Synthesis, stability, antiviral activity, and protease-bound structures of substrate-mimicking constrained macrocyclic inhibitors of HIV-1 protease

Three new peptidomimetics (1-3) have been developed with highly stable and conformationally constrained macrocyclic components that replace tripeptide segments of protease substrates. Each compound inhibits both HIV-1 protease and viral replication (HIV-I, HIV-2) at nanomolar concentrations without cytotoxicity to uninfected cells below 10 mu M. Their activities against HIV-1 protease (K-i 1.7 nM (1), 0.6 nM (2), 0.3 nM (3)) are 1-2 orders of magnitude greater than their antiviral potencies against HIV-1-infected primary peripheral blood mononuclear cells (IC50 45 nM (1), 56 nM (2), 95 nM (3)) or HIV-1-infected MT2 cells (IC50 90 nM (1), 60 nM (2)), suggesting suboptimal cellular uptake. However their antiviral potencies are similar to those of indinavir and amprenavir under identical conditions. There were significant differences in their capacities to inhibit the replication of HIV-1 and HIV-2 in infected MT2 cells, 1 being ineffective against HIV-2 while 2 was equally effective against both virus types. Evidence is presented that 1 and 2 inhibit cleavage of the HIV-1 structural protein precursor Pr55(gag) to p24 in virions derived from chronically infected cells, consistent with inhibition of the viral protease in cells. Crystal structures refined to 1.75 Angstrom (1) and 1.85 Angstrom (2) for two of the macrocyclic inhibitors bound to HIV-1 protease establish structural mimicry of the tripeptides that the cycles were designed to imitate. Structural comparisons between protease-bound macrocyclic inhibitors, VX478 (amprenavir), and L-735,524 (indinavir) show that their common acyclic components share the same space in the active site of the enzyme and make identical interactions with enzyme residues. This substrate-mimicking minimalist approach to drug design could have benefits in the context of viral resistance, since mutations which induce inhibitor resistance may also be those which prevent substrate processing.

Knowledge-based system on optimum design of liquid retaining structures with genetic algorithms

This paper delineates the development of a prototype hybrid knowledge-based system for the optimum design of liquid retaining structures by coupling the blackboard architecture, an expert system shell VISUAL RULE STUDIO and genetic algorithm (GA). Through custom-built interactive graphical user interfaces under a user-friendly environment, the user is directed throughout the design process, which includes preliminary design, load specification, model generation, finite element analysis, code compliance checking, and member sizing optimization. For structural optimization, GA is applied to the minimum cost design of structural systems with discrete reinforced concrete sections. The design of a typical example of the liquid retaining structure is illustrated. The results demonstrate extraordinarily converging speed as near-optimal solutions are acquired after merely exploration of a small portion of the search space. This system can act as a consultant to assist novice designers in the design of liquid retaining structures.

A coupled knowledge-based expert system for design of liquid-retaining structures

This paper describes a coupled knowledge-based system (KBS) for the design of liquid-retaining structures, which can handle both the symbolic knowledge processing based on engineering heuristics in the preliminary synthesis stage and the extensive numerical crunching involved in the detailed analysis stage. The prototype system is developed by employing blackboard architecture and a commercial shell VISUAL RULE STUDIO. Its present scope covers design of three types of liquid-retaining structures, namely, a rectangular shape with one compartment, a rectangular shape with two compartments and a circular shape. Through custom-built interactive graphical user interfaces, the user is directed throughout the design process, which includes preliminary design, load specification, model generation, finite element analysis, code compliance checking and member sizing optimization. It is also integrated with various relational databases that provide the system with sectional properties, moment and shear coefficients and final member details. This system can act as a consultant to assist novice designers in the design of liquid-retaining structures with increase in efficiency and optimization of design output and automated record keeping. The design of a typical example of the liquid-retaining structure is also illustrated. (C) 2003 Elsevier B.V All rights reserved.

Synthesis and characterization of mono- and bis-ligand zinc(II) and cadmium(II) complexes of the di-2-pyridylketone Schiff base of S-benzyl dithiocarbazate (Hdpksbz) and the X-ray crystal structures of the [Zn(dpksbz)2] and [Cd(dpksbz)NCS]2 complexes

New mono- and bis-chelated zinc(II) and cadmium(II) complexes of formula, [M(dpksbz)NCS] (dpksbz = anionic form of the di-2-pyridylketone Schiff base of S-benzyldithiocarbazate) and [M(dpksbz)(2)] (M = Zn-II, Cd-II) have been prepared and characterized. The structure of the bis-ligand complex, [Zn(dpksbZ)(2)] has been determined by X-ray diffraction. The complex has a distorted octahedral geometry in which the ligands are coordinated to the zinc(II) ion as uninegatively charged tridentate chelates via the thiolate sulfur atoms, the azomethine nitrogen atoms and the pyridine nitrogen atoms. The distortion from a regular octahedral geometry is attributed to the restricted bite angles of the Schiff base ligands. X-ray structural analysis shows that the [Cd(dpksbz)NCS](2) complex is a centrosymmetric dimer in which each of the cadmium(II) ions adopts a five-coordinate, approximately square-pyramidal configuration with the Schiff base acting as a tetradentate chelating agent coordinating a cadmium(II) ion via one of the pyridine nitrogen atoms, the azomethine nitrogen atom and the thiolate sulfur atom; the second pyridine nitrogen atom is coordinated to the other cadmium(II) ion of the dimer. The fifth coordination position around each cadmium(II) is occupied by an N-bonded thiocyanate ligand. (C) 2003 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

A modernização do atraso : os fundamentos da urbanização de Vitória-1889-1930

Esta dissertação volta-se para a investigação da modernização da cidade de Vitória durante a passagem do século XIX ao XX. Trata-se, especificamente, da tentativa de compreender a modernização de Vitória no seu conteúdo arcaico, no sentido de, no conjunto das estratégias do poder, preservarem-se interesses de estruturas sociais anteriores, para um novo contexto econômico e sociopolítico. O referencial teórico de análise pressupôs apreender a cidade (seu espaço construído) articulada à estrutura econômica, enquanto condições urbanas necessárias à reprodução do capital. Para tal efeito, foi necessário compreender as implicações da metamorfose da riqueza, representada anteriormente pela propriedade do escravo e transferida para a propriedade da terra. Nessa tarefa, investigamos a hegemonia dos interesses da instância mercantil-exportadora do capital que dominou o aparelho de Estado e dirigiu o processo. A interferência dessa fração do capital no processo foi compreendida a partir da estruturação do poder no Espírito Santo processada na reorganização das bases da produção de café na transição do trabalho escravo para o livre. Através da modernização da cidade, foram criadas novas alternativas de valorização do capital por intermédio da construção da cidade (habitações, edifícios públicos, infraestrutura e serviços urbanos). Contudo, não se verificou de forma significativa desdobramento do excedente acumulado na esfera do comércio em atividades produtivas modernas (multiplicadoras da riqueza). Nesse processo, surge a perspectiva de a valorização da propriedade imobiliária como expressão do desenvolvimento das condições gerais da produção e da reprodução do trabalho possibilitar rendas futuras crescentes ao capital. O que indica uma urbanização fundamentalmente dominada pelos interesses mercantil-exportadores e patrimonialistas, revelando um forte traço de atraso da modernização da cidade em seu papel de centro comercial da economia regional.

Conciliação entre formação esportiva e formação escolar : um estudo das seleções brasileiras masculinas de basquetebol de base

A pesquisa se caracteriza pela abordagem plurimetodológica do tipo qualitativa/quantitativa, e tem como objetivo investigar de que maneira se constroem as estratégias de conciliação entre a formação esportiva e escolar em atletas de elite que servem às seleções brasileiras masculinas de basquetebol Sub 17 e Sub 19. O estudo se organizou em três capítulos. Do tipo “estado do conhecimento”, o primeiro capítulo tem por objetivo mapear as produções acadêmicas que tratam da conciliação entre formação escolar e formação esportiva. Utiliza como fonte a base de dados Scielo para busca nacional e o Portal Periódicos Capes para busca internacional. Foram encontrados 17 artigos distribuídos em 13 periódicos. Os dados foram classificados/analisados por meio de indicadores bibliométricos, como distribuição anual, distribuição por revista, relação autoral e origem demográfica. Para análise também foram levados em consideração uma tese de doutorado, três dissertações de mestrado e três trabalhos apresentados em congresso, além de um número especial de periódico, não localizado nas bases escolhidas. Mostra que a preocupação com o tema surge na Europa e nos Estados Unidos, na década de 70, e que, no Brasil, essa questão passa a ser abordada nos anos 2000. Demonstra tentativas de conciliação entre as formações realizadas em países da Europa, Estados Unidos e Brasil, além da importância da família e do pertencimento de classes sociais na possibilidade de priorização a uma das formações envolvidas. O segundo capítulo, de natureza quali-quantitativa, investiga as estratégias utilizadas pelos atletas convocados em 2013 para as seleções brasileiras de basquetebol masculinas de base Sub 17 e Sub 19 anos, quanto às possíveis conciliações entre formação esportiva e escolar. Busca, ainda, compreender a influência das convocações para as seleções nacionais nos índices de escolaridade desses atletas de elite, como abandono, atraso e repetência escolar. A pesquisa mostra que esse grupo de atletas de elite apresenta médias de repetência, abandono e atraso escolar maiores que as médias nacionais. O terceiro capítulo analisa o entendimento desse grupo de jovens atletas em relação à formação escolar ou, ainda, se um possível desinteresse do grupo pelo modelo atual de escola se daria apenas pelo fato de serem esportistas de elite. Para isso, recorre às possibilidades de investigação oriundas da segunda metade do questionário utilizado como instrumento para adotar uma metodologia de livre associação de palavras direcionadas a partir de quatro palavras indutoras (estruturas semânticas), a saber: “treinar”, “estudar”, “ir a escola” e “competir”. Essa associação livre é usualmente utilizada como suporte teórico/metodológico em pesquisas que investigam representação social (ACOSTA, 2005). Ao dar visibilidade a essas questões nota-se que a posição desses atletas, em relação à escola, não difere das encontradas em outras pesquisas que tratam de jovens inseridos no ensino médio. A falta de significado do que se aprende na escola em relação ao que eles desejam desenvolver como atividade laboral, faz com que a escola seja entendida como monótona, mas, ao mesmo tempo, necessária, caso seus projetos de formação esportiva não aconteçam.

Conceitos de eletricidade e suas aplicações tecnológicas : uma unidade de ensino potencialmente significativa

O presente trabalho teve como objetivo central a elaboração de uma unidade de ensino sobre conceitos de eletricidade e validação desse material como uma Unidade de Ensino Potencialmente Significativa (UEPS). Assim, foi desenvolvida uma unidade de ensino sobre os temas diferença de potencial, corrente elétrica e suas aplicações sob a luz da Teoria da Aprendizagem Significativa de Ausubel e aplicada em seis turmas do terceiro ano do ensino médio de uma escola estadual do Espírito Santo. A fim de investigação das potencialidades desse método de ensino, utilizou-se metodologias de pesquisa qualitativa descritiva interpretativa e quantitativa préexperimental. Tendo em vista a importância dos conhecimentos prévios dos estudantes para promover aprendizagem significativa, no início do estudo foram aplicados questionários de opinião, realizados diálogos prévios e construções de mapas conceituais, sendo esses importantes instrumentos para a adequação do material apresentado ao aluno em relação ao seu perfil e à sua estrutura cognitiva. Para coleta de dados da pesquisa foram feitas gravações em áudio das principais etapas, diários de bordo, fotografias dos trabalhos, questionários e mapas conceituais prévios e finais e, finalmente, avaliação escrita. A análise dos mapas conceituais constituiu um dos principais instrumentos para avaliação sob o ponto de vista do desenvolvimento cognitivo dos estudantes, no sentido de classificar os mapas, associá-los às estruturas cognitivas de quem os construiu e identificar variações estatisticamente válidas em relação às construções de novos significados. A investigação revelou que, de modo geral, a unidade foi responsável por melhorias significativas na predisposição dos alunos em aprender e na promoção da aprendizagem significativa, possibilitando sua a validação como uma UEPS.

Determinação do momento crítico de flambagem lateral com distorção em vigas mistas contínuas de aço e concreto com perfis de alma senoidal

As vigas mistas de aço e concreto estão sendo largamente utilizadas em construções de edifícios e pontes. Ao se combinar o aço com o concreto obtêm-se estruturas mais econômicas, uma vez que se tira proveito das melhores características de cada material. Nas regiões de momento negativo de uma viga mista contínua, a mesa inferior e parte da alma estão comprimidas, se a alma do perfil não tiver rigidez suficiente para evitar a flexão lateral, ela distorcerá gerando um deslocamento lateral e um giro na mesa comprimida, caracterizando um modo de flambagem denominado flambagem lateral com distorção (FLD). O procedimento de verificação à FLD da EN 1994-1-1:2004 originou o método de cálculo da ABNT NBR 8800:2008, entretanto a EN 1994-1-1:2004 não fornece expressão para o cálculo do momento crítico elástico, enquanto a ABNT NBR 8800:2008 prescreve uma formulação proposta por Roik, Hanswille e Kina (1990) desenvolvida para vigas mistas com perfis de alma plana. Embora as normas prescrevam um método de verificação à FLD para vigas mistas com perfis de alma plana, poucos estudos têm sido feitos sobre esse estado-limite. Além disso, tanto a ABNT NBR 8800:2008 quanto as normas internacionais não abordam perfis de alma senoidal. Neste trabalho, foram implementadas análises de flambagem elástica, com auxílio do software ANSYS 14.0 (2011), em modelos de elementos finitos que retratem o comportamento à FLD de vigas mistas de aço e concreto com perfis de alma plana e senoidal. Os modelos numéricos foram constituídos pelo perfil de aço, por uma mola rotacional que restringe parcialmente o giro da mesa superior e uma restrição ao deslocamento lateral, ao longo de todo o comprimento da viga. Os resultados numéricos são comparados com os obtidos pelas formulações de Roik, Hanswille e Kina (1990) e de Hanswille (2002), adaptadas para levar em consideração a corrugação da alma do perfil de aço. Para avaliação das formulações supracitadas e da consistência da modelagem numérica adotada, o momento crítico elástico foi determinado para vigas mistas com perfis de aço de alma plana. Como resultado, um método para o cálculo do momento crítico elástico de vigas mistas de alma senoidal é proposto.

Representing organizational structures in enterprise architecture : an ontology-based approach

Arquitetura Corporativa promove o estabelecimento de uma visão holística da estrutura e forma de trabalho de uma organização. Um dos aspectos abordados em Arquitetura Corporativa está associada a "estrutura ativa" da organização, que diz respeito a “quem" realiza as atividades organizacionais. Várias abordagens têm sido propostas a fim de proporcionar um meio para a representação de Arquitetura Corporativa, entre as quais ARIS, RM-ODP, UPDM e ArchiMate. Apesar da aceitação por parte da comunidade, as abordagens existentes se concentram em propósitos diferentes, têm limitações de escopo e algumas não têm semântica de mundo real bem definida. Além das abordagens de modelagem, muitas abordagens de ontologias têm sido propostas, a fim de descrever o domínio de estrutura ativa, incluindo as ontologias de SUPER Project, TOVE, Enterprise Ontology e W3C Org Ontology. Embora especificadas para fundamentação semântica e negociação de significado, algumas das abordagens propostas têm fins específicos e cobertura limitada. Além disso, algumas das abordagens não são definidas usando linguagens formais e outras são especificadas usando linguagens sem semântica bem definida. Este trabalho apresenta uma ontologia de referência bem fundamentada para o domínio organizacional. A ontologia organizacional de referência apresentada abrange os aspectos básicos discutidos na literatura organizacional, tais como divisão do trabalho, relações sociais e classificação das unidades estruturais. Além disso, também abrange os aspectos organizacionais definidos em abordagens existentes, levando em consideração tanto abordagens de modelagem quanto abordagens ontológicas. A ontologia resultante é especificada em OntoUML e estende os conceitos sociais de UFO-C.

Chronic stress disrupts neural coherence between cortico-limbic structures

Chronic stress impairs cognitive function, namely on tasks that rely on the integrity of cortico-limbic networks. To unravel the functional impact of progressive stress in cortico-limbic networks we measured neural activity and spectral coherences between the ventral hippocampus (vHIP) and the medial prefrontal cortex (mPFC) in rats subjected to short term stress (STS) and chronic unpredictable stress (CUS). CUS exposure consistently disrupted the spectral coherence between both areas for a wide range of frequencies, whereas STS exposure failed to trigger such effect. The chronic stress-induced coherence decrease correlated inversely with the vHIP power spectrum, but not with the mPFC power spectrum, which supports the view that hippocampal dysfunction is the primary event after stress exposure. Importantly, we additionally show that the variations in vHIP-to-mPFC coherence and power spectrum in the vHIP correlated with stress-induced behavioral deficits in a spatial reference memory task. Altogether, these findings result in an innovative readout to measure, and follow, the functional events that underlie the stress-induced reference memory impairments.