillissement le la population et de l'augmentation de la prévalence du diabète. Les patients souffrant d'AOMI se manifestant par une ichémie critique du membre nécessitent un geste de revascularisation, afin que le risque d'amputation, acte fortement morbide, soit diminué. La revascularisation par voie endovasculaire est de nos jours la technique de premier choix mais en cas d'occlusion longue des artères jambières, une approche chirurgicale avec confection d'un pontage ne peut être évitée. La technique nécessite alors, lors de la confection de l'anastomose, de l'occlusion temporaire de l'artère en amont et en aval de rartériotomie, ce qui est réalisé traditionnellement à l'aide de clamps ou cathéters intravasculaires. Ces instruments présentent différents inconvénients reconnus - efficacité médiocre au vu d'artères fortement calcifiées et induction de lésions endothéliales notamment. Un nouveau type d'instrument est apparu sur le marché après approbation de la FDA, sous forme d'un gel thermosensible qui constitue un bouchon occlusif une fois injecté dans l'artère et se dissout spontanément après quelques minutes. Ce gel ayant été expérimenté avec succès en chirurgie cardiovasculaire chez des animaux, nous avons voulu évaluer l'efficacité et l'innocuité de son utilisation lors de la réalisation de pontages fémoro-jambier dans une cohorte de vingt patients. Différents paramètres opératoires ont été notés tels que le volume de gel injecté, les temps d'occlusion efficace et de confection d'anastomose ainsi que la qualité de l'occlusion vasculaire obtenue. Une artériographie per-opératoire a été réalisée de manière systématique à la recherche d'emboles de gel résiduel. Les taux de perméabilité primaire, de sauvetage de membre et de survie à 6 mois ont été rapportés. Les résultats sont satisfaisants puisque la qualité d'occlusion a été jugée bonne à excellente dans la totalité des cas sans qu'aucun instrument d'occlusion supplémentaire n'ait dû être employé et que le temps d'occlusion dépassait légèrement le temps nécessaire à la confection de l'anastomose. L'artériographie des deux premiers cas seulement a révélé la présence d'emboles distaux, avant que nous corrigions notre technique pour obtenir une dissolution instantanée du gel. Nous avons obtenu à 6 mois un taux de perméabilité primaire de 75% avec un taux de sauvetage de membre à 87.5%, le taux de mortalité à 30 jours étant de 10% - sans relation avec le gel. En conclusion, nous avons montré que l'utilisation de ce gel comme instrument d'occlusion vasculaire temporaire est sûre et efficace lors de la chirurgie de pontage fémoro-jambier. L'hypothèse qu'il pourrait être moins délétère pour l'endothélium et contribuer ainsi à une amélioration du taux de perméabilité des pontages distaux mériterait d'être testée dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique.

Introduction d'un questionnaire de dépistage de l'Etat de stress post traumatique (ESPT) : quel impact sur le diagnostic dans une unité d'urgence psychiatrique ambulatoire ?

Contexte: Impression clinique que l'Etat de Stress Post-traumatique (ESPT) est sous-diagnostiqué dans la prise en charge des patients qui sont évalués dans le cadre d'une urgence psychiatrique. Objectifs: (i) identifier la prévalence de l'ESPT dans une unité d'urgence psychiatrique au moyen d'un instrument diagnostic et la comparer avec le diagnostic clinique retenu dans un échantillon historique (ii) évaluer la perception des cliniciens quant à l'utilisation systématique d'un instrument diagnostic Méthodes: la prévalence de l'ESPT a été évaluée chez des patients consécutifs (N = 403) qui ont bénéficié d'une consultation par des psychiatres de l'Unité urgence-crise du Service de Psychiatrie de Liaison (PLI) du CHUV, en utilisant le module J du Mini Mental Neuropsychologic Interview (MINI 5.0.0, version CIM-10). Ce résultat a été comparé avec la prévalence de l'ESPT mentionné comme diagnostic dans les dossiers (N = 350) d'un échantillon historique. La perception des médecins-assistants de psychiatrie quant au dépistage systématique de l'ESPT avec un instrument a été étudiée en se basant sur la conduite d'un focus group d'assistants travaillant dans l'Unité urgence-crise du PLI. Résultats: Parmi les patients (N = 316) évalués à l'aide de l'instrument diagnostic, 20,3% (n = 64) réunissaient les critères de l'ESPT. Cela constitue un taux de prévalence significativement plus élevé que la prévalence d'ESPT documentée dans les dossiers de l'échantillon historique (0,57%). Par ailleurs, la prévalence de l'ESPT est significativement plus élevée parmi les groupes socio- économiques précarisés, tels que réfugiés et sans papiers (50%), patients venant d'un pays à histoire de guerre récente (47,1%), patients avec quatre (44,4%) ou trois comorbidités psychiatriques (35,3%), migrants (29,8%) et patients sans revenus professionnels (25%). Le focus groupe composé de 8 médecins-assistants a révélé que l'utilisation systématique d'un outil- diagnostic ne convenait pas dans le setting d'urgence psychiatrique, notamment parce que l'instrument a été considéré comme non adapté à une première consultation ou jugé avoir un impact négatif sur l'entretien clinique. Toutefois, après la fin de l'étude, les médecins-assistants estimaient qu'il était important de rechercher activement l'ESPT et continuaient à intégrer les éléments principaux du questionnaire dans leur travail clinique. Conclusion et perspectives: cette étude confirme que l'ESPT est largement sous-diagnostiqué dans le contexte des urgences psychiatriques, mais que l'usage systématique d'un outil diagnostic dans ce cadre ne satisfait pas les praticiens concernés. Pour améliorer la situation et au vu du fait qu'un instrument diagnostic est considéré comme non-adapté dans ce setting, il serait peut-être bénéfique d'envisager un dépistage ciblé et/ou de mettre en place une stratégie de formation institutionnelle.

La traduzione poetica del Cinquecento e le "Metamorfosi d'Ovidio" dell'Anguillara

La thèse est articulée en trois grandes sections, consacrées respectivement: (I) à la traduction poétique en Italie à partir des années 1540 jusqu'à la fin du XVIème siècle (II), à la réception des Métamorphoses d'Ovide à travers la réflexion théorique et les réécritures en italien (III), à la plus célèbre des versions italiennes du poème latin, celle de Giovanni Andrea dell'Anguillara (1507-1570 env.), parue à Venise en 1561. Le premier chapitre (La traduzione poetica nel Cinquecento) prend en considération plus d'une trentaine de traductions d'auteurs classiques parues en Italie entre 1540 et 1580. L'examen détaillé du péritexte qui accompagne les éditions (préfaces, commentaires, dédicaces) montre l'existence d'un riche débat autour de la traduction littéraire ainsi que la présence d'un public vaste et diversifié comme destinataire de ces oeuvres. Dans ce contexte, la traduction en langue vulgaire de l'oeuvre d'Ovide, et particulièrement des Métamorphoses, constitue un cas fort intéressant. Le deuxième chapitre (Aspetti della ricezione delle Metamorfosi nel Cinquecento) offre un ample aperçu sur la réception du poème latin à travers ses principales éditions, commentaires et interprétations. En s'appuyant sur les travaux de A. Moss et D. Javitch, ce chapitre (II. 2 Usi e funzioni delle Metamorfosi in ambito teorico e poetico) montre les contradictions existant dans les jugements sur les Métamorphoses au XVIème siècle, partagés entre l'admiration pour la virtuosité du poète latin et l'écho des préjugés moraux et stylistiques hérités de la critique ancienne. La poétique du Cinquecento en effet devait faire face à deux problèmes majeurs posés par le texte d'Ovide: au niveau structurel son caractère polycentrique et digressif, inconciliable avec le modèle épique virgilien chéri par le siècle; au niveau thématique la présence de récits de phénomènes jugés invraisemblables, comme notamment celui de la métamorphose. L'analyse des traductions des Métamorphoses en italien entre 1530 et 1570 prend en considération autant les réécritures partielles (dues aux poètes Luigi Alamanni, Bernardo Tasso, Girolamo Parabosco) que les versions intégrales du poème. Parmi ces dernières, une attention particulière a été réservée à l'adaptation du vénitien Ludovico Dolce, Le Trasformationi (1553), libre réécriture sur le modèle du Roland Furieux. La dernière partie du travail est entièrement consacrée à la célèbre version de Giovanni Andrea dell'Anguillara, poète et traducteur dans le cercle du cardinal Alessandro Farnese. Comme le démontre l'analyse comparée du texte italien et de l'original latin, cette «belle infidèle» (qui supplanta la version de Dolce et fut réimprimée maintes fois jusqu'au XIX siècle) doit son succès à son parfait équilibre entre fidélité à la structure du poème et une attitude très libre dans la narration, qui n'hésite pas à actualiser et «contaminer» le texte ovidien avec des auteurs modernes tels que l'Arioste ou Bandello. L'appendice comprend une bibliographie exhaustive des éditions de la traduction d'Anguillara parues au XVIème siècle.

Approche hybride chirurgicale et endovasculaire lors d'artériopathie périphérique oblitérante multiétagée des membres inférieurs

Contexte : La prise en charge de l'artériopathie périphérique et de l'ischémie critique a fortement évolué depuis plusieurs années en faveur des traitements endovasculaires. En effet, la revascularisation chirurgicale a prouvé son efficacité à moyen et long terme mais reste invasif avec un temps de séjour hospitalier prolongé. Plusieurs études ont démontré l'intérêt de la prise en charge endovasculaire afin de réduire la morbidité et diminuer la durée de séjour. Néanmoins, elle n'offre pas des taux de succès à moyen et long terme équivalent à la chirurgie. Une approche hybride chirurgicale et endovasculaire cherchant à utiliser les avantages des 2 techniques pourrait permettre d'obtenir des taux de succès élevé avec un taux de complication plus faible. Objectifs : Nos objectifs sont d'analyser rétrospectivement la population de patients ayant bénéficié d'une approche hybride pour la revascularisation des membres inférieurs pour une claudication intermittente ou une ischémie critique. Le taux de mortalité à 30 jours ainsi que les complications locales et systémiques seront relevés. Les taux de perméabilité à 12 mois seront également analysés. Finalement, le taux de sauvetage de membre ainsi que le pourcentage de déambulation seront reportés. Méthodes : La cohorte de patients ayant bénéficié d'une approche hybride dans le service de chirurgie thoracique et vasculaire du CHUV de janvier 2008 à janvier 2011 seront systématiquement inclus dans l'analyse. L'ensemble des données démographiques et angiologiques seront reportés dans un cahier d'observation. De plus, tous les événements liés à des complications locales ou systémiques seront également analysés. Les décès seront reportés. Un appel téléphonique au patient et à son médecin traitant permettra de connaître l'état de santé actuel du patient ainsi que sa capacité à la marche. Une analyse statistique comportant une courbe de survivre selon Kaplan Meier permettra d'analyser le taux de perméabilité ainsi que la survie à moyen terme. Résultats escomptés : Les résultats devraient nous démontrés un taux de perméabilité supérieur ou équivalent à la prise en charge séparée chirurgicale ou endovasculaire. De plus les complications locales devraient être inférieures au taux obtenus dans la prise en charge chirurgicale. Le taux de sauvetage de membre et de déambulation pourrait être identique à la prise en charge chirurgicale. Plus value escomptés : L'approche hybride pour la revascularisation des membres inférieurs reste peu décrite dans la littérature. Cette étude permettra de décrire de manière globale une grande cohorte de patients homogène ayant bénéficié de cette approche dans un seul centre. Elle démontrera aussi l'éventuel intérêt de ce type de prise en charge pour les patients souffrant d'une artériopathie périphérique multiétagée.

Eradication d'une population d'écrevisses de Louisiane, Procambarus clarkii, à l'étang de Vidy et situation des populations d'écrevisses à Lausanne, Suisse.

En juillet 2007, des écrevisses de Louisiane, Procambarus clarkii, ont été observées, pour la première fois en Suisse romande, dans l'étang artificiel de Vidy à Lausanne. Au printemps 2008, l'étang a été asséché pendant 2 mois pour tenter d'éradiquer les écrevisses. En juillet 2008, et au printemps 2009, des écrevisses de Louisiane furent à nouveau observées dans l'étang: des individus avaient survécu au traitement et/ou des écrevisses avaient à nouveau été introduites. En 2010, une nouvelle campagne d'éradication a été mise en place: l'étang fut asséché, son lit chaulé et les interstices entre les enrochements bétonnés. Lors du suivi 2011, plus aucune écrevisse ne fut capturée. L'opération semble donc finalement avoir été un succès. Les observations effectuées sur 20 plans d'eau dans un rayon de 4.5 km autour de l'étang de Vidy n'ont pas mis en évidence d'autres populations d'écrevisses de Louisiane. Plusieurs populations d'écrevisses américaines, orconectes limosus, et signal ̧ Pacifastacus lenuisculus, ont été localisées, ainsi qu'une population d'écrevisses à pattes rouges, Astacus astacus.

Jeune dans sa tête. Une histoire critique du cerveau adolescent

Les recherches visant à élucider les bases neurales de l'adolescence ont émergé au cours des années 1990 pour s'imposer cette dernière décennie. Il est aujourd'hui accepté dans le champ des neurosciences cognitives et du développement que le cerveau continue à se développer après la 10eme année de vie et qu'il atteint un stade de maturation similaire à l'adulte seulement vers 25 ans. La configuration structurelle et fonctionnelle du cerveau spécifique à la période de l'adolescence impliquerait un manque de contrôle émotionnel, favorisant des comportements dits de prise de risques qui à la fois permettent l'acquisition de l'indépendance et provoquent des situations de mise en danger du jeune individu et de son entourage. Ses mêmes comportements, dans leur acception négative - consommation d'alcool et de stupéfiants, conduite en état d'ivresse, rapports sexuels non-protégés, port d'arme, etc. - mobilisent les politiques de prévention et de santé publique relatives à l'adolescence et à la jeunesse. Cette thèse qui retrace l'histoire du cerveau adolescent de la fin des années 1950 à nos jours se situe à l'intersection de ces deux thèmes d'intérêt scientifique et public. A partir d'une perspective d'histoire culturelle et sociale des sciences, elle approche les éléments expérimentaux, institutionnels et contextuels qui ont contribué à la construction d'une adolescence définie par son immaturité cérébrale, associée à des comportements dits à risque. Plus précisément, elle met en évidence, sous l'angle privilégié du genre, selon quelles modalités et quelles temporalités l'histoire des recherches scientifiques sur le développement cérébral humain à l'adolescence et celle du façonnage d'un type d'adolescent-e impulsif/ve et preneur/euse de risques - c'est-à-dire potentiellement délinquant, dépendant, invalide ou malade chronique, constitué en problème de politique et de santé publique - sont amenées à converger. L'argument développé est que le genre et le sexe sont des catégories actives dans la construction d'un cerveau adolescent idéalement unisexe. En d'autres termes, bien que le cerveau adolescent qualifie des individus en regard de leur âge, sans distinction apparente de sexe et de genre, les conditions de sa production et les critères de sa définition sont constitutivement genrés, notamment par des comportements à risque qui concernent une majorité de garçons. Il s'agit d'analyser comment du sexe et du genre peuvent produire de l'âge, a priori unisexe, et d'interroger les enjeux scientifiques, sociaux et politiques qui participent de cette invisibilisation des catégories de sexe et de genre. Le but est de considérer la manière dont l'adolescence cérébrale reconfigure la gestion des questions liées à l'adolescence et à la jeunesse, en termes de problèmes sanitaires et de délinquance, mais aussi en termes de reproduction des normes sociales, de ce qu'implique devenir un homme ou une femme.

PILULE ORALE OESTRO-PROGESTATIVE

« Un jour viendra où le principal avantage d'apprendre la médecine sera de se protéger contre les médecins ». Cette phrase de Jacques Ferron illustre bien le sentiment que certain-e-s patient-e-s cultivent à l'égard du corps médical, une confiance en les connaissances fournies par la science, mais une méfiance envers ceux chargés de les transmettre. La pilule contraceptive en est certainement l'emblème. Ce médicament apparu il y a maintenant 52 ans, fait depuis son apparition l'objet de débats intenses. Débats tant sociaux que médicaux. Aujourd'hui, la contraception orale est devenue la forme de contraception la plus utilisée dans le monde occidental mais malgré sont succès, elle reste toujours au centre des débats. Toutefois le contexte, les préoccupations et même la pilule ont changés. Le contexte actuel pousse les femmes à prendre la pilule, pour diverses raisons, soit personnelles, sociales, médicales ou commerciales. D'un côté elle est présentée comme la contraception « idéale », comme l'outil permettant à une femme d'avoir une vie sexuelle et professionnelle « libérée » avec un rapport risques- bénéfices optimal et de l'autre côté les femmes se posent des questions face à une pilule qui doit être prise quotidiennement et souvent à long terme. Une pilule dont elles entendent régulièrement parler dans les médias comme véhiculant un danger camouflé par un complot pharmaco-médical. Parfois commencée à un jeune âge, lorsque l'on est plus tout à fait enfant et loin d'être femme, ce contraceptif accompagne leurs premières aventures sexuelles et leurs premiers pas dans leur processus de construction en tant que femme. Mais très vite la pilule pose de nombreuses questions. Parce que les copines en parlent, parce que les médias en parlent, parce qu'elles ont l'impression d'avoir prit du poids, d'avoir une baisse de libido, d'être plus triste. Les médecins parlent d'un médicament peu dangereux, avec peu d'effets secondaires, mais elles ne se sentent pas rassurées. Parce que partout on nous dit que la pilule peut être dangereuse. Il y a ce reportage sur cette fille qui a fait un AVC, il y a cette amie qui portera un collant (bas à compression) à vie, il y a cet article qui dit que les poissons changent de sexe à cause des oestrogènes de leur pilule. Il y a ce sentiment que l'on ne leur dit pas tout.

Les indications à une retransplantation pulmonaire : une approche selon la méthode DELPHI

1) Etat des connaissances : Actuellement, les indications à la transplantation pulmonaire sont bien décrites et validées. Par contre, lors d'une retransplantation, les résultats restent encore discutés : la retransplantation pulmonaire reste la seule option thérapeutique dans certains cas de rejet du greffon, de syndrome de bronchiolite oblitérante avancée et aussi lors de graves affections respiratoires, principalement de sténose cicatricielle. Malgré cela, son utilité a été mise en doute en raison de la pénurie de donneurs d'organes et des rapports indiquant des résultats insatisfaisants. 2) But de l'étude : Ce travail est une étude d'évaluation méthodologique dans lequel on utilisera un questionnaire DELPHI auprès de 10 soignants engagés dans le programme Vaud-Genève de transplantation pulmonaire afin de déterminer les critères de sélection qui mèneraient à la pratique d'une retransplantation. 3) Objectifs : Ce projet a pour but d'élaborer un consensus local sur les critères et les contre-indications à une retransplantation pulmonaire, dans le cadre du programme Vaud-Genève et du système d'allocation d'organes en vigueur en Suisse. D'où la question : ''Quelles sont les indications potentielles à une retransplantation pulmonaire ?'' 4) Justification : Dans une situation de pénurie explicite de ressources (manque de donneurs), l'utilisation des greffons doit être basée à la fois sur des critères d'équité et d'efficacité médicale. En l'absence de données claires dans la littérature sur les indications à la retransplantation pulmonaire, la recherche d'une attitude pragmatique au sein du programme local est justifiée. 5) Méthode : Cette étude monocentrique multisite est une étude clinique ouverte où les personnes interrogées restent en insu: un questionnaire DELPHI sera envoyé à 10 soignants spécialisés dans le domaine de la transplantation pulmonaire issus du programme Vaud-Genève. La méthode Delphi a pour but de mettre en évidence des convergences d'opinions afin de trouver des consensus grâce à l'interrogation de différents experts par le biais de questionnaires successifs. L'objectif des études Delphi est d'apporter l'éclairage des experts sur des zones d'incertitude en vue d'une aide à la décision. 6) Sélection des sujets : Les ''sujets'' éligibles sont un groupe de 10 experts anonymes spécialisés dans le domaine de la retransplantation pulmonaire du canton de Vaud et de Genève. 6.1 Critères d'inclusion : Personnel médical et paramédical directement impliqué dans le cadre du programme de transplantation Vaud-Genève. 6.2 Critère d'exclusion : Toute personne qui est elle-même directement impliquée dans l'analyse de l'étude. 7) Déroulement de l'étude et investigations prévues: L'étude aura lieu au CHUV et au HUG pour une durée de 2 ans. Les investigations seront effectuées par le biais de questionnaires envoyés par courrier électronique et seront analysées au CHUV.

Histoire discursive du "cinéma-vérité" : techniques, controverses, historiographie (1960-1970)

Histoire discursive du « cinéma-vérité ». Techniques, controverses, historiographie (1960-1970) retrace l'histoire du succès et de la disgrâce du label « cinéma vérité » en France qui, entre 1960 - date à laquelle Edgar Morin publie son essai programmatique « Pour un nouveau "cinéma vérité" » dans France Observateur - et 1964-65 - moment où la notion commence à perdre en popularité - sert de bannière à un mouvement cinématographique supposé renouveler les rapports entre cinéma et réalité. Une vingtaine de films - comme Chronique d'un été de Jean Rouch et Edgar Morin, Primary de Richard Leacock et Robert Drew, Les Inconnus de la terre ou Regard sur la folie de Mario Ruspoli, Hitler, connais pas de Bertrand Blier, Le Chemin de la mauvaise route de Jean Herman, Le Joli Mai de Chris Marker, La Punition de Jean Rouch ou Pour la Suite du monde de Michel Brault et Pierre Perrault - revendiquent cette étiquette ou y sont associés par la presse hexagonale qui y consacre des centaines d'articles. En effet, la sortie en salles de ces « films-vérité » provoque en France de virulentes controverses qui interrogent aussi bien l'éthique de ces projets où les personnes filmées sont supposées révéler une vérité intime face à la caméra, le statut artistique de ces réalisations, ou l'absence d'un engagement politique marqué des « cinéastes-vérité » devant les questions abordées par les protagonistes (par exemple la Guerre d'Algérie, la jeunesse française, la politique internationale). L'hypothèse à la base de cette recherche est que la production cinématographique qui se réclame du « cinéma-vérité » se caractérise par une étroite corrélation entre film et discours sur le film. D'une part car la première moitié de la décennie est marquée par de nombreuses rencontres entre les « cinéastes vérité », les critiques ou les constructeurs de caméras légères et de magnétophones synchrones ; rencontres qui contribuent à accentuer et à médiatiser les dissensions au sein du mouvement. D'autre part car la particularité de nombreux projets est d'inclure dans le film des séquences méta-discursives où les participants, les réalisateurs ou des experts débattent de la réussite du tournage. Ce travail montre que le succès du mouvement entre 1960 et 1964-65 ne se fait pas malgré une forte polémique, mais qu'au contraire, nombre de longs métrages intègrent la controverse en leur sein, interrogeant, sur un plan symbolique, l'abolition du filtre entre le film et son spectateur. Si les films qui s'inscrivent dans la mouvance du « cinéma vérité » octroient une large place à la confrontation, c'est parce que la « vérité » est pensée comme un processus dialectique, qui émerge dans une dynamique d'échanges (entre les réalisateurs de cette mouvance, entre les protagonistes, entre le film et son public). Les querelles internes ou publiques qui rythment ces quelques années font partie du dispositif « cinéma-vérité » et justifient de faire l'histoire de ce mouvement cinématographique par le biais des discours qu'il a suscité au sein de la cinéphilie française.

Utilisation de tissus de cancer de vessie archivés en paraffine pour l'analyse de l'expression de gènes immunorégulateurs

Introduction : Le cancer de la vessie est la 4ème cause de cancer en Europe, chez l'homme. Dans 70% des¦cas, le diagnostic initial de cancer transitionnel de la vessie est non-musculo invasif mais jusqu'à 45%¦progresseront en tumeur musculo-invasive selon des facteurs de risques qui ont été scorés par¦l'Organisation européenne de recherche sur le traitement du cancer (EORTC). Après résection¦endoscopique transuréthrale vésicale (RTUV) de la tumeur, une instillation intravésicale (ives) d'agents¦chimiothérapeutiques ou d'immunomodulateurs tel que le Bacille Calmette Guérin (BCG) permet de¦réduire les récurrences/progressions. Cependant l'utilisation du BCG est limitée aux patients avec un risque¦de progression haut et intermédiaire au vu des effets secondaires occasionnés. Le système immunitaire¦joue un rôle certain dans l'évolution d'un processus néoplasique. Toutefois, les cancers adoptent différents¦mécanismes pour supprimer la réponse antitumorale. La variation de l'environnement immunologique¦tumoral pourrait avoir une valeur pronostique pour l'évolution naturelle de la maladie. Le but de notre¦étude est d'utiliser des coupes paraffines archivées de RTUV afin de définir l'environnement immunitaire¦des carcinomes urothéliaux non musculo-invasifs, en particulier les caractéristiques immunosuppressives,¦comme prédictif d'un comportement de progression néoplasique.¦Méthodologie : L'exploration d'une base de données de patients suivis pour le cancer de la vessie au¦CHUV afin de faire un choix des coupes de RTUV à examiner a été réalisée. Une approche transversale a été¦abordée en regroupant des patients de stades tumoraux différents ou en évaluant des foyers tumoraux¦multiples au sein de la vessie d'un même patient à un moment donné (i.e lors d'une même RTUV). Une¦approche longitudinale a également été adoptée avec comme objectif de comparer, chez le même patient,¦des tumeurs de stades, de grades et de score de risque de progression de l'EORTC différents au cours du¦temps. L'ARN des tissus de RTUV fixés au formol et enrobés en paraffine a été extrait et purifié. Un kit¦d'amplification en temps réel par réaction en chaîne par polymérase (RCP) pour 84 gènes impliqués dans¦l'anergie des cellules T et la tolérance immunitaire a été utilisé.¦Résultat : Nous avons réuni les informations cliniques de 157 sujets atteints de tumeur vésicale non¦musculo-invasive. 35% des sujets ont reçu une chimiothérapie ives et 40 % ont reçu du BCG ives. Les troisquarts¦de ces derniers ont reçu un cycle de BCG complet (6 semaines). Néanmoins, 38 % d'entre eux vont¦tout de même subir une progression de leur cancer. Les scores de progression de l'EORTC ont pu être¦calculés pour 94 sujets (39% haut risque, 42 % risque intermédiaire et 19% bas risque). 76% des patients à¦haut risque a été traité avec du BCG ives. Parmi les patients avec un risque intermédiaire de progression,¦seuls 15 % ont effectivement progressé incluant 2 patients avec des échantillons de RTUV disponibles pour¦analyse. L'analyse par RCP s'est focalisée sur une approche longitudinale incluant 6 patients suivis sur une¦longue période avec de multiples RTUV. 29 échantillons ont été sélectionnés, leur ARN purifiés, mais seuls¦16 ARN se sont révélés en quantité et qualité suffisante pour être analysé par RCP. L'analyse par RCP¦quantitative en temps réel a montré des problèmes dans la quantification de l'ADN génomique, ainsi que¦des gènes domestiques. Ceci a grandement handicapé nos analyses et n'a pas permis la mise en évidence¦convaincante de gènes immuno-modulateurs associés à la progression du cancer de la vessie.¦Discussion : Notre analyse du suivi des patients au CHUV montre que les chirurgiens façonnent leur prise¦en charge durant l'intervention selon des critères adaptés à la situation et tendent ainsi à une stratification¦des risques permettant un traitement adapté, de la même manière que le permet le score de l'EORTC, en¦tous cas en ce qui concerne les patients à haut risque de progression. Les nombreux facteurs impliqués¦dans le cancer de la vessie montrent néanmoins qu'il y aurait des avantages à rationaliser la prise en charge. L'archivage de tissus fixé au formol et enrobé en paraffine a l'avantage de représenter une source¦de matériel considérable et de grande valeur pour la recherche. Néanmoins, malgré l'évolution des¦techniques et la publicité des fabricants, il s'est avéré difficile d'exploiter ce matériel délicat pour en¦obtenir des résultats convaincants.

Pharmacokinetic and pharmacogenetic factors influencing plasma and cellular antiretroviral drug disposition

Abstract: The improvement in antiretroviral drug therapy has transformed HIV infection into a chronic disease. However, treatment failure and drug toxicity are frequent. Inadequate response to treatment is clearly multifactorial and, therefore, dosage individualisation based on demographic factors, genetic markers and measurement of cellular and plasma drug level may enhance both drug efficacy and tolerability. At present, antiretroviral drugs levels are monitored in plasma, whereas only drugs penetrating into cells are able to exert an antiviral activity, suggesting that cellular drug determination may more confidently reflect drug exposure at the site of pharmacological action. The overall objective of this thesis is to provide a better understanding of the Pharmacokinetic and pharmacogenetic factors influencing the plasma and cellular disposition of antiretroviral drugs. To that endeavour, analytical methods for the measurements of plasma and cellular drug levels have been developed and validated using liquid chromatography methods coupled with ultraviolet and tandem mass spectrometry detection, respectively. Correlations between plasma and cellular exposures were assessed during observational and experimental studies. Cytochrome (CYP) 2B6, efflux transporters (ABCB1, ABCC1, ABCC2 and ABCG2) and orosomucoid (ORM) polymorphisms were determined and were related to plasma and cellular exposures, as well as toxicity of antiretroviral drugs. A Pharmacokinetic population model was developed to characterise inter- and intra-patient variability of atazanavir pharmacokinetics, and to identify covariates influencing drug disposition. In that context, a Pharmacokinetic interaction study between atazanavir and lopinavir, both boosted with ritonavir, has beén conducted to assess the safety and pharmacokinetics of this boosted double-protease inhibitors regimen. Well to moderately-correlated cellular and plasma drug levels are .observed or protease inhibitors, whereas for efavirenz and nevirapine these correlations are weak. Cellular exposure, and CYP2B6 genotype (516G>T) are predictors of efavirenz neuropsychological toxicity. Nevirapine plasma exposure is also influenced by CYPZB6 polymorphism. Nelfinavir cellular exposure appears to be significantly associated only with ABCB1 genotype (3435C>T and intron 26 + 80T>C). Indinavir and lopinavir clearance and lopinavir cellular/plasma exposure ratio are influenced by the concentration of the variant S of ORM, suggesting-a specific binding of these drugs to this variant. Nelfinavir and efavirenz are not influenced by ORM concentration and phenotype. The Pharmacokinetic parameters of atazanavir are adequately described by our population model. The atazanavir-lopinavir interaction study indicates no influence on plasma and cellular atazanavir pharmacokinetics, while limited decrease in lopinavir concentrations was observed after atazanavir addition. The residual variability unexplained by the considered variables suggests that other covariates either uncontrolled at present or remaining to be identified, such as genetic and environmental factors influence antiretroviral drug pharmacokinetics, with substantial impact on treatment efficacy and tolerability. In that context, a comprehensive approach taking into account drug pharmacokinetics and patient genetic background is expected to contribute to increase treatment success, and to reduce the occurrence of adverse drug reactions by stratifying patients in an individualised antiretroviral therapy approach. Résumé Facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux Les progrès de la thérapie antirétrovirale ont transformé l'infection par le VIH d'une affection mortelle à une maladie chronique. En dépit de ce succès, l'échec thérapeutique et la toxicité médicamenteuse restent fréquents. Une réponse inadéquate au traitement est clairement multifactorielle et une individualisation de la posologie des médicaments qui se baserait sur les facteurs démographiques et génétiques des patients et sur les taux sanguins des médicaments pourrait améliorer à la fois l'efficacité et la tolérance de la thérapie. Par ailleurs, seules les concentrations plasmatiques sont actuellement considérées pour le suivi thérapeutique des médicaments, alors que les taux cellulaires pourraient mieux refléter l'activité de ses médicaments qui agissent au niveau intracellulaire. L'objectif global de cette thèse était de mieux comprendre les facteurs pharmacocinétiques et pharmacocénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des médicaments antirétroviraux. A cet effet, des méthodes pour quantifier les concentrations plasmatiques et cellulaires des antirétroviraux ont été développées et validées en utilisant la chromatographie liquide couplée à la détection ultraviolette et la spectrométrie de masse en tandem, respectivement. La corrélation entre l'exposition cellulaire et plasmatique de ces médicaments a été étudiée lors d'études observationnelles et expérimentales. Les polymorphismes du cytochrome (CYP) 2B6, ainsi que des transporteurs d'efflux (ABCB1, ABCC1, ABCC2 et ABCG2) et de l'orosomucoïde (ORM) ont été déterminés et corrélés avec l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux, ainsi qu'à leur toxicité. Un modèle de pharmacocinétique de population a été établi afin de caractériser la variabilité inter- et intra-individuelle de l'atazanavir, et d'identifier les covariables pouvant influencer le devenir de ce médicament. Dans ce contexte, une étude d'interaction entre l'atazanavir et le lopinavir a été effectuée afin de déterminer la sécurité et le profil pharmacocinétique de ce régime thérapeutique. Des corrélations modérées à bonnes ont été observées entre les taux cellulaires et plasmatiques des inhibiteurs de protéase, alors que pour l'efavirenz et la névirapine ces corrélations sont faibles. L'exposition cellulaire, ainsi que le génotype du CYP2B6 (516G>T) sont des indices de la toxicité neuropsychologique de l'efavirenz. L'exposition plasmatique de la névirapine est également influencée par le polymorphisme du CYPZB6. L'exposition cellulaire du nelfinavir est significativement associée au génotype du ABCB1 (3435C>T et intron 26 + 80T>C). La clairance de l'indinavir et du lopinavir, ainsi que le rapport entre exposition cellulaire et plasmatique du lopinavir sont influencés par la concentration du variant S de l'ORM, suggérant une liaison spécifique de ces médicaments à ce variant. La clairance du nelfinavir et de l'efavirenz n'est pas influencée ni par la concentration ni par le phénotype de l'ORM. Les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été décrits de façon adéquate par le modèle de population proposé. De plus, le lopinavir n'influence pas les concentrations plasmatiques et cellulaires de l'atazanavir; alors que celui-ci conduit à une baisse limitée des taux de lopinavir. L'importante variabilité pharmacocinétique des antirétroviraux suggère que d'autres facteurs génétiques et environnementaux -qui restent encore à découvrir- influencent également leur disponibilité. Dans un proche futur, une prise en charge qui tienne. compte de la pharmacocinétique des médicaments et des caractéristiques génétiques du patient devrait permettre d'individualiser le traitement, contribuant certainement à une amélioration de la réponse thérapeutique et à une diminution de la toxicité. Résumé grand public Facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux Les progrès effectués dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine acquise (VIH), ont permis de transformer une maladie avec un pronostic sombre, en une maladie chronique traitable avec des médicaments de plus en plus efficaces. Malgré ce succès, de nombreux patients ne répondent pas de façon optimale à leur traitement et/ou souffrent d'effets indésirables médicamenteux entraînant fréquemment une modification de leur thérapie. Actuellement, le suivi de la réponse au traitement s'effectue par la mesure chez les patients de la quantité de virus et du nombre des cellules immunitaires dans le sang, ainsi que par la concentration sanguine des médicaments administrés. Cependant, comme le virus se réplique à l'intérieur de la cellule, la mesure des concentrations médicamenteuses au niveau intracellulaire pourrait mieux refléter l'activité pharmacologique au site d'action. De plus, il a été possible de mettre en évidence la grande variabilité des concentrations plasmatiques de médicaments chez des patients prenant pourtant la même dose de médicament. Comme cette variabilité est notamment due à des facteurs génétiques qui sont susceptibles d'influencer la réponse au traitement antirétroviral, des analyses génétiques ont été également effectuées chez ces patients. Cette thèse a eu pour objectif de mieux comprendre les facteurs pharmacologiques et génétiques influençant l'activité et la toxicité des médicaments antirétroviraux afin de réduire la variabilité de la réponse thérapeutique. A cet effet, une méthode de dosage permettant la quantification des médicaments anti-HIV au niveau intracellulaire a été développée. Par ailleurs, nos études ont également porté .sur les variations génétiques influençant la quantité et l'activité des protéines impliquées dans le métabolisme et dans le transport des médicaments antirétroviraux. Enfin, les conséquences de ces variations sur la réponse clinique et la toxicité du traitement ont été évaluées. Nos études ont mis en évidence des associations significatives entre les variations génétiques considérées et la concentration sanguine, cellulaire et la toxicité de quelques médicaments antirétroviraux. La complémentarité des connaissances pharmacologiques, génétiques et virales pourrait aboutir à une stratégie globale permettant d'individualiser le traitement et la dose administrée, en fonction des caractéristiques propres de chaque patient. Cette approche pourrait contribuer à une optimisation du traitement antirétroviral dans la perspective d'une meilleure- efficacité thérapeutique à long terme et d'une diminution des effets indésirables rencontrés.

Multiscale phylogeography: glacial history and autopolyploidy of Biscutella laevigata L. (Brassicaceae) in the Western Alps

Résumé Les changements climatiques du Quaternaire ont eu une influence majeure sur la distribution et l'évolution des biota septentrionaux. Les Alpes offrent un cadre spatio-temporel bien étudié pour comprendre la réactivité de la flore et le potentiel d'adaptation d'une espèce végétale face aux changements climatiques. Certaines hypothèses postulent une diversification des espèces en raison de la disparition complète de la flore des Alpes et d'un isolement important des espèces dans des refuges méridionaux durant les dernières glaciations (Tabula Rasa). Une autre hypothèse stipule le maintien de poches de résistance pour la végétation au coeur des Alpes (Nunataks). Comme de nombreuses espèces végétales présentant un grand succès écologique semblent avoir réagi aux glaciations par la multiplication de leur génome (autopolyploïdie), leur étude en milieu naturel devrait permettre de comprendre les avantages inhérents à la polyploïdie. Biscutella laevigata est un modèle emblématique de biogéographie historique, diverses études ayant montré que des populations diploïdes sont actuellement isolées dans les zones restées déglacées durant le dernier maximum glaciaire, alors que des tétraploïdes ont recolonisé l'ensemble des zones alpines mises à nu par le retrait des glaciers. Si le contexte périglaciaire semble avoir favorisé ce jeune complexe autopolyploïde, les circonstances et les avantages de cette mutation génomique ne sont pas encore clairs. Y a-t-il eu de multiples événements de polyploïdisation ? Dans quelle mesure affecte(nt)il(s) la diversité génétique et le potentiel évolutif des polyploïdes ? Les polyploïdes ont-ils une grande flexibilité génomique, favorisant une radiation adaptative, ou doivent-ils leur succès à une grande plasticité écologique ? Cette étude aborde ces questions à différentes échelles spatiales et temporelles. L'échelle régionale des Alpes occidentales permet d'aborder les facteurs distaux (aspects historiques), alors que l'échelle locale cherche à appréhender les facteurs proximaux (mécanismes évolutifs). Dans les Alpes occidentales, des populations ont été densément échantillonnées et étudiées grâce à (1) leur cytotype, (2) leur appartenance taxonomique, (3) leur habitat et (4) des marqueurs moléculaires de l'ADN chloroplastique, en vue d'établir leurs affinités évolutives. Á l'échelle locale, deux systèmes de population ont été étudiés : l'un où les populations persistent en périphérie de l'aire de distribution et l'autre au niveau du front actif de colonisation, en marge altitudinale. Les résultats à l'échelle des Alpes occidentales révèlent les sites d'intérêt (refuges glaciaires, principales barrières et voies de recolonisation) pour une espèce représentative des pelouses alpines, ainsi que pour la biodiversité régionale. Les Préalpes ont joué un rôle important dans le maintien de populations à proximité immédiate des Alpes centrales et dans l'évolution du taxon, voire de la végétation. Il est aussi démontré que l'époque glaciaire a favorisé l'autopolyploïdie polytopique et la recolonisation des Alpes occidentales par des lignées distinctes qui s'hybrident au centre des Alpes, influençant fortement leur diversité génétique et leur potentiel évolutif. L'analyse de populations locales en situations contrastées à l'aide de marqueurs AFLP montre qu'au sein d'une lignée présentant une grande expansion, la diversité génétique est façonnée par des forces évolutives différentes selon le contexte écologique et historique. Les populations persistant présentent une dispersion des gènes restreinte, engendrant une diversité génétique assez faible, mais semblent adaptées aux conditions locales de l'environnement. À l'inverse, les populations colonisant la marge altitudinale sont influencées par les effets de fondation conjugués à une importante dispersion des gènes et, si ces processus impliquent une grande diversité génétique, ils engendrent une répartition aléatoire des génotypes dans l'environnement. Les autopolyploïdes apparaissent ainsi comme capables de persister face aux changements climatiques grâce à certaines facultés d'adaptation locale et de grandes capacités à maintenir une importante diversité génétique lors de la recolonisation post-glaciaire. Summary The extreme climate changes of the Quaternary have had a major influence on species distribution and evolution. The European Alps offer a great framework to investigate flora reactivity and the adaptive potential of species under changing climate. Some hypotheses postulate diversification due to vegetation removal and important isolation in southern refugia (Tabula Rasa), while others explain phylogeographic patterns by the survival of species in favourable Nunataks within the Alps. Since numerous species have successfully reacted to past climate changes by genome multiplication (autopolyploidy), studies of such taxa in natural conditions is likely to explain the ecological success and the advantages of autopolyploidy. Early cytogeographical surveys of Biscutella laevigata have shed light on the links between autopolyploidy and glaciations by indicating that diploids are now spatially isolated in never-glaciated areas, while autotetraploids have recolonised the zones covered by glaciers- during the last glacial maximum. A periglacial context apparently favoured this young autopolyploid complex but the circumstances and the advantages of this genomic mutation remain unclear. What is the glacial history of the B. laevigata autopolyploid complex? Are there multiple events of polyploidisation? To what extent do they affect the genetic diversity and the evolutionary potential of polyploids? Is recolonisation associated with adaptive processes? How does long-term persistence affect genetic diversity? The present study addresses these questions at different spatiotemporal scales. A regional survey at the Western Alps-scale tackles distal factors (evolutionary history), while local-scale studies explore proximal factors (evolutionary mechanisms). In the Western Alps, populations have been densely sampled and studied from the (1) cytotypic, (2) morphotaxonomic, (3) habitat point of views, as well as (4) plastid DNA molecular markers, in order to infer their relationships and establish the maternal lineages phylogeography. At the local scale, populations persisting at the rear edge and populations recolonising the attitudinal margin at the leading edge have been studied by AFLPs to show how genetic diversity is shaped by different evolutionary forces across the species range. The results at the regional scale document the glacial history of a widespread species, representative of alpine meadows, in a regional area of main interest (glacial refugia, main barriers and recolonisation routes) and points out to sites of interest for regional biodiversity. The external Alps have played a major role in the maintenance of populations near the central Alps during the Last Glacial Maximum and influenced the evolution of the species, and of vegetation. Polytopic autopolyploidy in different biogeographic districts is also demonstrated. The species has had an important and rapid radiation because recolonisation took place from different refugia. The subsequent recolonisation of the Western Alps was achieved by independent lineages that are presently admixing in the central Alps. The role of the Pennic summit line is underlined as a great barrier that was permeable only through certain favourable high-altitude passes. The central Alps are thus viewed as an important crossroad where genomes with different evolutionary histories are meeting and admixing. The AFLP analysis and comparison of local populations growing in contrasted ecological and historical situations indicate that populations persisting in the external Alps present restricted gene dispersal and low genetic diversity but seem in equilibrium with their environment. On the contrary, populations colonising the attitudinal margin are mainly influenced by founder effects together with great gene dispersal and genotypes have a nearly random distribution, suggesting that recolonisation is not associated with adaptive processes. Autopolyploids that locally persist against climate changes thus seem to present adaptive ability, while those that actively recolonise the Alps are successful because of their great capacity to maintain a high genetic diversity against founder effects during recolonisation.