Transcriptional upregulation of the p21Cip1 promoter by STAT3 and nuclear ErbB2

Over-expression of the receptor tyrosine kinase ErbB2 is prevalent in approximately 30% of human breast carcinomas and confers Taxol resistance. In breast cancer cells, Taxol induces tubulin polymerization and hyperstable microtubule formation. This in turn prematurely activates Cdc2 kinase allowing early entry into the G2/M phase of the cell cycle resultant in mitotic catastrophe followed by apoptosis. Over-expression of ErbB2 upregulates p21Cip1, which inhibits Cdc2 activation, and leads to Taxol resistance in patients. However, the mechanism of ErbB2-mediated p21 Cip1 upregulation is unclear. Here in this study, we investigated the mechanism of ErbB2 downstream signaling events leading to upregulation. The CDKN1A (p21Cip1) gene promoter contains numerous cis-elements including a Signal transducer and activator of transcription (STAT) Inducable Element (SIE) located at -679 kb. Our studies showed ErbB2 overexpressing cells had increased activated levels of STAT3, and therefore we hypothesized that STAT3 is responsible for the upregulation of the p21Cip1 promoter by ErbB2. EMSA and ChIP assays confirmed the binding of STAT3 to the p21Cip1 promoter and luciferase assays showed higher p21 Cip1 promoter activity in ErbB2 over-expressing transfectants when compared to parental cells, in a STAT3 binding site dependant manner. Additionally, reduced level of STAT3 led to reduced p21Cip1 protein expression and promoter activity indicating that both the STAT3 binding site and STAT3 protein are required for ErbB2-mediated p21Cip1 upregulation. Further investigation of ErbB2 downstream signaling showed increased Src kinase activity in ErbB2 over-expressing cells which was required for ErbB2-mediated STAT3 activation and p21Cip1 increase. Treatment of ErbB2 over-expressing resistant cells with STAT3 inhibitor peptides sensitized the cells to Taxol. In addition to classical signal transduction pathways, I identified a novel ErbB2 mediated regulatory mechanism of p21Cip1. I found that a nuclear ErbB2 and STAT3 complex binds directly to the p21Cip1 promoter offering a non-classical mechanism of p21Cip1 promoter regulation. These data suggest that ErbB2 over-expression can confer Taxol resistance of breast cancer cells by transcriptional upregulation of p21 Cip1 via activation of STAT3 by Src kinase and also by cooperation with nuclear ErbB2. The data suggest a potential clinical mechanism for STAT3 inhibitors in sensitizing ErbB2 over-expressing breast cancers to Taxol. ^

*Ras proteins and human tumor cell radiosensitivity

Ras proteins (H-, N-, K4A-, and K4B) are associated with cellular resistance to ionizing radiation (IR) and, consequently, may provide a potential target for radiosensitization strategies in cancer treatment. Several approaches have been used to compromise Ras activity and enhance IR-induced cell killing; however, these techniques either target proteins in addition to Ras or only target one member of the Ras family. In this study, I have used an adenovirus (AV1Y28) that expresses a single-chain antibody fragment directed against Ras proteins to investigate the mechanism(s) responsible for Ras-mediated radiation resistance. AV1Y28 enhanced the radiosensitivity of a number of human tumor cell lines without affecting the radiosensitivity of normal human fibroblasts. Whereas AV1Y28-mediated sensitization was independent of ras gene mutational status, it was dependent on active Ras proteins suggesting that AV1Y28 may be useful against a broad range of tumors. AV1Y28-mediated cell killing was not the result of redistributing cells into a more radiosensitive phase of the cell cycle and did not enhance IR-induced apoptosis. Given that Ras proteins transduce environmental signals to the nucleus, the effect of AV1Y28 on the IR-inducible transcription factor NF-κB were determined. Although AV1Y28 inhibited IR-induced NF-κB through the suppression of IKK, additional work established that NF-κB did not play a role in AV1Y28-mediated radiosensitization. However, a novel component of the signaling pathway responsible for IR-induced NF-κB was identified. Previous studies had suggested a relationship between mutant ras genes and IR-induced G2 delay; therefore the effects of AV1Y28 on the progression of cells from G2 to M after IR were determined. Pretreatment of cells with AV1Y28 prevented the IR-induced G2 arrest. AV1Y28-mediated abrogation of IR-induced G2 arrest correlated with those cell line lines that were sensitized by AV1Y28. Moreover, a significant increase in cells undergoing mitotic catastrophe was found after IR in AV1Y28 treated cells. The abrogation of G2 arrest by AV1Y28 was the result of maintaining the active form of cdc2, an inducer of mitosis, after exposure to IR. This study identified the mechanism of AV1Y28-mediated radiosensitization and has provided insight into the signal transduction pathways responsible for Ras-mediated radiation resistance. ^

Los árboles indígenas cultivados en la ciudad de San Juan

Uno de los efectos de la catástrofe que en mil novecientos cuarenta y cuatro, destruyera la ciudad de San Juan, ha sido el de poner en descubierto la flora endrológica cultivada en los predio urbanos, que no podía ser vista por el viajero, antes de aquella fecha. El autor hace una clasificación preliminar de la misma, ocupándose de forma preferente de la flora autóctona representada por diez y siete especies indígenas que enumera, muchas de las cuales están documentadas con ejemplares de herbario, citado, o fotografías que ilustran el trabajo. Una corta lista de veinticuatro especies no indígenas, cultivadas, totalizan cuarenta y una especie arbóreas cultivadas, que menciona, en forma preliminar, para la ciudad de San Juan.

Planktonic foraminifera in the Maastrichtian of Hor-Hahar

The lengthy warm, stable climate of the Cretaceous terminated in the Campanian with a cooling trend, interrupted in the early and latest Maastrichtian by two events of global warming, at ~70-68 Ma and at 65.78-65.57 Ma. These climatic oscillations had a profound effect on pelagic ecosystems, especially on planktic foraminiferal populations. Here we compare biotic responses in the tropical-subtropical (Tethyan) open ocean and mesotrophic (Zin Valley, Israel) and oligotrophic (Tunisia) slopes, which correlate directly with global warming and cooling. The two warming events coincide with blooms of Guembelitria, an extreme opportunist genus best known as the main survivor of the Cretaceous-Paleogene (K-Pg) catastrophe. In the Maastrichtian, Guembelitria bloomed in the uppermost surface water above shelf and slope environments but failed to reach the open ocean as it did at K-Pg. The coldest interval of the late Maastrichtian (~68-65.78 Ma) is marked by an acme of the otherwise rare species Gansserina gansseri, a deep-dwelling keeled globotruncanid. The G. gansseri acme event can be traced from the deep ocean even onto the Tethyan slope, marking copious production and circulation of cold intermediate water. This acme is abruptly terminated by extinction of the species, a dramatic reversal attributed to a short-term global warming episode. This extinction corresponds precisely with the second bloom of Guembelitria that began ~300 kyr prior to the K-Pg event. The antithetical relationship between blooming of Guembelitria and the G. gansseri acme reflects planktic foraminiferal sensitivity to warm-cool-warm-cool climatic oscillations marking the end of the Cretaceous.

Catástrofe e invación discursiva en Phaedra de Séneca

El prólogo de la tragedia despliega dos espacios distintivos: las silvae de Hipólito y el opresivo y lujurioso espacio interior del palacio de Fedra. Cada personaje es definido por las características de los espacios que sus discursos configuran: los castos y salvajes bosques de Hipólito revelarán, bajo su manto de agreste tranquilidad, una violenta y estéril dicción que sugiere una inadecuación del personaje al paradigma de sapiens que parte de la crítica ha visto en él, mientras que el espacio interior de Fedra estará lleno de llamas y vapor, símbolos de su pasión. Ambos mundos conviven a modo de compartimentos estancos: frío y llamas, castidad y libido, nieve y vapor conviven pacíficamente, y en esta convivencia no hay ni catástrofe ni tragedia. Éstas se desarrollan y toman fuerza a medida que Fedra se adentra discursivamente en los dominios de Hipólito y los tiña progresivamente con su discurso, convirtiéndolo finalmente en un locushorridus donde el joven cazador huirá horrorizado como las bestias que solía perseguir. Por lo tanto tragedia y catástrofe ocurren cuando las silvae de Hipólito se convierten en el acechante Nemus habitado por lujuriosas criaturas gracias a la intrusión discursiva que la reina realiza en el áspero paisaje configurado en la monodia inicial del personaje

La escritura en la enseñanza y el aprendizaje de la historia : Aproximaciones desde una investigación didáctica

La lectura y la escritura, potentes herramientas para aprender, se han constituido en temas relevantes para la investigación didáctica como respuesta a las dificultades confrontadas por los alumnos de diferentes niveles educativos al leer y producir textos. El presente trabajo se enmarca en una investigación inter-didácticas desarrollada desde el año 2000 -a través de sucesivos proyectos UBACyT-, que se centró originalmente en el estudio de las situaciones de lectura para aprender contenidos de ciencias sociales y ciencias naturales y en la actualidad aborda también el análisis del papel de la escritura en el aprendizaje de estos contenidos. Sintetizaremos aquí avances recientes vinculados con el estudio del desarrollo en el aula de situaciones de escritura para aprender contenidos históricos, considerando los resultados de varios trabajos de campo centrados en la enseñanza de un contenido específico: la catástrofe demográfica de la población aborigen durante la conquista de América

El rey en el Trauerspiel

El artículo revisa el concepto de Trauerspiel propuesto por W. Benjamin en su estudio del Drama Barroco alemán. La dramaturgia del siglo XVII vinculada a la estética barroca, posee una serie de características que son analizadas por el autor, entre ellas, nos detendremos particularmente en los temas que tienen como eje la representación del rey. Su figura aparece no solo a la luz de los problemas de legitimidad política, como por ejemplo, la cuestión de los límites de su poder, sino además comparte la melancolía y la idea de catástrofe de la mentalidad barroca

El discurso de la nodriza en el prólogo de Medea de Eurípides y la cuestión del amor

El discurso de la nodriza de los vv. 1-45, en el prólogo de Medea de Eurípides, establece un punto de partida indispensable para la comprensión de la tragedia. Intentaremos analizar las dos partes del discurso en la vinculación que se establece entre la presentación del personaje de Medea y su relación con el sentido de la tragedia, que no intenta condenar la pasión como fuente de catástrofe, ni mostrar el triunfo de la pasión sobre la reflexión, con los grandes males que acarrea, sino destacar la humanidad primigenia del personaje.

Catástrofe e invación discursiva en Phaedra de Séneca

El prólogo de la tragedia despliega dos espacios distintivos: las silvae de Hipólito y el opresivo y lujurioso espacio interior del palacio de Fedra. Cada personaje es definido por las características de los espacios que sus discursos configuran: los castos y salvajes bosques de Hipólito revelarán, bajo su manto de agreste tranquilidad, una violenta y estéril dicción que sugiere una inadecuación del personaje al paradigma de sapiens que parte de la crítica ha visto en él, mientras que el espacio interior de Fedra estará lleno de llamas y vapor, símbolos de su pasión. Ambos mundos conviven a modo de compartimentos estancos: frío y llamas, castidad y libido, nieve y vapor conviven pacíficamente, y en esta convivencia no hay ni catástrofe ni tragedia. Éstas se desarrollan y toman fuerza a medida que Fedra se adentra discursivamente en los dominios de Hipólito y los tiña progresivamente con su discurso, convirtiéndolo finalmente en un locushorridus donde el joven cazador huirá horrorizado como las bestias que solía perseguir. Por lo tanto tragedia y catástrofe ocurren cuando las silvae de Hipólito se convierten en el acechante Nemus habitado por lujuriosas criaturas gracias a la intrusión discursiva que la reina realiza en el áspero paisaje configurado en la monodia inicial del personaje

La escritura en la enseñanza y el aprendizaje de la historia : Aproximaciones desde una investigación didáctica

La lectura y la escritura, potentes herramientas para aprender, se han constituido en temas relevantes para la investigación didáctica como respuesta a las dificultades confrontadas por los alumnos de diferentes niveles educativos al leer y producir textos. El presente trabajo se enmarca en una investigación inter-didácticas desarrollada desde el año 2000 -a través de sucesivos proyectos UBACyT-, que se centró originalmente en el estudio de las situaciones de lectura para aprender contenidos de ciencias sociales y ciencias naturales y en la actualidad aborda también el análisis del papel de la escritura en el aprendizaje de estos contenidos. Sintetizaremos aquí avances recientes vinculados con el estudio del desarrollo en el aula de situaciones de escritura para aprender contenidos históricos, considerando los resultados de varios trabajos de campo centrados en la enseñanza de un contenido específico: la catástrofe demográfica de la población aborigen durante la conquista de América

El rey en el Trauerspiel

El artículo revisa el concepto de Trauerspiel propuesto por W. Benjamin en su estudio del Drama Barroco alemán. La dramaturgia del siglo XVII vinculada a la estética barroca, posee una serie de características que son analizadas por el autor, entre ellas, nos detendremos particularmente en los temas que tienen como eje la representación del rey. Su figura aparece no solo a la luz de los problemas de legitimidad política, como por ejemplo, la cuestión de los límites de su poder, sino además comparte la melancolía y la idea de catástrofe de la mentalidad barroca

El discurso de la nodriza en el prólogo de Medea de Eurípides y la cuestión del amor

El discurso de la nodriza de los vv. 1-45, en el prólogo de Medea de Eurípides, establece un punto de partida indispensable para la comprensión de la tragedia. Intentaremos analizar las dos partes del discurso en la vinculación que se establece entre la presentación del personaje de Medea y su relación con el sentido de la tragedia, que no intenta condenar la pasión como fuente de catástrofe, ni mostrar el triunfo de la pasión sobre la reflexión, con los grandes males que acarrea, sino destacar la humanidad primigenia del personaje.

La escritura en la enseñanza y el aprendizaje de la historia : Aproximaciones desde una investigación didáctica

La lectura y la escritura, potentes herramientas para aprender, se han constituido en temas relevantes para la investigación didáctica como respuesta a las dificultades confrontadas por los alumnos de diferentes niveles educativos al leer y producir textos. El presente trabajo se enmarca en una investigación inter-didácticas desarrollada desde el año 2000 -a través de sucesivos proyectos UBACyT-, que se centró originalmente en el estudio de las situaciones de lectura para aprender contenidos de ciencias sociales y ciencias naturales y en la actualidad aborda también el análisis del papel de la escritura en el aprendizaje de estos contenidos. Sintetizaremos aquí avances recientes vinculados con el estudio del desarrollo en el aula de situaciones de escritura para aprender contenidos históricos, considerando los resultados de varios trabajos de campo centrados en la enseñanza de un contenido específico: la catástrofe demográfica de la población aborigen durante la conquista de América

El rey en el Trauerspiel

El artículo revisa el concepto de Trauerspiel propuesto por W. Benjamin en su estudio del Drama Barroco alemán. La dramaturgia del siglo XVII vinculada a la estética barroca, posee una serie de características que son analizadas por el autor, entre ellas, nos detendremos particularmente en los temas que tienen como eje la representación del rey. Su figura aparece no solo a la luz de los problemas de legitimidad política, como por ejemplo, la cuestión de los límites de su poder, sino además comparte la melancolía y la idea de catástrofe de la mentalidad barroca

Catástrofe e invación discursiva en Phaedra de Séneca

El prólogo de la tragedia despliega dos espacios distintivos: las silvae de Hipólito y el opresivo y lujurioso espacio interior del palacio de Fedra. Cada personaje es definido por las características de los espacios que sus discursos configuran: los castos y salvajes bosques de Hipólito revelarán, bajo su manto de agreste tranquilidad, una violenta y estéril dicción que sugiere una inadecuación del personaje al paradigma de sapiens que parte de la crítica ha visto en él, mientras que el espacio interior de Fedra estará lleno de llamas y vapor, símbolos de su pasión. Ambos mundos conviven a modo de compartimentos estancos: frío y llamas, castidad y libido, nieve y vapor conviven pacíficamente, y en esta convivencia no hay ni catástrofe ni tragedia. Éstas se desarrollan y toman fuerza a medida que Fedra se adentra discursivamente en los dominios de Hipólito y los tiña progresivamente con su discurso, convirtiéndolo finalmente en un locushorridus donde el joven cazador huirá horrorizado como las bestias que solía perseguir. Por lo tanto tragedia y catástrofe ocurren cuando las silvae de Hipólito se convierten en el acechante Nemus habitado por lujuriosas criaturas gracias a la intrusión discursiva que la reina realiza en el áspero paisaje configurado en la monodia inicial del personaje