Analysis of SKI-1/S1P prodomain provides insight on maturation and activation of SKI-1/S1P zymogen

SKI-l/SlP protease is a member of the proprotein convertase family, with several functions in cellular metabolism and homeostasis. It is responsible for the processing of several cellular substrates, including ATF6, SREBPs, and GlcNAc-1- phosphotranspherase. Furthermore, SKI-1/SlP is also responsible for maturation of arenavirus surface glycoprotein into GP1 and GP2 subunits. This processing is a strict requirement in order to achieve fully mature and fusion-competent virions. Furthermore, SKI-1/SlP itself is synthesized as an inactive zymogen, requiring sequential autocatalytic processing at several sites (B'/B and C) in its prodomain in order to mature and become fully active. Our project focused on the analysis of SKI- 1/S1P prodomain in the biogenesis of the active enzyme. In this context we have additionally developed and characterized a novel cell-based sensor for assessment of cellular activity of the enzyme, with a potential application in screening for novel SKI- 1/S1P inhibitors. In a first aim we have analysed the relevance of cleavage motifs found in the enzyme prodomain. Using molecular and biochemistry tools we have identified and characterized a novel C' maturation site. Furthermore, we found that SKI-1/SlP autoprocessing results in intermediates whose catalytic domain remains associated with prodomain fragments of different lengths. Contrasting with other proprotein convertases, incompletely matured intermediates of SKI-1/SlP exhibit full catalytic activity toward selected substrates. In a second aim, we turned our attention to the structural basis of SKI-1/SlP N- terminus assisted folding. Studying the folding and activity of prodomain-truncated forms of the enzyme we found that a minimal folding unit is contained in the AB region. Deletion of the BC sequence affected auto-maturation but not folding, and partial activity was retained. However, the BC region seemed required for complete and full activity. Phylogenetic analyses showed that the AB sequence is highly conserved, while the BC fragment is variable in sequence and length. Specifically, replacement of the human prodomain with that of Drosophila, resulted in a fully mature and active chimeric enzyme, suggesting an evolution process of SKI-1/SlP prodomain towards a more complex arrangement and steps of activation. Overall, the additional data we have produced might provide fundamental knowledge crucial for the development of novel SKI-1/SlP inhibitors while also providing new SKI- 1/S1P variants with potential use in crystallization purpose. -- SKI-l/SlP est une protéase membre de la famille des proprotéines convertases (PCs), avec plusieurs fonctions dans le métabolisme cellulaire et de l'homéostasie. Il est responsable pour la maturation de plusieurs substrats cellulaires, y compris ATF6, SREBPs et GlcNAc-1-phosphotranspherase. SKI-l/SlP est également responsable pour la maturation de la glycoprotéine des arénavirus, une exigence stricte pour atteindre des virions infectieuse. Synthétisé comme un zymogène inactif, SKI-l/SlP nécessite d'un traitement autocatalytique séquentiel sur plusieurs sites (B'/B et C) de son prodomaine afin de devenir pleinement active. Notre projet était axé sur l'analyse de SKI-l/SlP prodomaine dans la biogenèse de l'enzyme. Dans ce contexte, nous avons développé un nouveau senseur-cellulaire pour l'évaluation de l'activité de l'enzyme. Ce dernier pourrait avoir une potentielle application dans l'identification de nouveaux inhibiteurs de SKI-l/SlP. Premièrement, nous avons analysé la pertinence des motifs de clivage trouvés dans le prodomaine de l'enzyme. En utilisant des outils moléculaires et biochimiques, nous avons identifié et caractérisé un nouveau site de maturation (C'). Aussi, nous avons constaté que la maturation de SKI-l/SlP a des intermédiaires dont le domaine catalytique reste associé à des fragments du prodomaine de différentes longueurs. Contrastant avec d'autres PCs, les intermédiaires partiellement matures de SKI-1 / SIP présentent une activité catalytique complète envers des substrats spécifiques. Dans un deuxième but nous avons tourné notre attention sur la base structurelle du pliage de SKI-l/SlP assisté par son N-terminus: En étudiant l'activité et pliage des formes tronquées dans le prodomaine de l'enzyme, nous avons constaté qu'une unité de pliage minimale est contenue dans la région de l'AB. La suppression de la séquence d'auto-BC affecte la maturation mais pas le pliage, et l'activité partielle est maintenue. Cependant, la région BC semble nécessaire pour une activité complète. Les analyses phylogénétiques ont montré que la séquence AB est fortement conservée, tandis que le fragment de BC est variable en longueur et en séquence. En particulier, le remplacement du prodomaine humain avec celui de la drosophile, a donné lieu à une enzyme chimérique complètement mature et active. Suggérant un processus d'évolution du prodomaine vers un arrangement et des mesures d'activation plus complexe. Globalement, ces donnees supplémentaires augment les connaissances fondamentales cruciales pour le développement de nouveaux inhibiteurs de SKI-1/ SIP, tout en offrant de nouvelles variantes SKI-1 / SIP dans le but d'obtenir la structure cristallographique de l'enzyme.

Creatine deficiency syndomes : a new model of partial GAMT deficiency affecting brain cell development

Les syndromes de déficiences cérébrales en créatine (CCDS) sont dus à des mutations dans les gènes GATM et G AMT (codant pour les enzymes AGAT et G AMT de la voie de synthèse de créatine) ainsi que SLC6A8 (transporteur de créatine), et génèrent une absence ou une très forte baisse de créatine (Cr) dans le cerveau, mesurée par spectroscopic de résonance magnétique. Les patients CCDS développent des handicaps neurologiques sévères. Les patients AGAT et GAMT peuvent être traités avec des doses importantes de Cr, mais gardent dans la plupart des cas des séquelles neurologiques irréversibles. Aucun traitement efficace n'existe à ce jour pour la déficience en SLC6A8. Bien que de nombreux modèles aient été développés pour comprendre la Cr cérébrale en conditions physiologiques, les pathomécanismes des CCDS ne sont pas encore compris. Des souris transgéniques pour les gènes Gatm, Gamt et Slc6a8 ont été générées, mais elles ne miment que partiellement la pathologie humaine. Parmi les CCDS, la déficience en GAMT est la plus sévère, en raison de l'accumulation cérébrale de l'intermédiaire guanidinoacétate (GAA). Alors que la toxicité cérébrale du GAA a été étudiée par exposition directe au GAA d'animaux adultes sains, les mécanismes de la toxicité du GAA en condition de déficience en GAMT dans le cerveau en développement sont encore inconnus. Le but de ce projet était donc de développer un modèle de déficience en GAMT dans des cultures 3D primaires de cellules nerveuses de rat en agrégats par knock-down du gène GAMT, en utilisant un virus adéno-associé (AAV) induisant le mécanisme d'interférence à l'ARN (RNAi). Le virus scAAV2, à la multiplicité d'infection de 1000, s'est révélé le plus efficace pour transduire tous les types de cellules nerveuses des cultures (neurones, astrocytes, oligodendrocytes), et générer un knock-down maximal de la protéine GAMT de 85% (jour in vitro 18). Cette déficience partielle en GAMT s'est révélée insuffisante pour générer une déficience en Cr, mais a causé l'accumulation attendue de GAA, à des doses comparables aux niveaux observés dans le LCR des patients GAMT. Le GAA a induit une croissance axonale anarchique accompagnée d'une baisse de l'apoptose naturelle, suivis par une induction tardive de mort cellulaire non-apoptotique. Le co-traitement par la Cr a prévenu tous les effets toxiques du GAA. Ce travail montre que l'accumulation de GAA en absence de déficience en Cr est suffisante pour affecter le développement du tissu nerveux, et suggère que des formes de déficiences en GAMT supplémentaires, ne présentant pas de déficiences en Cr, pourraient être découvertes par mesure du GAA, en particulier à travers les programmes récemment proposés de dépistage néonatal de la déficience en GAMT. -- Cerebral creatine deficiency syndromes (CCDS) are caused by mutations in the genes GATM and GAMT (respectively coding for the two enzymes of the creatine synthetic pathway, AGAT and GAMT) as well as SLC6A8 (creatine transporter), and lead to the absence or very strong decrease of creatine (Cr) in the brain when measured by magnetic resonance spectroscopy. Affected patients show severe neurological impairments. While AGAT and GAMT deficient patients can be treated with high dosages of Cr, most remain with irreversible brain sequelae. No treatment has been successful so far for SLC6A8 deficiency. While many models have helped understanding the cerebral Cr pathways in physiological conditions, the pathomechanisms underlying CCDS are yet to be elucidated. Transgenic mice carrying mutations in the Gatm, Gamt and Slc6a8 genes have been developed, but only partially mimic the human pathology. Among CCDS, GAMT deficiency is the most severe, due to the CNS accumulation of the guanidinoacetate (GAA) intermediate. While brain toxicity of GAA has been explored through direct GAA exposure of adult healthy animals, the mechanisms underlying GAA toxicity in GAMT deficiency conditions on the developing CNS are yet unknown. The aim of this project was thus to develop and characterize a GAMT deficiency model in developing brain cells by gene knockdown, by adeno-associated virus (AAV)-driven RNA interference (RNAi) in rat 3D organotypic primary brain cell cultures in aggregates. scAAV2 with a multiplicity of infection of 1000 was shown as the most efficient serotype, was able to transduce all brain cell types (neurons, astrocytes, oligodendrocytes) and to induce a maximal GAMT protein knockdown of 85% (day in vitro 18). Metabolite analysis showed that partial GAMT knockdown was insufficient to induce Cr deficiency but generated the awaited GAA accumulation at concentrations comparable to the levels observed in cerebrospinal fluid of GAMT-deficient patients. Accumulated GAA induced axonal hypersprouting paralleled with inhibition of natural apoptosis, followed by a later induction in non-apoptotic cell death. Cr supplementation led to the prevention of all GAA-induced toxic effects. This work shows that GAA accumulation without Cr deficiency is sufficient to affect CNS development, and suggests that additional partial GAMT deficiencies, which may not show the classical brain Cr deficiency, may be discovered through GAA measurement including by recently proposed neonatal screening programs for GAMT deficiency.

Influence of PTPN2 and pre-existing immunity on the generation of effector and memory CD8 T cells

Notre système immunitaire joue un rôle important pour la protection envers les maladies infectieuses. Au cours d'une réponse à une infection primaire, des cellules B et des cellules T spécifiques, dirigées contre le pathogène en question, sont générées et certaines d'entre elles deviennent des cellules dites mémoires. Leur fonction est de nous protéger contre une nouvelle infection avec le même pathogène, une infection secondaire. Dans certaines situations, comme c'est par exemple le cas avec la grippe, les pathogènes ne sont pas toujours complètement identiques et les cellules mémoires ne sont pas à même d'assurer leur rôle protecteur et d'empêcher une réinfection. Pourtant, on ne sait à l'heure actuelle que très peu comment une immunité acquise, mais non protectrice, influence le développement d'une réponse immunitaire ultérieure. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié comment les cellules T mémoires cytotoxiques altèrent la réponse de cellules T cytotoxiques nouvellement induites. Au cours d'une réaction immunitaire dirigée contre une infection primaire, un vaste répertoire de lymphocytes T est créé, constitué de cellules T possédant divers degrés d'affinité pour le pathogène. Lors d'une infection secondaire, seules les cellules T ayant une forte affinité pour le pathogène participent à la réponse. Nous avons pu démontrer que ce phénomène de restriction du répertoire des cellules T est principalement causé par les cellules T mémoires qui sont à même de reconnaître un antigène pathogénique présent dans les deux infections. Dans un deuxième projet, nous avons étudié comment l'absence de PTPN2 influence la réponse des cellules T. Chez l'homme, une mutation dans le gène de PTPN2 est associée à des maladies auto-immunes et résulte en une activité réduite de cette phosphatase dans les lymphocytes T. Nous avons montré que la baisse d'activité de la phosphatase PTNP2 conduit à une meilleure expansion des cellules T ayant une qualité comparable à des cellules T auto-antigène spécifiques. De plus, nous avons observé que la survie de ces cellules T effectues ayant une phosphatase diminuée est nettement améliorée. Cela peut conduire à une réponse immunitaire plus efficace ou, éventuellement, à une pathologie auto-immune plus grave. En outre, nos résultats montrent qu'en manipulant l'activité de cette phosphatase, il est possible d'augmenter l'efficacité du transfert des cellules T dans un hôte receveur. Un tel transfert de cellules T est pratiqué chez des patients atteints de tumeurs. Nos travaux suggèrent que la manipulation de la phosphatase PTPN2 pourrait donc représenter une approche thérapeutique novatrice et prometteuse. -- Notre système immunitaire joue un rôle important pour la protection contre les maladies. Les cellules T CD8+ ont une importance primordiale pour le contrôle d'infections primaires causées par des virus ou bactéries, mais également contre certaines tumeurs. Par conséquent, mieux comprendre les exigences nécessaires à l'induction de bonnes réponses des cellules T CD8 pourrait nous permettre de construire des vaccins contre les pathogènes contre lesquels nous n'avons pour l'instant pas de vaccins mais aussi d'améliorer les réactions immunitaires dirigées anti-tumorales. Dans la première partie de cette thèse, nous avons étudié l'influence qu'une immunité préexistante a sur la réponse des cellules T CD8. Nous sommes souvent exposés à des pathogènes qui sont similaires mais pas identiques à ceux que nous avons rencontrés auparavant. De telles infections hétérologues ne sont pas l'objet de beaucoup d'études et certains exemples indiquent même qu'une immunité préexistante partielle peut mener à une aggravation de la maladie. Nous avons étudié le répertoire des lymphocytes T CD8 qui sont générés lors d'une rencontre avec un nouvel antigène, et ce en comparant infection primaire et secondaire. En utilisant le modèle expérimental d'infections à Listeria monocytogenes, nous avons pu montrer que lors d'une infection primaire, un répertoire diversifié comprenant des cellules T CD8 de forte et faible affinité est constitué. Au contraire, dans le cas d'une infection secondaire, le répertoire des cellules T est fortement limité et seulement les lymphocytes T de forte affinité sont impliqués dans la réponse immunitaire. Nous avons pu démontrer que ces Rangements sont provoqués par des cellules T CD8 mémoires capables de reconnaître un antigène présent dans les deux infections. Cette augmentation du seuil d'activation des cellules effectrices est majoritairement causée par les lymphocytes T CD8 mémoires non transférables. Ces observations indiquent que les vaccins visant à induire des cellules T anti-tumorales de faible affinité seraient inefficaces si le vaccin contient des épitopes contre lesquels il existe une mémoire immunologique. Les réponses immunitaires conduites par les cellules T contre les antigènes tumoraux dépendent des cellules T CD8 de faible réactivité contre les antigènes tumoraux puisque les cellules à forte réactivité sont éliminées par les mécanismes de tolérance. Nous basant sur l'existence dans la littérature de preuves indiquant que PTPN2 influence la réponse des cellules T de faible affinité, nous nous sommes intéressés à comprendre comment PTPN2 impacte les réponses des cellules T CD8 en général. Nous avons remarqué que des cellules T CD8 déficientes en PTPN2 exhibent une meilleure capacité à proliférer suite à une faible ou courte stimulation du récepteur des lymphocytes T. La phase effectrice est prolongée et la contraction retardée résultant ainsi à globalement plus de cellules effectrices. Ce phénomène est également accompagné d'une meilleure survie des cellules effectrices de différentiation terminale. Une fois transférées dans un nouvel hôte receveur, les cellules effectrices terminales KLRG1+CD127- déficientes en phosphatase PTPN2 peuvent survivre et se transformer en cellules mémoires CD127+ fonctionnelles. De façon inattendue, nous avons découvert que l'élimination de PTPN2 améliore l'efficacité du transfert et la formation des cellules mémoires ainsi que leur capacité protectrice. Manipuler l'activité de cette phosphatase apparaît donc comme une approche intéressante et prometteuse pour la thérapie cellulaire par transfert adoptif de lymphocytes T. Nos observations montrent que la manipulation d'un facteur intrinsèque, l'absence de PTPN2, peut, dans certaines circonstances, améliorer la réponse des cellules T. Une meilleure connaissance des mécanismes contrôlant la réponse des lymphocytes T CD8 pourrait donc permettre la manipulation de ces derniers et conduire à des réponses immunitaires plus vigoureuses. Si ces réponses sont déclenchées par l'utilisation de vaccins, il est nécessaire de considérer l'historique d'une exposition préalable à des agents pathogènes ou à des vaccins puisque celle-ci peut, comme nous l'avons démontré, influencer le répertoire des cellules T recrutées dans la réponse immunitaire et, par conséquent, modifier l'aptitude de notre système immunitaire à faire face à une infection. -- Our immune system plays an important role in the protection from disease. CD8 T cells are critical for the control of primary infections with most viruses and certain bacteria as well as against some tumors. Therefore, better knowledge of CD8 T cell responses might enable us to generate vaccines against pathogens for which currently no vaccines are available or to improve anti-tumor immune responses. In the first part of this thesis we addressed the issue how previously acquired immunity impacts on the response of CD8 T cells. We are often exposed to pathogens that are related but not identical to the previously encountered ones. Such heterologous infections are not well studied and there are some indications that partial pre-existing immunity may in some cases even lead to an enhancement of disease. We specifically studied the T cell repertoire of CD8 T cells that are responding to a newly encountered antigen in secondary compared to primary infections. Using the experimental model of Listeria monocytogenes infections, we showed that in primary infections a wide repertoire including high and low affinity CD8 T cells is recruited into the immune response. In contrast to this, in secondary infections, the T cell repertoire is severely restricted and only T cells of high affinity are responding. We were able to pinpoint this difference to the presence of memory CD8 T cells that recognize an antigen that is shared between the two subsequent infections. This increase in the activation threshold was most effectively mediated via non-transferable memory CD8 T cells. This would argue that vaccines targeting low affinity tumor-specific T cells would fail if the vaccine contains previously encountered CD8 T cell epitopes. T cell mediated immune responses to tumor antigen rely often on T cells which weakly react to tumor antigen as high affinity T cells are eliminated by tolerance mechanisms. Following indication in the literature that PTPN2 impacts on the response of such weakly antigen-reactive T cells, we investigated how PTPN2 impacts in general the response of CD8 T cells. We observed that CD8 T cells lacking PTPN2 show an enhanced expansion following weak or short-term T cell receptor stimulation. The effector phase is prolonged and contraction delayed thus resulting in overall more effector cells. This is accompanied by a better survival of terminal effector cells. When transferred into new recipients, KLRG1+CD127- terminal effector cells lacking PTPN2 can survive and convert into CD127+ functional memory cells. Surprisingly, we discovered that elimination of PTPN2 enhances the transfer efficacy and formation of memory cells as well as the protective capacity. Targeting PTPN2 might thus be a promising approach for adoptive T cell therapy. Our observations show how the manipulation of an intrinsic factor, the absence of PTPN2, can enhance T cell responses under certain circumstances. A better understanding of underlying mechanisms for the control of CDS T cell responses might enable the manipulation of these and allow for more powerful responses. If these responses are induced through vaccines it is imperative that the previous history of exposure to pathogens or vaccines is considered as it can, as we have shown in this thesis, influence the recruited T cell repertoire and thus possibly the ability to handle the infection.

Seismic characterization of heterogeneous sedimentary and fractured rocks based on Biot's theory of poroelasticity

Understanding and quantifying seismic energy dissipation, which manifests itself in terms of velocity dispersion and attenuation, in fluid-saturated porous rocks is of considerable interest, since it offers the perspective of extracting information with regard to the elastic and hydraulic rock properties. There is increasing evidence to suggest that wave-induced fluid flow, or simply WIFF, is the dominant underlying physical mechanism governing these phenomena throughout the seismic, sonic, and ultrasonic frequency ranges. This mechanism, which can prevail at the microscopic, mesoscopic, and macroscopic scale ranges, operates through viscous energy dissipation in response to fluid pressure gradients and inertial effects induced by the passing wavefield. In the first part of this thesis, we present an analysis of broad-band multi-frequency sonic log data from a borehole penetrating water-saturated unconsolidated glacio-fluvial sediments. An inherent complication arising in the interpretation of the observed P-wave attenuation and velocity dispersion is, however, that the relative importance of WIFF at the various scales is unknown and difficult to unravel. An important generic result of our work is that the levels of attenuation and velocity dispersion due to the presence of mesoscopic heterogeneities in water-saturated unconsolidated clastic sediments are expected to be largely negligible. Conversely, WIFF at the macroscopic scale allows for explaining most of the considered data while refinements provided by including WIFF at the microscopic scale in the analysis are locally meaningful. Using a Monte-Carlo-type inversion approach, we compare the capability of the different models describing WIFF at the macroscopic and microscopic scales with regard to their ability to constrain the dry frame elastic moduli and the permeability as well as their local probability distribution. In the second part of this thesis, we explore the issue of determining the size of a representative elementary volume (REV) arising in the numerical upscaling procedures of effective seismic velocity dispersion and attenuation of heterogeneous media. To this end, we focus on a set of idealized synthetic rock samples characterized by the presence of layers, fractures or patchy saturation in the mesocopic scale range. These scenarios are highly pertinent because they tend to be associated with very high levels of velocity dispersion and attenuation caused by WIFF in the mesoscopic scale range. The problem of determining the REV size for generic heterogeneous rocks is extremely complex and entirely unexplored in the given context. In this pilot study, we have therefore focused on periodic media, which assures the inherent self- similarity of the considered samples regardless of their size and thus simplifies the problem to a systematic analysis of the dependence of the REV size on the applied boundary conditions in the numerical simulations. Our results demonstrate that boundary condition effects are absent for layered media and negligible in the presence of patchy saturation, thus resulting in minimum REV sizes. Conversely, strong boundary condition effects arise in the presence of a periodic distribution of finite-length fractures, thus leading to large REV sizes. In the third part of the thesis, we propose a novel effective poroelastic model for periodic media characterized by mesoscopic layering, which accounts for WIFF at both the macroscopic and mesoscopic scales as well as for the anisotropy associated with the layering. Correspondingly, this model correctly predicts the existence of the fast and slow P-waves as well as quasi and pure S-waves for any direction of wave propagation as long as the corresponding wavelengths are much larger than the layer thicknesses. The primary motivation for this work is that, for formations of intermediate to high permeability, such as, for example, unconsolidated sediments, clean sandstones, or fractured rocks, these two WIFF mechanisms may prevail at similar frequencies. This scenario, which can be expected rather common, cannot be accounted for by existing models for layered porous media. Comparisons of analytical solutions of the P- and S-wave phase velocities and inverse quality factors for wave propagation perpendicular to the layering with those obtained from numerical simulations based on a ID finite-element solution of the poroelastic equations of motion show very good agreement as long as the assumption of long wavelengths remains valid. A limitation of the proposed model is its inability to account for inertial effects in mesoscopic WIFF when both WIFF mechanisms prevail at similar frequencies. Our results do, however, also indicate that the associated error is likely to be relatively small, as, even at frequencies at which both inertial and scattering effects are expected to be at play, the proposed model provides a solution that is remarkably close to its numerical benchmark. -- Comprendre et pouvoir quantifier la dissipation d'énergie sismique qui se traduit par la dispersion et l'atténuation des vitesses dans les roches poreuses et saturées en fluide est un intérêt primordial pour obtenir des informations à propos des propriétés élastique et hydraulique des roches en question. De plus en plus d'études montrent que le déplacement relatif du fluide par rapport au solide induit par le passage de l'onde (wave induced fluid flow en anglais, dont on gardera ici l'abréviation largement utilisée, WIFF), représente le principal mécanisme physique qui régit ces phénomènes, pour la gamme des fréquences sismiques, sonique et jusqu'à l'ultrasonique. Ce mécanisme, qui prédomine aux échelles microscopique, mésoscopique et macroscopique, est lié à la dissipation d'énergie visqueuse résultant des gradients de pression de fluide et des effets inertiels induits par le passage du champ d'onde. Dans la première partie de cette thèse, nous présentons une analyse de données de diagraphie acoustique à large bande et multifréquences, issues d'un forage réalisé dans des sédiments glaciaux-fluviaux, non-consolidés et saturés en eau. La difficulté inhérente à l'interprétation de l'atténuation et de la dispersion des vitesses des ondes P observées, est que l'importance des WIFF aux différentes échelles est inconnue et difficile à quantifier. Notre étude montre que l'on peut négliger le taux d'atténuation et de dispersion des vitesses dû à la présence d'hétérogénéités à l'échelle mésoscopique dans des sédiments clastiques, non- consolidés et saturés en eau. A l'inverse, les WIFF à l'échelle macroscopique expliquent la plupart des données, tandis que les précisions apportées par les WIFF à l'échelle microscopique sont localement significatives. En utilisant une méthode d'inversion du type Monte-Carlo, nous avons comparé, pour les deux modèles WIFF aux échelles macroscopique et microscopique, leur capacité à contraindre les modules élastiques de la matrice sèche et la perméabilité ainsi que leur distribution de probabilité locale. Dans une seconde partie de cette thèse, nous cherchons une solution pour déterminer la dimension d'un volume élémentaire représentatif (noté VER). Cette problématique se pose dans les procédures numériques de changement d'échelle pour déterminer l'atténuation effective et la dispersion effective de la vitesse sismique dans un milieu hétérogène. Pour ce faire, nous nous concentrons sur un ensemble d'échantillons de roches synthétiques idéalisés incluant des strates, des fissures, ou une saturation partielle à l'échelle mésoscopique. Ces scénarios sont hautement pertinents, car ils sont associés à un taux très élevé d'atténuation et de dispersion des vitesses causé par les WIFF à l'échelle mésoscopique. L'enjeu de déterminer la dimension d'un VER pour une roche hétérogène est très complexe et encore inexploré dans le contexte actuel. Dans cette étude-pilote, nous nous focalisons sur des milieux périodiques, qui assurent l'autosimilarité des échantillons considérés indépendamment de leur taille. Ainsi, nous simplifions le problème à une analyse systématique de la dépendance de la dimension des VER aux conditions aux limites appliquées. Nos résultats indiquent que les effets des conditions aux limites sont absents pour un milieu stratifié, et négligeables pour un milieu à saturation partielle : cela résultant à des dimensions petites des VER. Au contraire, de forts effets des conditions aux limites apparaissent dans les milieux présentant une distribution périodique de fissures de taille finie : cela conduisant à de grandes dimensions des VER. Dans la troisième partie de cette thèse, nous proposons un nouveau modèle poro- élastique effectif, pour les milieux périodiques caractérisés par une stratification mésoscopique, qui prendra en compte les WIFF à la fois aux échelles mésoscopique et macroscopique, ainsi que l'anisotropie associée à ces strates. Ce modèle prédit alors avec exactitude l'existence des ondes P rapides et lentes ainsi que les quasis et pures ondes S, pour toutes les directions de propagation de l'onde, tant que la longueur d'onde correspondante est bien plus grande que l'épaisseur de la strate. L'intérêt principal de ce travail est que, pour les formations à perméabilité moyenne à élevée, comme, par exemple, les sédiments non- consolidés, les grès ou encore les roches fissurées, ces deux mécanismes d'WIFF peuvent avoir lieu à des fréquences similaires. Or, ce scénario, qui est assez commun, n'est pas décrit par les modèles existants pour les milieux poreux stratifiés. Les comparaisons des solutions analytiques des vitesses des ondes P et S et de l'atténuation de la propagation des ondes perpendiculaires à la stratification, avec les solutions obtenues à partir de simulations numériques en éléments finis, fondées sur une solution obtenue en 1D des équations poro- élastiques, montrent un très bon accord, tant que l'hypothèse des grandes longueurs d'onde reste valable. Il y a cependant une limitation de ce modèle qui est liée à son incapacité à prendre en compte les effets inertiels dans les WIFF mésoscopiques quand les deux mécanismes d'WIFF prédominent à des fréquences similaires. Néanmoins, nos résultats montrent aussi que l'erreur associée est relativement faible, même à des fréquences à laquelle sont attendus les deux effets d'inertie et de diffusion, indiquant que le modèle proposé fournit une solution qui est remarquablement proche de sa référence numérique.

Impact of T cell receptor affinity on the molecular mechanisms modulating CD8 T cell signalling and function against NY-ESO-1 tumour antigen

It is well established that cytotoxic T lymphocytes play a pivotal role in the protection against intracellular pathogens and tumour cells. Such protective immune responses rely on the specific T cell receptor (TCR)-mediated recognition by CD8 T cells of small antigenic peptides presented in the context of class-I Major Histocompatibility Complex molecules (pMHCs) on the surface of infected or malignant cells. The strength (affinity/avidity) of this interaction is a major correlate of protection. Although tumour-reactive CD8 T cells can be observed in cancer patients, anti-tumour immune responses are often ineffective in controlling or eradicating the disease due to the relative low TCR affinity of these cells. To overcome this limitation, tumour-specific CD8 T cells can be genetically modified to express TCRs of improved binding strength against a defined tumour antigen before adoptive cell transfer into cancer patients. We previously generated a panel of TCRs specific for the cancer-testis antigen NY-ESO-l,57.165 with progressively increased affinities for the pMHC complex, thus providing us with a unique tool to investigate the causal link between the surface expression of such TCRs and T cell activation and function. We recently demonstrated that anti-tumour CD8 T cell reactivity could only be improved within physiological affinity limits, beyond which drastic functional declines were observed, suggesting the presence of multiple regulatory mechanisms limiting T cell activation and function in a TCR affinity-dependent manner. The overarching goal of this thesis was (i) to assess the precise impact of TCR affinity on T cell activation and signalling at the molecular level and (ii) to gain further insights on the mechanisms that regulate and delimitate maximal/optimized CD8 T cell activation and signalling. Specifically, by combining several technical approaches we characterized the activation status of proximal (i.e. CD3Ç, Lek, and ZAP-70) and distal (i.e. ERK1/2) signalling molecules along the TCR affinity gradient. Moreover, we assessed the extent of TCR downmodulation, a critical step for initial T cell activation. CD8 T cells engineered with the optimal TCR affinity variants showed increased activation levels of both proximal and distal signalling molecules when compared to the wild-type T cells. Our analyses also highlighted the "paradoxical" status of tumour-reactive CD8 T cells bearing very high TCR affinities, which retained strong proximal signalling capacity and TCR downmodulation, but were unable to propagate signalling distally (i.e. pERKl/2), resulting in impaired cell-mediated functions. Importantly, these very high affinity T cells displayed maximal levels of SHP-1 and SHP-2 phosphatases, two negative regulatory molecules, and this correlated with a partial pERKl/2 signalling recovery upon pharmacological SHP-l/SHP-2 inhibition. These findings revealed the putative presence of inhibitory regulators of the TCR signalling cascade acting very rapidly following tumour-specific stimulation. Moreover, the very high affinity T cells were only able to transiently express enhanced proximal signalling molecules, suggesting the presence of an additional level of regulation that operates through the activation of negative feedback loops over time, limiting the duration of the TCR-mediated signalling. Overall, the determination of TCR-pMHC binding parameters eliciting optimal CD8 T cell activation, signalling, and effector function while guaranteeing high antigen specificity, together with the identification of critical regulatory mechanisms acting proximally in the TCR signalling cascade, will directly contribute to optimize and support the development of future TCR-based adoptive T cell strategies for the treatment of malignant diseases. -- Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques jouent un rôle prédominant dans la protection contre les pathogènes intracellulaires et les cellules tumorales. Ces réponses immunitaires dépendent de la spécificité avec laquelle les récepteurs T (TCR) des lymphocytes CD8 reconnaissent les peptides antigéniques présentés par les molécules du complexe Majeur de Histocompatibilité de classe I (pCMH) à la surface des cellules infectées ou malignes. La force (ou affinité/avidité) de l'interaction du TCR-pCMH est un corrélat majeur de protection. Les réponses immunitaires sont cependant souvent inefficaces et ne permettent pas de contrôler ou d'éliminer les cellules tumorales chez les patients atteint du cancer, et ce à cause de la relative faible reconnaissance des TCRs exprimés par les lymphocytes T CD8 envers les antigènes tumoraux. Afin de surmonter cette limitation, les cellules T anti-tumorales peuvent être génétiquement modifiées en les dotant de TCRs préalablement optimisés afin d'augmenter leur reconnaissance ou affinité contre les antigènes tumoraux, avant leur ré¬infusion dans le patient. Nous avons récemment généré des cellules T CD8 exprimant un panel de TCRs spécifiques pour l'antigène tumoral NY-ESO-l157.16J avec des affinités croissantes, permettant ainsi d'investiguer la causalité directe entre l'affinité du TCR-pCMH et la fonction des cellules T CD8. Nous avons démontré que la réactivité anti-tumorale pouvait être améliorée en augmentant l'affinité du TCR dans une intervalle physiologique, mais au delà duquel nous observons un important déclin fonctionnel. Ces résultats suggèrent la présence de mécanismes de régulation limitant l'activation des cellules T de manière dépendante de l'affinité du TCR. Le but de cette thèse a été (i) de définir l'impact précis de l'affinité du TCR sur l'activation et la signalisation des cellules T CD8 au niveau moléculaire et (ii) d'acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes qui régulent et délimitent l'activation et la signalisation maximale des cellules T CD8 optimisées. Spécifiquement, en combinant plusieurs approches technologiques, nous avons caractérisé l'état d'activation de différentes protéines de la voie de signalisation proximale (CD3Ç, Lek et ZAP-70) et distale (ERK1/2) le long du gradient d'affinité du TCR, ainsi que l'internalisation du TCR, une étape clef dans l'activation initiale des cellules T. Les lymphocytes T CD8 exprimant des TCRs d'affinité optimale ont montré des niveaux d'activation augmentés des molécules proximales et distales par rapport aux cellules de type sauvage (wild-type). Nos analyses ont également mis en évidence un paradoxe chez les cellules T CD8 équipées avec des TCRs de très haute affinité. En effet, ces cellules anti-tumorales sont capables d'activer leurs circuits biochimiques au niveau proximal et d'internaliser efficacement leur TCR, mais ne parviennent pas à propager les signaux biochimiques dépendants du TCR jusqu'au niveau distal (via phospho-ERKl/2), avec pour conséquence une limitation de leur capacité fonctionnelle. Finalement, nous avons démontré que SHP-1 et SHP-2, deux phosphatases avec des propriétés régulatrices négatives, étaient majoritairement exprimées dans les cellules T CD8 de très hautes affinités. Une récupération partielle des niveaux d'activation de ERK1/2 a pu être observée après l'inhibition pharmacologique de ces phosphatases. Ces découvertes révèlent la présence de régulateurs moléculaires qui inhibent le complexe de signalisation du TCR très rapidement après la stimulation anti-tumorale. De plus, les cellules T de très hautes affinités ne sont capables d'activer les molécules de la cascade de signalisation proximale que de manière transitoire, suggérant ainsi un second niveau de régulation via l'activation de mécanismes de rétroaction prenant place progressivement au cours du temps et limitant la durée de la signalisation dépendante du TCR. En résumé, la détermination des paramètres impliqués dans l'interaction du TCR-pCMH permettant l'activation de voies de signalisation et des fonctions effectrices optimales ainsi que l'identification des mécanismes de régulation au niveau proximal de la cascade de signalisation du TCR contribuent directement à l'optimisation et au développement de stratégies anti-tumorales basées sur l'ingénierie des TCRs pour le traitement des maladies malignes.

Les effets de la maladie de Parkinson sur l'écriture manuscrite

Cet article présente les caractéristiques de l'écriture d'une personne atteinte de la maladie de Parkinson, ainsi que l'influence des traitements de la maladie sur ces caractéristiques. L'expert est ainsi amené à mieux connaître cette source de variation de l'écriture, et vise à l'aider à évaluer les résultats de ses observations lorsqu'il fait face à un cas impliquant des écritures de parkinsoniens. Puisque les écritures imitées peuvent présenter des caractéristiques similaires à celles des écritures pathologiques, il est important de connaître les signes qui permettent de les distinguer. L'écriture des parkinsoniens peut notamment présenter une diminution de la taille des lettres, connue sous le nom de "micrographie", des tremblements ainsi que des formes indistinctes des lettres, et un alignement ondulatoire des mots. Les parkinsoniens écrivent moins vite et avec une accélération et une fluidité réduites. Ils ont tendance à augmenter la durée de l'exécution de leurs traits. Le traitement au moyen de médicaments ou par Deep Brain Stimulation (DBS) peut permettre aux parkinsoniens d'améliorer leur performance et d'atteindre une restauration partielle de l'exécution des mouvements séquentiels.

Réseaux de soins : une théorie en attente de pratique ? : principaux obstacles et facteurs de réussite dans la mise en place d'une nouvelle forme organisationnelle pour les interventions de prothèse totale ou partielles de hanche

La mise en place du parcours clinique pour les interventions de la prothèse totale ou partielle de la hanche (préalable à la mise en place d'un réseau de soins dans notre étude) présuppose la réalisation des objectifs suivants: - décloisonner le système de santé (en commençant avec les deux acteurs concernés) ; - mettre le patient au coeur du système ; - améliorer l'efficience du système ; - maîtriser les coûts, tout en garantissant une qualité des prestations offertes ; - instaurer une nouvelle coopération et coordination entre fournisseurs de soins, ainsi qu' - accroître les compétences et valoriser les professionnels. C'est un projet de qualité des soins. L'itinéraire est multidisciplinaire et destiné à un groupe bien précis de patients, il repose sur une planification systématique et se traduit par un programme de soins spécifiques. La réalisation de tout ou partie de ces objectifs nous permettra de confirmer ou rejeter l'hypothèse selon laquelle les réseaux de soins sont une possible réponse à la crise actuelle du système de santé. Ces affirmations sont-elles toutes nécessaires à la création d'un réseau de soins ? Sont-elles exclusives ou cumulatives ? Y-a-t-il un lien entre la réflexion théorique et les expériences vécues sur le terrain ? Ainsi, nous nous efforcerons de démont[r]er ou de rejeter ces hypothèses au fur et à mesure que nous avancerons avec notre travail de création et développement d'un réseau de soins intégrés. Ce mémoire sera aussi l'occasion de vérifier l'adéquation des théories développées depuis quelques années concernant la mise en place d'une nouvelle forme organisationnelle comme étant une des possibles réponses aux défaillances du système de santé. [Auteur, p. 13]

Reliure de : Petri Victorii Commentarii longe doctissimi in tres libros Aristotelis de Arte dicendi, nunc primum in Germania editi, cum locuplete rerum et verborum in iisdem memorabilium indice

Numérisation partielle de reliure

Reliure de : El Desafio de los reyes de Francia y d'Inglaterra al emperador y rey ñro señor (Carlos V) , con sus respuestas

Numérisation partielle de reliure

Troparium-prosarium ad usum Sancti Martialis Lemovicensis.

F. I Fragments des messes de Noël. F. 1 Kyriale. F. 4 Chants pour la procession des Rameaux et l'adoration de la Croix, et chants gallicans de communion pour Noël et Pâques. F. 8-46v Tropaire : — s. Martial (32). F. 47 et 57v Kyrie, avec et sans tropes F. 59v Credo, avec le chant gallican, et Credimus. F. 61v Sanctus. F. 65v Agnus. F. 68v Ite missa est. F. 69v « Laudes de circulo anni. » F. 87 Alleluias avec les séquences. F. 96-155 Prosier : — ste Valière (112) ; — s. Martial (127). F. 155 Pièces de chant diverses. (Édit. partielle par Frere, Winchester Troper, 1894, 156-217). Cf. L. Gautier, Tropes, 111 ; Bannister, dans Rassegna gregoriana, 1906, 27.

Recueil de pièces historiques, concernant principalement le règne de Louis XIII ; traités de paix, mémoires politiques, etc. (1574-1636).

Contient : Pièces concernant la Suisse et les relations diplomatiques de ce pays avec la France, 1574-1602 ; Traité de Monçon, 1626 ; État des revenus du roi d'Espagne, 1610 (f. 36), — et de ses dépenses (f. 46) ; État des revenus du roi de Portugal, 1610 (f. 53), — et de ses dépenses (f. 54 v) ; Mémoires sur la cour de Rome, au temps de Paul V ; Traité entre la France et les Pays-Bas, 1634 ; Pièces concernant les protestants de Béarn, 1620 ; Harangue de Villeroy aux États de la Ligue, 1593 ; « Extraict de quelques passages du livre intitulé L'homme d'Estat français vrayement catholicque, dédié au roy très-chrestien Louys-le-Juste, par le sieur de Chiremont » [Le Normant], 1626 ; Entrée de Louis XIII à La Rochelle, 1628 ; « Discours... fais par feu monsieur BACON, grand chancelier d'Angleterre » : « De la religion » et « De la superstition » ; Traité entre la Lorraine et la France, 1634 ; Traité avec les archiducs Albert et Isabelle, 1610 ; Traité de Prague entre l'Empire et la Saxe, 1635 ; « Harangue de monsieur d'Avaux aux États de Suède, assemblés à Stocholme » ; « Formula Stumsdorfianorum pactorum de induciis XXVI annorum inter... Poloniæ regem, magnumque ducem Lithuaniæ, etc., etc., regnum Poloniæ magnumque ducatum Lithuaniæ, ab una, et... reginam regnumque Sueciæ, etc., ab altera parte sancitis, XXIV articulis comprehensa », 1635 ; « Discours sur les moiens que tiennent les Espagnols pour parvenir à la monarchie de l'Europe, et ce que l'on peut faire pour les en empescher » ; « Conférence secrette de Henri-le-Grand, tenüe pour le sujet des moiens de parvenir à l'Empire... » ; « Sommaire déclaration des aydes et charges que les roys de France ont levées en leur royaume, et des inconvéniens et troubles advenus par aucunes violences et non accoustumées exactions, par VIGNER » [Nicolas VIGNIER, médecin] ; « Harangue faite au Roy, séant en son Parlement, par monsieur Bignon, son advocat-général », 1636 ; Mémoires sur la validité ou nullité du mariage de Gaston d'Orléans avec Marguerite de Lorraine, en latin

Recueil de copies et de pièces imprimées concernant principalement la juridiction de la connetablie et maréchaussée de France. Ce recueil s'arrête à 1782.

Contient : 1 « Charta pro consulibus et habitatoribus villae de Florentia. Charte en faveur des habitants de la ville de Florence en la senechaussée de Toulouze. Trésor des chartes, pièce 630 du registre 80, page 396 ». Acte, en latin, du roi JEAN. Novembre 1350 ; 2 « Edit du roy HENRY IV, concernant les duels, donné à Blois, au mois d'avril 1602, registré au parlement le 7e juin suivant » ; 3 « Observations sommaires sur la jurisdiction des connetable et maréchaux de France » (fol. 19-31), suivies de reflexions sur ces observations (fol. 33-38) ; d'un relevé des édits et déclarations concernant la connétablie et la juridiction des maréchaux (fol. 39) ; d'une pièce imprimée intitulée : « Articles extraits des edits, ordonnances, declarations du roi et arrêts du conseil d'Etat, concernant les offices du point d'honneur », de 1693 à 1771 (fol. 41-44) ; d'une autre pièce imprimée, portant pour titre : « Articles extraits des ordonnances, edits et declarations, ou les Douze anciens articles fondamentaux enregistrés en la cour et publiés en la communauté des avocats et procureurs, dits vulgairement l'Ordonnance de 1356, pour la justice militaire et jurisdiction royale, civile, de police et criminelle du siege general de la connestablie et mareschaussée de France, à la table de marbre du Palais à Paris, universelle pour tout le royaume » ; 4 « Observations au sujet de l'arrêt de la cour, du 9 may 1767 », concernant les « soy-disants jésuites » ; 5 « Projet de requisitoire et de jugement de la connetablie » concernant les jésuites ; 6 « Arrest de la chambre des comptes, qui, en execution de l'ordonnance du 15 janvier 1573 et de la declaration du roi du 6 janvier 1574, enregistrées les 3 avril 1573 et 12 fevrier 1574, ordonne que les commissaires des guerres, controleurs, tresoriers, payeurs, de la gendarmerie, feront enregistrer leurs provisions au siege de la connétablie, avec déclaration de leur residence et domicile, et en outre les payeurs, les actes de leurs cautions, et fait defenses aux tresoriers, payeurs de leur payer à l'avenir leurs gages qu'en rapportant copie collationnée, pour une fois seulement, desdits enregistrements faute de quoi lesdits gages ne seront passés au jugement de leurs comptes. Du 23 août 1746 ». Pièce imprimée ; 7 « Articles extraits des anciennes ordonnances, edits et declarations, arrests et reglemens, pour etablir la necessité où sont les commissaires, controlleurs, tresoriers et payeurs generaux ou particuliers, ordinaires ou extraordinaires des guerres, de la maison du roy, de la cavalerie legère, des regimens et garnisons, et autres, de faire enregistrer au siège général de la connétablie et marechaussée de France, à la table de marbre du Palais à Paris, leurs lettres de provisions, actes de reception de caution et departement, y envoyer les roles des montres, et y declarer le lieu de leur residence et le nom de leurs cautions, sous peine de ne pouvoir être payés de leurs gages, qui ne pourront être alloués sans cette formalité, dans les comptes des tresoriers et payeurs, comme aussi l'obligation où ces officiers sont de proceder sur les actions qui leur sont intentées au sujet des fonctions dépendantes de leurs charges et maniement, de même que pour les contestations qui leur surviennent pour raison de leurs ventes d'offices, vente volontaire ou forcée par saisie reelle et adjudication en justice dans ce tribunal, où ils ont leurs causes commises exclusivement à toutes autres cours et juges, sans que le committimus ni l'evocation puisse avoir lieu, dont ils sont conseillers nés par la seance et voix deliberative qu'il a plu à Sa Majesté leur y accorder en certain cas, et dans lequel, par cette raison, leurs informations de vie et moeurs et leurs assemblées doivent se faire ». Paris, 1746. Pièce imprimée ; 8 « Arrest du conseil d'Estat du roi, qui, sans s'arrêter à l'arrêt du parlement de Besançon, du 20 novembre 1731, ni à tout ce qui s'en était ensuivi, ordonne que le procès encommencé contre les nommés Antoine Le Noir et François-Marie de La Croix, cavaliers de marechaussée, à la résidence d'Orgelet, pour raison de sommes par eux induement exigées d'un prisonnier par eux conduit dans les prisons de la conciergerie dudit parlement de Besançon, sera fait et jugé par les officiers du siège de la connétablie, conformement à la sentence dudit siège, du 13 decembre 1731, fait défense aux officiers du parlement de Besançon de prendre aucune connoissance des abus, excès et malversations commis par les officiers et archers de marechaussée dans l'exercice de leurs charges et commissions. Du 16 fevrier 1732 » ; Autre « arrêt du conseil d'Estat du roi, qui renvoye au siége de la connetablie la connoissance des accusations intentées contre le nommé Jean-Baptiste Lambert, cavalier de la marechaussée du département d'Arras, pour raison d'excès pretendus par lui commis en la personne d'un habitant de la ville de Lille en Flandre, qu'il avoit arrêté en vertu de l'ordre verbal de son lieutenant ; casse et annulle le decret de prise de corps decerné à ce sujet par les maieur et echevins de Lille, contre ledit Lambert, et leur fait défenses de rendre de pareils jugemens à l'avenir, et de connoître des fautes, abus et malversations qui pourroient être commis par les officiers de la marechaussée dans l'exercice de leurs fonctions, à peine de nullité, et de repondre en leurs propres et privés noms des dommages et intérêts desdits officiers ; ordonne que ledit arrêt sera enregistré au greffe de l'hôtel de ville. Du 12 juillet 1737 » ; 9 « Discussion elevée entre la connetablie et le parlement de Besançon, au sujet de la competence de la connetablie » ; a « Remontrance du parlement de Besançon » ; b « Observations sur les remontrances du parlement de Besançon » ; c « Projet de reponse » par JOLY DE FLEURY, procureur général au parlement de Paris, « à une consultation de M. le garde des sceaux » au sujet des remontrances susenoncées, 16 juin 1782 ; Double des pièces qui font l'objet des articles ci-dessus, cotés a, b, c ; 10 « Memoire pour le sieur Joly prévôt de la connetablie et marechaussée de France, à la suite et près la personne de feu monsieur le marechal de La Feuillade, qui traite de l'origine, des pouvoirs, fonctions, privileges et exemptions, ensemble des juges des privileges, des prevôts, officiers et archers, gardes de la prevôtés à la suite, et près la personne de chacun de messieurs les maréchaux de France, pourvus par le roi sur leur nomination » le tout rédigé par « Noirot, procureur » et publié « à Paris au Palais » en 1744. Pièce imprimée de 28 pages ; 11 « Autorités qui établissent le droit au siége de la connétablie de connoître et juger, souverainement et sans appel, les cas prévôtaux, en appellant audit siége les anciens avocats de la cour au nombre porté par l'ordonnance, et faisant juger la compétence à la Tournelle du parlement ». Les autorités citées sont comprises entre les années 1549-1647. Pièce de 8 pages in-4° imprimée « à Paris, chez P. G. Simon, imprimeur du parlement, rue Mignon Saint André des Arts, 1782 » ; 12 « Arrest de la cour du parlement, qui maintient le siège de la connetablie et marechaussée de France à la table de marbre du Palais à Paris, dans le droit de connoitre de tous cas et délits, dont la connoissance lui appartient, et dont il est en possession de connoitre, aux termes et conformément aux edits, ordonnances, declarations du roi, arrêts et reglemens concernant la jurisdiction dudit siége... Donné en notre dite cour de parlement le 2 septembre... 1767 ». Pièce de 8 pages in-4°, imprimée « à Paris, chez P.-G. Simon, imprimeur du parlement, rue de La Harpe, à l'Hercule, 1768 » ; 13 Extrait de l'« Encyclopedie », tome X, page 94, au mot Maréchal de France ; 14 « Declaration du roi... LOUIS » XIV, « donnée à Arles, au mois de janvier 1660, verifiée en parlement, le 5e fevrier, enregistrée au siège de la connestablie, le 10e du même mois de ladite année, confirmée par autre declaration du 20e août 1663, par laquelle S. M. ordonne qu'en reiterant et confirmant les edits et declarations cy devant données, concernant la jurisdiction de la connestablie et marechaussée de France à la table de marbre du Palais, à Paris, notamment celles de 1356, 1573 et 1617, portant que le privilège de committimus aux requestes du Palais et de l'Hostel, et l'attribution du scel du Chastelet ne peuvent avoir lieu contre ledit siège, et toutes saisies faites entre les mains des tresoriers de l'ordinaire et extraordinaire des guerres et cavalerie legère, et autres payeurs des gages des officiers et archers de marechaussée, sont nulles, si elles ne sont faites de l'ordonnance du lieutenant general de la connestablie »

Recueil de pièces historiques sur les affaires de Bourgogne, de 1306 à 1490, composé pour l'usage des ducs de Bourgogne, et contenant.

Contient : 1 Ordonnance de « PHELIPPE » LE BEL, concernant les gages de bataille. 1306 ; 2 Vidimus donné, le 25 octobre 1372, de lettres de « CHARLES » V (« 25 avril 1369 ») et de « MARGUERIETE DE FLANDRES, duchesse de Bourgogne » ( « 27 mars 1368 »), concernant la châtellenie de Lille ; 3 Avis envoyé par le duc de Bourgogne (PHILIPPE LE BON) au roi d'Angleterre (Henri V), sur la conduite à tenir pendant la guerre contre la France ; 4 Avis adressés au duc de Bourgogne (Philippe Le Bon) sur « ce qu'il a à faire pour se maintenir avec le roy et monseigneur le Daulphin ». Trois rédactions différentes ; 5 « Instruction touchant la paix de France et d'Engleterre », datée de Gand, « 10 septembre 1435 » ; 6 Autres Avis sur les précautions à prendre contre les Anglais, après la paix d'Arras ; 7 Autres Avis qui sont la reproduction partielle de ceux déjà indiqués au fol. 16 ; 8 « Advertissemens à correction des choses qui sont necessairement à faire et executer pour le bien du roy et de son royaume de France », écrits en vue du congrès d'Auxerre, en 1432 ; 9 « Advertissement » au duc de Bourgogne, pour le pousser à la guerre contre le roi de France ; 10 Avis au duc de Bourgogne, sur ce qu'il aura « à faire et pourveoir, se Dieux lui donne la grace et volenté de aller à puissance d'armes... sur les desloyaulx incredulles, ou royaulme de Behaigne, que l'en appelle Housses » ; 11 Disposition à prendre pour la bataille à livrer devant « Barsailles » le 17 septembre ; 12 « Instructions des choses que veult qu'on face le roy regent, dont il fault parler à monseigneur le maistre des arbalestriers », suite de questions relatives au service de l'artillerie ; la réponse à chacune de ces questions est en marge ; 13 Compte de fournitures d'artillerie ; 14 Harangue adressée au duc de Bourgogne par un ambassadeur d'Édouard IV, roi d'Angleterre ; 15 Note sur les tailles que le duc de Bourgogne pourrait imposer à ses sujets ; 16 État des secours en hommes et en armes que le duc de Bourgogne peut tirer de ses États de Flandre et d'Artois. — Projet de lettres circulaires pour convoquer les chevaliers, écuyers et hommes d'armes des mêmes pays, et pour demander aux villes des arbalètes et autres engins de guerre ; 17 État des choses nécessaires « pour le secours de la flotte estant presentement à La Rochelle » ; 18 Lettres de sauf-conduit octroyées par PHILIPPE LE BON à Hugues de Launoy, seigneur de Sanctes. « 3 avril 1443 » ; 19 « Lettres de retenue données par le duc JEHAN en faveur de Hugues de Launoy. 15 septembre 1418 » ; 20 Lettres de « PHELIPPE, duc de Bourgoigne », accordant à Antoine, seigneur de Croy, et à Hugues de Launoy, certaines sommes en récompense de leurs services. « 16 avril 1428 » ; 21 Lettres de PHILIPPE, duc de Bourgogne, portant remboursement d'une somme de sept cent nobles, en faveur de Hugues de Launoy. 15 juin 1438. En flamand ; 22 « Mandement par lequel monseigneur le duc JEHAN mande que ung officier soit deporté de son office et constraint à soy mettre avec les hommes de fiefz, ses pers, pour porter bon et loyal tesmoingnage et jugement. 22 mars 1418 » ; 23 « Lettres d'armes » de « JEHAN DE LUXEMBOURG, bastart de St Pol » ; 24 Formule de « Lettres closes envoyées par messeigneurs du conseil, en Flandres, à messeigneurs du grant conseil » ; 25 Formule de requête adressée au duc de Bourgogne par le receveur d'une de ses châtellenies ; 26 Lettres de retenue octroyées par « PHELIPPE, duc de Bourgoigne », à « Regnauldin Loyset, chevaucheur de l'escuirie ». 2 juillet 1430 ; 27 Mandement du même au même. 31 juillet 1430 ; 28 « L'Ordonnance de l'ayde de Zeellande, pour monseigneur de Santes et autres, en flameng ». 27 avril 1439 ; 29 « Mandement par lequel monseigneur le duc a renouvellé les gaiges de monseigneur de Santes comme chief du conseil de Hollande, Zeellande et Frise ». 10 juin 1434 ; 30 Quittance donnée par « ANTOINE DE CROY » à Hugues de Launoy. 26 décembre 1430 ; 31 Lettres de sauf-conduit données par « JAQUES DE HARECOURT,... lieutenant general pour le roy monseigneur le regent ou pays de Picardie », à « Jehan de Harecourt, evesque d'Amiens ». 14 juin 1422 ; 32 Lettres de créance données par JACQUELINE, « comtesse DE HAYNNAUT, HOLLANDE », à Collart Haymin, pour le seigneur de Santes. 20 juillet ; 33 Traité pour la reddition de Melun. 18 novembre 1408 ; 34 Traité pour la reddition de Meaux. 2 mai 1422 ; 35 « Lettres de PHILIPPE, fils du duc de Bourgogne, touchant le nombre des maistres de ses comptes à Lille... 20 février 1414 » ; 36 « Lettres de provision de l'office de maistre des comptes à Toussains Bajart ». 1er septembre 1417 ; 37 Fragment de chronique traitant principalement des faits et gestes du duc de Bourgogne, Jean sans Peur, du 29 avril 1417 au mois d'octobre de la même année ; 38 « Lettres de paix entre monseigneur le Daulphin et le duc Jean de Bourgogne, au Ponceau pres Melun, 11 juillet 1419 » ; 39 « Traictié fait par les commis et deputés de tres haulx... princes le roy de France, et son beau filz, le roy d'Engleterre, heritier et regent de France, avec les commis et deputés de par... les habitans de la ville de Compigne ». 16 mai 1422 ; 40 « Lettres du roy HENRY d'Angleterre sur la plainte à luy faicte par le duc de Bourgogne de quelques navires arrestés... 17 mars 1435 » ; 41 « Plaincte des officiers du duc de Bourgogne pour le retranchement de leurs gages en Hollande... 2 mars 1437 » ; 42 « Du Secours que le duc de Bourgogne envoya à l'empereur de Constantinople à Rhodes. 1440 » ; 43 Lettre de « BERTHELEMY DE JENNES », ministre général de l'ordre des Frères Mineurs « es parties d'Orient », au prieur de St-Jean de Jérusalem, sur les « maulx que les Turcs font aulx chrestiens, et des moyens d'y remedier... Constantinoble, le IIIe de frevier, l'an.MCCCC. et.XLII » ; 44 « Lettres du duc DE BOURGOGNE, par lesquelles il exempte de la loy de justice de l'Escluse, les capitaines et soldats du chasteau. 27 janvier 1439 » ; 45 « Nouvelles de Constantinople et des victoires du blanc vayvode de Hongrie contre les Turcs. 7 déc. 1448 » ; 46 « Narration pour encommenchier et faire unes lettres d'armes. 1449 » ; 47 « Lettres de Frere JEAN DE CAPISTRANO, Cordelier, au duc de Bourgogne », pour l'engager à reconquérir la Terre sainte. « 19 mars 1453 » ; 48 « Instruction de HUE DE LAUNOY, seigneur DE SANTES, sur le mariage d'Adolf de Cleves à la damoyselle de Coymbre, touchant la terre de Ziericxée en Zelande » ; 49 « Instruction pour entreprendre la guerre contre les Hons » ; 50 « Instruction pour combattre les Turs » ; 51 « Instruction pour entreprendre la guerre contre les hereticques de Behaigne » ; 52 Récit des préliminaires du traité de paix entre le duc Philippe de Bourgogne et les Gantois à Gavre; suivi dudit traité. Août 1453 ; 53 « Proposition de l'empereur pour une armée contre les Turcs, avec la response du duc de Bourgogne. 1454 » ; 54 « Lettre du voyage du duc de Bourgogne en Allemagne. 6 juin 1454 » ; 55 « Arrest contre le duc d'Alençon. Octobre 1458 » ; 56 Traduction d'une bulle de PIE II, qui appelle les princes chrétiens à la croisade contre les Turcs. 22 octobre 1463 ; 57 Lettre de « CHARLES DE BOURBON » au duc de Bourgogne sur la guerre du Bien Public. « 15 mars 1465 » ; 58 Lettre du roi « LOYS » XI au duc de Bourbon, pour le prier de venir auprès de lui ; 59 Réponse du duc « DE BOURBON. 24 mars 1464, avant Pasques » ; 60 Récit de la bataille de Montlhéry. 16 juillet 1465 ; 61 « Accors et appointemens faiz par le roy [Louis XI] aux princes. 2 octobre 1465 » ; 62 Lettre du roi « LOYS » XI aux Liégeois, par laquelle il leur fait part dudit accord. 21 octobre 1465 ; 63 « Lettre de deffiance » envoyée par « le gouverneur de Liege au duc de Bourgogne. 28 août 1465 » ; 64 Lettre du « comte DE CHAROLOIS » contre le seigneur de Groy. « 19 mars 1464 » ; 65 Ambassade du roi Louis XI vers le duc de Bourgogne, pour se faire rendre des prisonniers. 6 novembre 1464 ; 66 Lettres déjà citées aux nos 57, 58, 59 ; 67 Traité entre le roi Louis XI et les princes, à St-Maur des Fossés. 28 octobre 1465 ; 68 Autre Traité avec le comte de Charolais, à la suite de la guerre du Bien Public. 5 octobre 1465 ; 69 Déclaration du roi « LOYS » XI, qui adjoint trois prévôtés au bailliage d'Amiens, en faveur du duc de Bourgogne. 13 octobre 1465 ; 70 « Nouvelles du pays de Levant et des Turcs » ; 71 Lettre d'« ANTHOINE DU PAIAGE » sur les Turcs et sur le tribut de quatre mille ducats qu'ils demandent par an au grand maître de Rhodes. « 9 février 1466 » ; 72 Accord entre le duc de Bourgogne et les habitants de Saint-Trond. 2 novembre 1467 ; 73 Récit de ce qui se passa à Péronne entre le roi Louis XI et Charles, duc de Bourgogne. 9 octobre 1468 ; 74 « Prenosticacions pour l'an mil quatre cens soixante neuf » ; 75 « Comment le... roy de Portingal prist et assault la ville de Arzille au paiis d'Aufrique, l'an mil.IIII. C. LXXI » ; 76 Autre pièce relative au même sujet ; 77 Déclaration du duc « CHARLES » DE BOURGOGNE, envoyée à toutes les bonnes villes de France, sur la guerre qu'il entreprend contre le roi Louis XI, pour venger la mort du duc de Guyenne. Juillet 1472 ; 78 Trève entre le roi Louis XI et le duc de Bourgogne. 1472 ; 79 Institution de parlement à Malines par le duc « CHARLES » DE BOURGOGNE. Décembre 1473 ; 80 « La Maniere du siege de la ville de Nuys » par le duc Charles de Bourgogne. Mai 1475 ; 81 Trêve pour neuf ans entre le roi Louis XI et le duc « Charles » de Bourgogne. 13 septembre 1475 ; 82 Manifeste et supplication du « conte DE LINEY » au duc de Bourgogne ; 83 « Relation du seigneur DE GRIBOVAL au roy, de ce qu'il a faict et negotié vers le duc de Bourgogne pour le faict dudict comte de Ligny,... 25 dec » ; 84 « Traicté d'abolition accordé par le comte de Nassau, lieutenant du roy des Romains, aux habitants de la ville de Bruges. 6 dec. 1490 » ; 85 « Protestations contre les ennemis d'enfer, compilées par J. AUBERT » ; 86 « Le Fachon des figures du livre... de Teaudelet » ; 87 Ordonnance de la ville de Lille « sur le fait des sayettes » ; 88 Lettre d'« ANTHONNE DE LA SALLE » à un nouveau religieux ; 89 Autre de « PHILIPPE POT » au même

Recueil de lettres et de pièces originales, et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit.

Contient : 1 Lettre de « CATERINE [DE MEDICIS]... à... monsieur de Nemours,... De Paris, cet XVIIIme de jouin 1575 » ; 2 Lettre de « CATERINE [DE MEDICIS]... De Lion, cet XXIIIme de janvier 157V » ; 3 Copie d'un ordre du roi « CHARLES » IX pour la tenue des états. « Donné à Orleans, le XIIIe jour de decembre 1560 » ; 4 Lettre du roi « CHARLES [IX]... à... monseigneur le duc de Nevers,... Du Mont de Marsan, ce XVIIIme jour de juillet 1565 » ; 5 Lettre de « HENRY [duc D'ANJOU]... à... monseigneur le prince de Portian,... A Saint Maur, ce XXVe may 1566 » ; 6 « Abregé des offices et ordre de la justice du roy au marquisat de Saluces, droissé par commandement de monseigneur le duc de Nevers,... Le Xe septembre 1567 » ; 7 Lettre, en portugais, du « cardinal » HENRI, régent de Portugal, à Catherine de Médicis. « De Lisboa, 3 de janeiro de 1561 » ; 8 Lettre de « MARGUERITE DE FRANCE,... De Byelle, ce IIIIe jour de may » ; 9 Mémoire de « JOYEUSE » sur les affaires du Languedoc. « A Narbonne, le penultime jour du moys de may, l'an mil V.C. soixante trois » ; 10 Lettre de « JOYEUSE,... à monseigneur le cardinal de Chastillon,... A Narbonne, le penultime may 1563 » ; 11 « De civilibus Galliae dissensionibus commentariorum liber primus », par PROSPERO DE SANTA CROCE ; 12 Lettre de « GONNORT,... à la royne... De Paris... XVme jour de mars 1561 » ; 13 Lettre du roi « CHARLES » IX au « prevost des mareschaulx establys en Bourbonnoys... A Paris, le XXVIIIe jour de may 1568 » ; 14 Lettre des « chapitre et clergé de... [l']eglise de Thoulouse » à Catherine de Médicis. « Thoulouse, le XXe mars 1561 » ; 15 « Assignation de deux années de pension » à madame la duchesse de Ferrare. 1556. Copie ; 16 État des « troupes de monseigneur de Montpensier » ; 17 Ordonnance du roi HENRI III concernant « son capitaine des cent suisses de la garde ordinaire de son corps, ses lieutenans, enseignes, exemps ou autres officiers de la compagnie ». 1585 ; 18 Minute d'une lettre adressée au roi « pour l'entretenement de ses promesses et contracts... à l'endroict de la royne Ysabel » ; 19 Mémoires sur la trêve de Hollande négociée par le président « Jeannin ». 1609 ; 20 Lettre de « FRANÇOYS DE BOURBON [duc DE MONTPENSIER]... De Mezieres, ce XXIe jour de febvrier 1581 » ; 21 « Requestes et articles presentez au roy par monseigneur... le duc de Montpensier,... touchant quelques terres et recompenses de la succession de Bourbon, avec la responce sur iceulx. 1566 » ; 22 Acte, « en forme de codicille », de « LOYS DE BOURBON,... Champigny, le IIIe jour de juing, l'an mil cinq cens soixante dix huict » ; 23 Instruction de « LOYS DE BOURBON,... à monsieur le president Barjot, pour consulter sur l'affaire de madame la princesse d'Orange,... A Champigny, le XXIe jour de juillet, l'an mil cinq cens soixante dix huict » ; 24 Memoire du « prince Daulphin » d'Auvergne, FRANÇOIS DE BOURBON, duc DE MONTPENSIER, pour « l'acquisition du duché de Chastellerault » ; 25 « Advis de messieurs les commissaires commis à cognoistre des droictz pretenduz par monseigneur le duc de Montpensier en la succession de Bourbon... Paris... le lundy neufiesme jour de septembre, l'an mil cinq cens soixante » ; 26 « Vidimus des lettres patentes et missives de l'Empereur, par lesquelles il donne à feu monseigneur de Bourbon la somme de cent mil francs pour le droict qu'il pretendoit en la duché de Sesse... Chinon, le huictiesme jour de janvier, l'an mil cinq cens cinquante sept » ; 27 « Information secrette... aux fins de trouver la verité de ceux qui ont suborné madame Charlotte de Bourbon, abbesse de Juerre », fille de Louis de Bourbon ; 28 Copie de lettre du roi de Navarre, HENRI III, au saint-père. « Paris, le IIIe jour d'octobre 1572 » ; 29 Règlement de CHARLES IX pour assurer la tranquillité dans les provinces. « Paris, le IIIe novembre 1572 ». Copie ; 30 Double de la lettre du « roy de Navarre », HENRI III, au saint-père. Du 3 octobre 1572 ; 31 « Coppie de l'instruction des depputez de l'Empereur envoyez devers le roy et madame la regente sa mere, pour le faict des heritiers de feu monseigneur le conestable de Bourbon » ; 32 Lettre touchant la succession du duc de Bourbon. « A Ausbourg, le VIIme d'octobre, anno [M. V.C.] XXX ». Copie ; 33 Copies de deux lettres de CHARLES-QUINT « au roy de France » et « à madame la regente... En Boloingne, le XXIIIe jour de novembre, anno XV.C.XXIX » ; 34 « Double de lectre escripte par monseigneur LOUIS DE BOURBON au conte palatin » du Rhin, Frédéric III. 28 mars 1572 ; 35 Mémoire « touchant madame la princesse d'Orange » ; 36 « Coppie de lectre patente de... Monsieur, frere du roy, duc D'ALENÇON, touchant la prise des armes... XVIIe 8bre 1575 » ; 37 « Coppie des lectres escriptes par monseigneur [le duc D'ALENÇON], frere du roy, aux bonnes villes de France, touchant son entreprise des Pays Bas... A Anvers, le XXme jour de fevrier 1582 » ; 38 « Memoire touchant madame la princesse d'Oranges, sur le faict de la nullité de sa profession » ; 39 « Articles secretz » entre le roi Henri III, le roi de Navarre et les protestants envoyés au « duc de Montpensier », Louis de Bourbon. 1577. Copie ; 40 Lettre de « FRANÇOYS DE BOURBON [duc DE MONTPENSIER]... D'Envers, ce XXe febvrier 1582 » ; 41 « Coppie du contract de mariage de Mr Louis de Bourbon, duc de Montpensier, et de madame Catherine de Lorraine, sa femme, du 4 fevrier 1570 » ; 42 Mémoire généalogique sur la succession de Bourbon ; 43 « Plusieurs Coppies de lectres tant du feu roi FRANÇOYS [Ier] et de l'Empereur que autres, touchant la de mande faicte par monseigneur [le duc de Montpensier des biens de la succession de Bourbon » ; 44 « Coppie de l'unyon de Combrailhe au duché de Montpensier. 1543 » ; 45 « Instruction au Sr de Duras, depesché devers le roy [Henri III] de la part du roy de Navarre... Fait à Agen le 15e jour d'aoust 1576 » ; 46 « Extraict » d'une « lectre de l'Empereur escripte à ses ambassadeurs », touchant la succession de Bourbon ; 47 Résolution du roi touchant la religion réformée ; 48 « Abregé des debtes delaissées par feu monseigneur de Bourbon » ; 49 « Memoire et inventaire de plusieurs bagues et joyaulx que feu monseigneur de Bourbon,... engaigea pour le service de l'Empereur... en quoy ledict Sr Empereur luy estoit redevable » ; 50 Lettre de « L. DE GRUYERES, official de Besançon... à madame la princesse de La Royche sur Yon,... De Besançon, ce penultime de febvrier » ; 51 « Coppie des lectres missives [du duc DE MONTPENSIER, LOUIS DE BOURBON] emportées... vers l'Empereur en Flandres. 1554 » ; 52 « Transaction faicte entre le feu roy François, deuxiesme du nom, et monseigneur [Louis de Bourbon], pour raison de la succession de Bourbon. XI octobre 1560 » ; 53 « Mynutes de lectres pour le voiage de Flandres vers l'Empereur. Fait en novembre V.C.XLIIII » ; 54 Mémoire sur les bagues et joyaux engagés par le duc de Montpensier pour le service de l'Empereur

Innovation, artistes et managers, ethnographie du Cirque du Soleil

Considérant que le Canada aura perdu presque un million de travailleurs qualifiés en 2020 et qu’en 2005, déjà 40 à 60% des travailleurs de la génération des baby-boomers ont pris leur retraite, on peut anticiper que les capacités d’innovation des entreprises sont en train de devenir un enjeu de société. De plus, depuis quelques années déjà, on remarque que la valeur des connaissances et de la créativité au sein des économies capitalistes a augmenté, plaçant les industries créatives au premier plan. En fait, les activités de création artistique incarneraient l’expression la plus avancée des modes de production et des relations au sein du monde du travail engendrées par les mutations récentes du capitalisme. Apprendre à innover devient dès lors une priorité et, comme les pratiques exemplaires émergent généralement chez les leaders d’une industrie, le cirque le plus applaudi à travers le monde, le Cirque du Soleil, représente un terrain idéal de renouvellement des pratiques d’innovation. Centrée spécifiquement sur le cas de l’innovation artistique, cette recherche explore les interactions entre les artistes et les managers pendant les premières phases d’un projet d’architecture menant à la construction d’un centre d’art et de divertissement, un des secteurs d’affaires de l’entreprise. Cette thèse présente les résultats d’une étude de cas effectuée dans un champ de recherche en émergence au sein des recherches en management : le croisement entre l’art et le management. À partir d’une perspective interdisciplinaire incluant une méthodologie ethnographique et une approche esthétique des organisations, l’étude met l’accent sur la co-création de connaissances parmi les artistes et les managers participant à un projet de grande envergure. La problématique de l’innovation est étudiée par le biais des pratiques managériales et artistiques, à partir de l’étude des organisations, de l’anthropologie et de la sociologie. L’étude vise à comprendre comment ces deux groupes culturels distincts travaillent et apprennent dans l’action et comment leurs pratiques collectives sont créées, partagées et mises en œuvre. À partir du quotidien de 26 artistes et managers suivi sur une période de 9 mois, complété par l’analyse de plus de 5500 pages de documents et de 20 heures de vidéo, une ethnographie de type récit de fiction donne accès à la culture de ces maîtres bâtisseurs, à leur imaginaire, à leur mode de vie et à leurs pratiques. La cognition partagée entre ces acteurs de l’industrie créative des arts du cirque donne lieu à sept pratiques (tribu, dialogue, récits, innovation, action, rapports et mémoire) qui sont décrites selon une double perspective, le management et les sciencs humaines. Outre une méthodologie qui intègre l’approche esthétique des organisations, une nouvelle définition de la face cachée de l’innovation est proposée, ainsi qu’un modèle conceptuel dynamique développé à partir des pratiques novatrices du Cirque du Soleil. Créatives, celles-ci constituent une source d’inspiration pour le domaine du management. En ce sens, cette recherche contribue à l’étude des organisations et au développement de pratiques créatives de management.