Intoxication alcoolique aux urgences : dilemmes de prise en charge. Deux situations cliniques fréquentes. [The dilemma of defining "adequate" ED care for acute alcohol intoxication. About two case reports]

L'intoxication éthylique aiguë (IEA) est un motif de recours fréquent en médecine d'urgence. Bien qu'évoluant de manière spontanément favorable dans la majorité des cas, un certain nombre de complications sont susceptibles de survenir dans ce contexte, entrainant des répercussions significatives sur le pronostic des patients. Or, les altérations neurocomportementales accompagnant classiquement ce type d'intoxication mettent régulièrement les cliniciens face à des dilemmes de prise en charge complexes à résoudre. D'autre part, si les propriétés de l'éthanol peuvent atténuer l'expression clinique de certaines pathologies, un certain nombre d'affection de nature métabolique ou neurologique sont susceptibles d'être interprétées à tort comme des IEA. La littérature médicale ne fournissant que peu d'outils d'aide à la décision dans ce domaine, il est souvent difficile de trouver un compromis acceptable entre recours excessif aux examens complémentaires et banalisation face aux patients alcoolisés. A partir de situations cliniques, le présent article propose une approche pragmatique de deux problématiques régulièrement associées à une IEA et sources d'erreur diagnostique, le traumatisme crânien et l'état d'agitation. Ainsi, une meilleure définition des conditions de recours au scanner cérébral en cas de traumatisme crânien et l'adoption d'un protocole de sédation précoce dans l'ivresse excito-motrice doivent permettre de contourner en partie les difficultés soulevées par ces patients.

Développement psychomoteur des enfants nés prématurément avec retard de croissance

La grande prématurité, soit une naissance avant 32/40 semaines de gestation, concerne 1% des enfants en Suisse. L'avenir développemental de ces enfants prématurés est influencé pai" des facteurs présents avant la naissance, durant le séjour néonatal, puis par l'environnement. Certains enfants, à terme ou prématurés, naissent avec un poids trop petit pour l'âge gestationnel (Retard de Croissance Intra-utérin, RCIU). Chez les enfants nés à terme, les recherches montrent que cet élément est associé à des troubles du comportement, et notamment une hyperactivité. Chez l'enfant grand prématuré, les résultats sont plus mitigés, certaines études montrent plus de déficiences cognitives, d'autres plus d'hyperactivité, et finalement d'autres aucune séquelle. L'objectif de cette analyse rétrospective était donc d'évaluer l'impact, dans une cohorte d'enfants prématurés nés entre 2000 et 2005, du RCIU sur les scores cognitifs, le risque de déficience motrice, visuelle ou auditive, et le comportement. Durant cette période, 523 patients nés avant 32 semaines de gestation ont été hospitalisés dans notre centre tertiaire, dont 450 ont survécu et 343 (76%) ont été évalués à l'âge de 5 ans. L'évaluation à 5 ans comprenait une anamnèse, un examen neurologique détaillé, une évaluation cognitive au moyen d'un test standardisé, le K-ABC, et un questionnaire de dépistage des troubles du comportement (Strengths and Difficulties Questionnaire). Les analyses de régression ont montré l'absence d'association entre le petit poids de naissance et les score cognitifs, le risque de déficience neuro dé veloppementale (retard mental, paralysie cérébrale, cécité ou surdité), ou l'utilisation de thérapies. Par contre, comme chez les enfants nés à terme, cet élément était significativement associé au comportement hyperactif. Les facteurs néonataux associés au score cognitif dans l'analyse multi variée étaient l'âge gestationnel, le niveau socio-économique et les lésions cérébrales majeures. Le risque de déficience était influencé par l'âge gestationnel, les lésions cérébrales, la consommation de tabac durant la grossesse et l'asphyxie néonatale (pH< 7.0 et encéphalopathie). La présence de lésions cérébrales majeures était associée à l'utilisation de plusieurs thérapies, alors que 1 utilisation d'une seule thérapie était associée à l'âge gestationnel, à la présence d'une entérocolite nécrosante, ou d'une asphyxie néonatale. Conclusion : Dans notre cohorte, le petits poids de naissance chez les enfants grands prématurés n'était associé qu'au comportement hyperactif, et à aucune autre séquelle neurodeveloppementale. Pour mieux définir l'impact du RCIU chez les grands prématurés, des etudes complémentaires, permettant de distinguer les patients avec petit poids constitutionnel de ceux avec retard de croissance, sont nécessaires.

L'oeil, aux carrefours de l'humain

« Les yeux sont du visage humain la partie la plus noble et la plus importante, les yeux sont composés de corps, d'âme et d'esprit, ou plutôt les yeux sont la fenêtre où l'âme et l'esprit viennent se montrer » (Alphonse Karr, 1853). L'oeil est le regard, mais pour l'ophtalmologue il est aussi une fenêtre ouverte et un regard possible sur le reste du corps. Prolongement du système nerveux central en contact direct avec le monde extérieur dont il est l'un des « senseurs » le plus subtil et le plus complexe, il est sujet à des réactions inflammatoires, allergiques et toxiques chez l'enfant et chez l'adulte. Alors que notre environnement visuel change (modification des systèmes d'éclairage domestique dans les villes, écrans, mode de vie et habitudes de travail), que les polluants se multiplient et se combinent et que les environnements climatisés deviennent la règle, le nombre de patients souffrant de pathologies de la surface oculaire atteint 30 % des motifs de nos consultations et le nombre des patients myopes est en hausse. L'oeil est l'un des « senseurs » le plus subtil et le plus complexe Si la surface oculaire peut aussi être le témoin des pathologies systémiques, c'est la rétine qui en est plus fréquemment le reflet. Les atteintes du lit vasculaire, du nerf optique ou de la rétine peuvent être des manifestations de pathologies générales ou d'effets secondaires ou toxiques de médicaments. L'examen du fond d'oeil et la rétinophotographie restent les examens de dépistage de référence en particulier pour la rétinopathie diabétique, véritable fléau mondial et première cause de cécité dans les pays industrialisés chez les jeunes adultes. Mais ce n'est que par la collaboration entre ophtalmologues, médecins traitants et autres spécialistes que les pathologies rétiniennes peuvent être prises en charge de façon optimale pour qu'à des traitements oculaires spécifiques soit associée la prise en charge globale des maladies causales ou interférentes. Au-delà du fond d'oeil, les progrès technologiques contribuent au développement de multiples méthodes d'exploration des différentes structures de l'oeil offrant ainsi la possibilité d'utiliser l'oeil comme témoin de manifestations précoces de maladies neurologiques périphériques ou centrales. L'imagerie cornéenne semble aujourd'hui capable de révéler et de suivre de façon longitudinale la neuropathie diabétique périphérique et il n'est pas impossible que la rétine devienne le site de détection précoce de la maladie d'Alzheimer. Sur le plan de la prise en charge, l'ophtalmologue ne peut pas se contenter de traiter l'oeil, il doit aussi assurer une prise en charge pluridisciplinaire et accompagner le patient qui, perdant la vision, est sujet à la dépression et à la majoration de tout autre handicap. La perte visuelle est le handicap le plus redouté des populations et la perte d'autonomie qu'il induit limite l'observance et le suivi thérapeutique (comparable en termes de gravité ressentie à un « alitement brutal dans les suites d'un AVC »). La médecine personnalisée et les interactions multidisciplinaires prennent ici tout leur sens. Les développements thérapeutiques ont été majeurs ces dernières années et la cécité n'est plus une fatalité, au moins dans certains cas. Mais la rétine étant un tissu nerveux post-mitotique, les traitements et donc le dépistage doivent être précoces pour prévenir la perte visuelle irréversible. Spécifiquement, les espoirs lointains comme la thérapie génique entrent dans les essais cliniques laissant entrevoir la lumière au bout du tunnel. A portée de vue, la rétine artificielle constitue une avancée concrète, encore perfectible mais accessible dès aujourd'hui. Si les progrès sont manifestes dans le domaine de l'ophtalmologie, il reste encore beaucoup à apprendre et à comprendre en particulier dans les mécanismes pathogéniques multifactoriels des maladies oculaires plus fréquentes. Seule une exploration approfondie des maladies humaines pourra nous permettre de mieux appréhender de nouvelles stratégies thérapeutiques. Comme le disait André Isaac (1893-1975), pour voir loin, il faut regarder de près.

Iterative reconstruction in CT : using mathematical model observers to determine low dose images' trustworthiness

La tomodensitométrie (TDM) est une technique d'imagerie pour laquelle l'intérêt n'a cessé de croitre depuis son apparition au début des années 70. De nos jours, l'utilisation de cette technique est devenue incontournable, grâce entre autres à sa capacité à produire des images diagnostiques de haute qualité. Toutefois, et en dépit d'un bénéfice indiscutable sur la prise en charge des patients, l'augmentation importante du nombre d'examens TDM pratiqués soulève des questions sur l'effet potentiellement dangereux des rayonnements ionisants sur la population. Parmi ces effets néfastes, l'induction de cancers liés à l'exposition aux rayonnements ionisants reste l'un des risques majeurs. Afin que le rapport bénéfice-risques reste favorable au patient il est donc nécessaire de s'assurer que la dose délivrée permette de formuler le bon diagnostic tout en évitant d'avoir recours à des images dont la qualité est inutilement élevée. Ce processus d'optimisation, qui est une préoccupation importante pour les patients adultes, doit même devenir une priorité lorsque l'on examine des enfants ou des adolescents, en particulier lors d'études de suivi requérant plusieurs examens tout au long de leur vie. Enfants et jeunes adultes sont en effet beaucoup plus sensibles aux radiations du fait de leur métabolisme plus rapide que celui des adultes. De plus, les probabilités des évènements auxquels ils s'exposent sont également plus grandes du fait de leur plus longue espérance de vie. L'introduction des algorithmes de reconstruction itératifs, conçus pour réduire l'exposition des patients, est certainement l'une des plus grandes avancées en TDM, mais elle s'accompagne de certaines difficultés en ce qui concerne l'évaluation de la qualité des images produites. Le but de ce travail est de mettre en place une stratégie pour investiguer le potentiel des algorithmes itératifs vis-à-vis de la réduction de dose sans pour autant compromettre la qualité du diagnostic. La difficulté de cette tâche réside principalement dans le fait de disposer d'une méthode visant à évaluer la qualité d'image de façon pertinente d'un point de vue clinique. La première étape a consisté à caractériser la qualité d'image lors d'examen musculo-squelettique. Ce travail a été réalisé en étroite collaboration avec des radiologues pour s'assurer un choix pertinent de critères de qualité d'image. Une attention particulière a été portée au bruit et à la résolution des images reconstruites à l'aide d'algorithmes itératifs. L'analyse de ces paramètres a permis aux radiologues d'adapter leurs protocoles grâce à une possible estimation de la perte de qualité d'image liée à la réduction de dose. Notre travail nous a également permis d'investiguer la diminution de la détectabilité à bas contraste associée à une diminution de la dose ; difficulté majeure lorsque l'on pratique un examen dans la région abdominale. Sachant que des alternatives à la façon standard de caractériser la qualité d'image (métriques de l'espace Fourier) devaient être utilisées, nous nous sommes appuyés sur l'utilisation de modèles d'observateurs mathématiques. Nos paramètres expérimentaux ont ensuite permis de déterminer le type de modèle à utiliser. Les modèles idéaux ont été utilisés pour caractériser la qualité d'image lorsque des paramètres purement physiques concernant la détectabilité du signal devaient être estimés alors que les modèles anthropomorphes ont été utilisés dans des contextes cliniques où les résultats devaient être comparés à ceux d'observateurs humain, tirant profit des propriétés de ce type de modèles. Cette étude a confirmé que l'utilisation de modèles d'observateurs permettait d'évaluer la qualité d'image en utilisant une approche basée sur la tâche à effectuer, permettant ainsi d'établir un lien entre les physiciens médicaux et les radiologues. Nous avons également montré que les reconstructions itératives ont le potentiel de réduire la dose sans altérer la qualité du diagnostic. Parmi les différentes reconstructions itératives, celles de type « model-based » sont celles qui offrent le plus grand potentiel d'optimisation, puisque les images produites grâce à cette modalité conduisent à un diagnostic exact même lors d'acquisitions à très basse dose. Ce travail a également permis de clarifier le rôle du physicien médical en TDM: Les métriques standards restent utiles pour évaluer la conformité d'un appareil aux requis légaux, mais l'utilisation de modèles d'observateurs est inévitable pour optimiser les protocoles d'imagerie. -- Computed tomography (CT) is an imaging technique in which interest has been quickly growing since it began to be used in the 1970s. Today, it has become an extensively used modality because of its ability to produce accurate diagnostic images. However, even if a direct benefit to patient healthcare is attributed to CT, the dramatic increase in the number of CT examinations performed has raised concerns about the potential negative effects of ionising radiation on the population. Among those negative effects, one of the major risks remaining is the development of cancers associated with exposure to diagnostic X-ray procedures. In order to ensure that the benefits-risk ratio still remains in favour of the patient, it is necessary to make sure that the delivered dose leads to the proper diagnosis without producing unnecessarily high-quality images. This optimisation scheme is already an important concern for adult patients, but it must become an even greater priority when examinations are performed on children or young adults, in particular with follow-up studies which require several CT procedures over the patient's life. Indeed, children and young adults are more sensitive to radiation due to their faster metabolism. In addition, harmful consequences have a higher probability to occur because of a younger patient's longer life expectancy. The recent introduction of iterative reconstruction algorithms, which were designed to substantially reduce dose, is certainly a major achievement in CT evolution, but it has also created difficulties in the quality assessment of the images produced using those algorithms. The goal of the present work was to propose a strategy to investigate the potential of iterative reconstructions to reduce dose without compromising the ability to answer the diagnostic questions. The major difficulty entails disposing a clinically relevant way to estimate image quality. To ensure the choice of pertinent image quality criteria this work was continuously performed in close collaboration with radiologists. The work began by tackling the way to characterise image quality when dealing with musculo-skeletal examinations. We focused, in particular, on image noise and spatial resolution behaviours when iterative image reconstruction was used. The analyses of the physical parameters allowed radiologists to adapt their image acquisition and reconstruction protocols while knowing what loss of image quality to expect. This work also dealt with the loss of low-contrast detectability associated with dose reduction, something which is a major concern when dealing with patient dose reduction in abdominal investigations. Knowing that alternative ways had to be used to assess image quality rather than classical Fourier-space metrics, we focused on the use of mathematical model observers. Our experimental parameters determined the type of model to use. Ideal model observers were applied to characterise image quality when purely objective results about the signal detectability were researched, whereas anthropomorphic model observers were used in a more clinical context, when the results had to be compared with the eye of a radiologist thus taking advantage of their incorporation of human visual system elements. This work confirmed that the use of model observers makes it possible to assess image quality using a task-based approach, which, in turn, establishes a bridge between medical physicists and radiologists. It also demonstrated that statistical iterative reconstructions have the potential to reduce the delivered dose without impairing the quality of the diagnosis. Among the different types of iterative reconstructions, model-based ones offer the greatest potential, since images produced using this modality can still lead to an accurate diagnosis even when acquired at very low dose. This work has clarified the role of medical physicists when dealing with CT imaging. The use of the standard metrics used in the field of CT imaging remains quite important when dealing with the assessment of unit compliance to legal requirements, but the use of a model observer is the way to go when dealing with the optimisation of the imaging protocols.

Redox dysregulation in schizophrenia : effect on myelination of cortical structures and connectivity

Cette thèse traite du rôle qu'un facteur de risque génétique développé chez les patients souffrant de schizophrénie, à savoir un déficit de la synthèse du glutathion, peut jouer dans les anomalies de la connectivité cérébrale trouvées chez ces patients. L'essentiel du travail a été consacré à évaluer la structure de la substance blanche dans l'ensemble du cerveau chez un modèle animal par une méthode similaire à celle utilisée en recherche clinique avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cette approche de translation inverse chez la souris knock-out de glutamate-cystéine ligase modulateur sous-unité (Gclm KO), avait l'objectif d'étudier l'effet des défenses redox déficientes sur le développement des connexions cérébrales, tout en excluant celui des facteurs non liés au génotype. Après avoir établi le protocole de recherche, l'influence d'une manipulation environnementale a également été étudiée. Pour effectuer une analyse statistique fiable des données d'IRM obtenues, nous .avons d'abord créé un atlas du cerveau de la souris afin de l'utiliser comme modèle pour une segmentation précise des différentes régions du cerveau sur les images IRM obtenues in vivo. Les données provenant de chaque région d'intérêt ont ensuite été étudiées séparément. La qualité de cette méthode a été évaluée dans une expérience de simulation pour déduire la puissance statistique réalisable dans chaque région en fonction du nombre d'animaux utilisés. Ces outils d'analyse nous ont permis d'évaluer l'intégrité de la substance blanche dans le cerveau des souris durant le développement grâce à une expérience longitudinale, en utilisant l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI). Nous avons ainsi observé des anomalies dans les paramètres dérivés du tenseur (diffusivité et anisotropie) dans la Commissure Antérieure et le Fimbria/Fornix des souris Gclm KO, par rapport aux animaux contrôles. Ces résultats suggèrent une substance blanche endommagée dans ces régions. Dans une expérience électrophysiologique, Pascal Steullet a montré que ces anomalies ont des conséquences fonctionnelles caractérisées par une réduction de la vitesse de conduction dans les fibres nerveuses. Ces données renforcent les conclusions des analyses d'imagerie. Le mécanisme par lequel une dérégulation redox affecte la structure de la substance blanche reste encore à définir, car une analyse immunohistochimique des protéines constituantes de la couche de myéline des fibres concernées n'a pas donné de résultats concluants. Nous avons également constaté un élargissement des ventricules dans les jeunes souris Gclm KO, mais pas chez les adultes et des anomalies neurochimiques déjà connues chez ces animaux (Duarte et al. 2011), à savoir une réduction du Glutathion et une augmentation de l'acide N-acétylaspartique, de l'Alanine et du ratio Glutamine/Glutamate. Nous avons ensuite testé l'effet d'un stress environnemental supplémentaire, l'élevage en isolement social, sur le phénotype. Ce stress n'a eu aucun effet sur la structure de la substance blanche évaluée par DTI, mais a réduit la concentration de myo-Inositol et augmenté le ratio de Glutamine/Glutamate dans le cortex frontal. Nous avons aussi reproduit dans ce groupe indépendant d'animaux les effets du génotype sur le profil neurochimique, sur la taille des ventricules et aussi sur les paramètres dérivés du tenseur de diffusion dans le Fimbria/Fornix, mais pas dans la Commissure Antérieure. Nos résultats montrent qu'une dérégulation redox d'origine génétique perturbe la structure et la fonction de la substance blanche dans des régions spécifiques, causant ainsi l'élargissement des ventricules. Ces phénotypes rassemblent certaines caractéristiques neuro-anatomiques de la schizophrénie, mais les mécanismes qui en sont responsables demeurent encore inconnus. L'isolement social n'a pas d'effet sur la structure de la substance blanche évaluée par DTI, alors qu'il est prouvé qu'il affecte la maturation des oligodendrocytes. La neurochimie corticale et en particulier le rapport Glutamine/Glutamate a été affecté par le dérèglement redox ainsi que par l'isolement social. En conséquence, ce ratio représente un indice prometteur dans la recherche sur l'interaction du stress environnemental avec le déséquilibre redox dans le domaine de la schizophrénie. -- The present doctoral thesis is concerned with the role that a genetic risk factor for the development of schizophrenia, namely a deficit in Glutathione synthesis, may play in the anomalies of brain connectivity found in patients. Most of the effort was devoted to perform a whole-brain assessment of white matter structure in the Glutamate-Cysteine ligase modulatory knockout mouse model (Gclm KO) using Magnetic Resonance Imaging (MRI) techniques similar to those used in state-of-the-art clinical research. Such reverse translational approach taking brain imaging from the bedside to the bench aimed to investigate the role that deficient redox defenses may play in the development of brain connections while excluding all influencing factors beside the genotype. After establishing the protocol, the influence of further environmental manipulations was also studied. Analysis of MRI images acquired in vivo was one of the main challenges of the project. Our strategy consisted in creating an atlas of the mouse brain to use as segmentation guide and then analyze the data from each region of interest separately. The quality of the method was assessed in a simulation experiment by calculating the statistical power achievable in each brain region at different sample sizes. This analysis tool enabled us to assess white matter integrity in the mouse brain along development in a longitudinal experiment using Diffusion Tensor Imaging (DTI). We discovered anomalies in diffusivity parameters derived from the tensor in the Anterior Commissure and Fimbria/Fornix of Gclm KO mice when compared to wild-type animals, which suggest that the structure of these tracts is compromised in the KO mice. In an elegant electrophysiological experiment, Pascal Steullet has provided evidence that these anomalies have functional consequences in form of reduced conduction velocity in the concerned tracts, thus supporting the DTI findings. The mechanism by which redox dysregulation affects WM structure remains unknown, for the immunohistochemical analysis of myelin constituent proteins in the concerned tracts produced inconclusive results. Our experiments also detected an enlargement of the lateral ventricles in young but not adult Gclm KO mice and confirmed neurochemical anomalies already known to affect this animals (Duarte et al. 2011), namely a reduction in Glutathione and an increase in Glutamine/Glutamate ratio, N-acetylaspartate and Alanine. Using the same methods, we tested the effect of an additional environmental stress on the observed phenotype: rearing in social isolation had no effect on white matter structure as assessed by DTI, but it reduced the concentration of myo-Inositol and increased the Glutamine/Glutamate ratio in the frontal cortex. We could also replicate in this separate group of animals the effects of genotype on the frontal neurochemical profile, ventricular size and diffusivity parameters in the Fimbria/Fornix but not in the Anterior Commissure. Our data show that a redox dysregulation of genetic origin may disrupt white matter structure and function in specific tracts and cause a ventricular enlargement, phenotypes that resemble some neuroanatomical features of schizophrenia. The mechanism responsible remains however unknown. We have also demonstrated that environmental stress in form of social isolation does not affect white matter structure as assessed by DTI even though it is known to affect oligodendrocyte maturation. Cortical neurochemistry, and specifically the Glutamine to Glutamate balance was affected both by redox dysregulation and social isolation, and is thus a good target for further research on the interaction of redox imbalance and environmental stress in schizophrenia.

Long-term low-dose ketoconazole treatment in bilateral macronodular adrenal hyperplasia (BMAH)

Le traitement médicamenteux du syndrome de Cushing secondaire à une hyperplasie surrénalienne macro-nodulaire bilatérale (bilateral macronodular adrenal hyperplasia, (BMAH)) est généralement administré pour une période limitée avant de procéder à l'exérèse chirurgicale des surrénales. Les antagonistes des récepteurs surrênaïïens aberrants se sont révélés inefficaces à long terme pour empêcher la surrénalectomie. Nous reportons le cas d'une patiente avec BMAH traitée durant 10 ans par des petites doses de kétoconazole, afin de contrôler la sécrétion de Cortisol. A l'âge de 48 ans, elle a présenté des céphalées et une hypertension artérielle. Les investigations ont donné les résultats suivants: absence de signes cliniques de syndrome de Cushing ; hyperplasie nodulaire des surrénales ; valeurs normales de la creatinine, le potassium et l'aldostérone plasmatiques ; valeurs normales des métanéphrines et de l'aldostérone urinaires ; élévation du Cortisol libre et des métabolites stéroïdiens urinaires ; et suppression de l'ACTH et de l'activité de la rénine plasmatiques. Un protocole de dépistage des récepteurs surrénaliens aberrants n'a pas montré de dépendance hormonale illégitime. Le kétoconazole a permis une normalisation rapide du Cortisol et de l'ACTH avec un effet qui persiste après 10 ans de traitement, tandis que l'imagerie surrénalienne ne montre pas de changement de taille et d'aspect de celles-ci. La sécrétion stéroidienne chez les patients présentant une BMAH est moins importante que celle de surrénales normales ou de tumeurs secrétrices et peut être contrôlée avec de petites doses de kétoconazole. Ce traitement, bien toléré, constitue une alternative au traitement chirurgical.

Biopsies de la prostate en 2015: quelle biopsie pour quel patient [Prostate biopsy: which strategy for which patient?].

L'adoption de l'IRM dans le parcours diagnostique a déterminé la transition des biopsies aléatoires aux biopsies ciblées vers les lésions visibles à l'imagerie. L'utilisation de logiciels rendant possible la fusion d'images IRM et échographiques permet d'améliorer significativement la précision diagnostique de ces biopsies. De plus, pour déterminer l'éligibilité d'un patient à une thérapie focale, davantage de précision diagnostique est requise au niveau de toute la glande ; par conséquent, des biopsies avec une densité d'échantillonnage plus élevée par voie transpérinéale peuvent être proposées.Les nouvelles techniques de biopsie de la prostate permettent une prise en charge personnalisée grâce à une meilleure caractérisation de l'agressivité et de l'extension locale du cancer de la prostate. The adoption of multiparametric MRI within the diagnostic pathway has allowed urologists to move from random biopsy to targeted biopsy directed towards MR-visible lesions. The use of software for MR to TRUS fusion may enhance the diagnostic accuracy of targeted biopsy. To determine the eligibility for tissue-preserving approaches, further precision is required, and template prostate mapping biopsy may be offered. The employment of novel biopsy techniques provide better characterisation of the disease, and allows a tailored approach to a single subject.

UTILITE ET EFFICACITE DU CATHETERISME SELECTIF DES VEINES SURRENALIENNES LORS D'UN HYPERALDOSTERONISME PRIMAIRE, REVUE DES 5 DERNIERES ANNEES AU CHUV

Contexte   L'hyperaldostéronisme primaire (HAP) est actuellement considéré comme la première cause d'hypertension artérielle secondaire. Son diagnostic est capital car il permet d'identifier des patients avec une cause potentiellement réversible d'hypertension. Cependant, le diagnostic et l'attitude thérapeutique (traitement médical vs. chirurgical) ne sont pas toujours évidents. Le cathétérisme sélectif des veines surrénaliennes (CVS) permet la détermination d'une latéralisation de la sécrétion d'aldostérone avec moins de risques de faux négatifs et de faux positifs que l'imagerie par scanner ou par IRM. Contrairement à d'autres pays européens, asiatiques ou américains, il n'existe pour le moment aucune donnée publiée sur le cathétérisme des veines surrénaliennes en Suisse.  Objectifs Déterminer le taux de succès du CVS ainsi que ses déterminants cliniques au cours des 5 dernières années au CHUV, ainsi que démontrer l'utilité d'un cathétérisme des veines surrénaliennes lorsqu'une surrénalectomie est envisagée dans le cadre d'un hyperaldostéronisme primaire  Méthodes Cette étude est rétrospective et monocentrique. La récolte de données s'est faite à partir de dossiers de 68 patients atteints d'hypertension artérielle (HTA) secondaire sur HAP biochimiquement confirmé et ayant eu un CVS au cours des 5 dernières années.  Résultats Au CHUV, le taux de succès du CVS (cathétérisme bilatéral des veines surrénaliennes) s'élève à 60% (41/68). Dans 53% des cas, il y a discordance entre les résultats de l'imagerie standard et ceux du CVS. Une attitude thérapeutique basée sur l'imagerie standard aurait entrainé des traitements inappropriés : 43% des patients auraient subi une chirurgie inadéquate, et 10% n'auraient pas été candidats à une sanction chirurgicale alors qu'elle aurait été indiquée sur la base du CVS.  Conclusions Le CVS doit être considéré comme l'étalon-or dans la prise en charge diagnostique de l'HAP lorsqu'une intervention chirurgicale est possible. En se basant uniquement sur l'imagerie, il en résulterait un taux élevé de traitement inapproprié. Aux vues des difficultés techniques associées à cet examen, de nouvelles procédures doivent être mises en place pour mener à une amélioration de son taux de succès et à l'interprétation des résultats.

Combining T2-preparation with spectral and spatial selectivity for improved coronary MRA

Cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide. Within this subset, coronary artery disease (CAD) is the most prevalent. Magnetic resonance angiography (MRA) is an emerging technique that provides a safe, non-invasive way of assessing CAD progression. To generate contrast between tissues, MR images are weighted according to the magnetic properties of those tissues. In cardiac MRI, T2 contrast, which is governed by the rate of transverse signal loss, is often created through the use of a T2-Preparation module. T2-Preparation, or T2-Prep, is a magnetization preparation scheme used to improve blood/myocardium contrast in cardiac MRI. T2-Prep methods generally use a non-selective +90°, 180°, 180°, -90° train of radiofrequency (RF) pulses (or variant thereof), to tip magnetization into the transverse plane, allow it to evolve, and then to restore it to the longitudinal plane. A key feature in this process is the combination of a +90° and -90° RF pulse. By changing either one of these, a mismatch occurs between signal excitation and restoration. This feature can be exploited to provide additional spectral or spatial selectivity. In this work, both of these possibilities are explored. The first - spectral selectivity - has been examined as a method of improving fat saturation in coronary MRA. The second - spatial selectivity - has been examined as a means of reducing imaging time by decreasing the field of view, and as a method of reducing artefacts originating from the tissues surrounding the heart. Two additional applications, parallel imaging and self-navigation, are also presented. This thesis is thus composed of four sections. The first, "A Fat Signal Suppression for Coronary MRA at 3T using a Water-Selective Adiabatic T2-Preparation Technique", was originally published in the journal Magnetic Resonance in Medicine (MRM) with co-authors Ruud B. van Heeswijk and Matthias Stuber. The second, "Combined T2-Preparation and 2D Pencil Beam Inner Volume Selection", again with co-authors Ruud van Heeswijk and Matthias Stuber, was also published in the journal MRM. The third, "A cylindrical, inner volume selecting 2D-T2-Prep improves GRAPPA-accelerated image quality in MRA of the right coronary artery", written with co-authors Jerome Yerly and Matthias Stuber, has been submitted to the "Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance", and the fourth, "Combined respiratory self-navigation and 'pencil-beam' 2D-T2 -Prep for free-breathing, whole-heart coronary MRA", with co¬authors Jerome Chaptinel, Giulia Ginami, Gabriele Bonanno, Simone Coppo, Ruud van Heeswijk, Davide Piccini, and Matthias Stuber, is undergoing internal review prior to submission to the journal MRM. -- Les maladies cardiovasculaires sont la cause principale de décès dans le monde : parmi celles-ci, les maladies coronariennes sont les plus répandues. L'angiographie par résonance magnétique (ARM) est une technique émergente qui fournit une manière sûre, non invasive d'évaluer la progression de la coronaropathie. Pour obtenir un contraste entre les tissus, les images d'IRM sont pondérées en fonction des propriétés magnétiques de ces tissus. En IRM cardiaque, le contraste en T2, qui est lié à la décroissance du signal transversal, est souvent créé grâce à l'utilisàtion d'un module de préparation T2. La préparation T2, ou T2-Prep, est un système de préparation de l'aimantation qui est utilisé pour améliorer le contraste entre le sang et le myocarde lors d'une IRM cardiaque. Les méthodes de T2-Prep utilisent généralement une série non-sélective d'impulsions de radiofréquence (RF), typiquement [+ 90°, 180°, 180°, -90°] ou une variante, qui bascule l'aimantation dans le plan transversal, lui permet d'évoluer, puis la restaure dans le plan longitudinal. Un élément clé de ce processus est la combinaison des impulsions RF de +90° et -90°. En changeant l'une ou l'autre des impulsions, un décalage se produit entre l'excitation du signal et de la restauration. Cette fonction peut être exploitée pour fournir une sélectivité spectrale ou spatiale. Dans cette thèse, les deux possibilités sont explorées. La première - la sélectivité spectrale - a été examinée comme une méthode d'améliorer la saturation de la graisse dans l'IRM coronarienne. La deuxième - la sélectivité spatiale - a été étudiée comme un moyen de réduire le temps d'imagerie en diminuant le champ de vue, et comme une méthode de réduction des artefacts provenant des tissus entourant le coeur. Deux applications supplémentaires, l'imagerie parallèle et la self-navigation, sont également présentées. Cette thèse est ainsi composée de quatre sections. La première, "A Fat Signal Suppression for Coronary MRA at 3T using a Water-Selective Adiabatic T2-Preparation Technique", a été publiée dans la revue médicale Magnetic Resonance .in Medicine (MRM) avec les co-auteurs Ruud B. van Heeswijk et Matthias Stuber. La deuxième, Combined T2-Preparation and 2D Pencil Beam Inner Volume Selection", encore une fois avec les co-auteurs Ruud van Heeswijk et Matthias Stuber, a également été publiée dans le journal MRM. La troisième, "A cylindrical, inner volume selecting 2D-T2-Prep improves GRAPPA- accelerated image quality in MRA of the right coronary artery", écrite avec les co-auteurs Jérôme Yerly et Matthias Stuber, a été présentée au "Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance", et la quatrième, "Combined respiratory self-navigation and 'pencil-beam' 2D-T2 -Prep for free-breathing, whole-heart coronary MRA", avec les co-auteurs Jérôme Chaptinel, Giulia Ginami, Gabriele Bonanno , Simone Coppo, Ruud van Heeswijk, Davide Piccini, et Matthias Stuber, subit un examen interne avant la soumission à la revue MRM.

Collection de mémoires sur la locomotion aérienne sans ballons / publiée par le Vte de Ponton d'Amécourt

Comprend : La locomotion aérienne ; Extrait d'un mémoire sur le vol des oiseaux ; Note sur le vol des oiseaux et des insectes ; Leçon sur la navigation aérienne ; De la force motrice nécessaire pour soutenir en l'air des appareils plus denses que l'air ; Du travail nécessaire pour monter et pour avancer ; Du poids des moteurs légers ; De la force dépensée pour obtenir un point d'appui dans l'air calme au moyen de l'hélice ; Extraits de chroniques scientifiques ; Du peu d'efficacité des moyens applicables à la direction des aérostats ; Avantages de la suppression du ballon dans la locomotion aérienne ; Instruments proposés pour l'étude des questions aérostatiques ; L'aviation et le vol des oiseaux ; Étude sur les moteurs

Un contrat pédagogique : l'entente sur mesures volontaires dans l'application de la Loi sur la protection de la jeunesse

"Thèse présentée à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Docteur en droit (LL.D.)"

Évaluation neurobiologique des souris spontanément hypertendues : Du vieillissement à la génomique comparative

Le but de cette thèse est premièrement d’évaluer l’effet du vieillissement sur les fonctions psychomotrices des souches de souris sélectionnées génétiquement en fonction de leur tension artérielle (TA); deuxièmement, de localiser les déterminants génétiques des phénotypes psychophysiologiques à partir de souches recombinantes congéniques (RCS). Ces travaux ont mené à la publication de 4 articles. Le premier article décrit l’évaluation des fonctions psychomotrices des souches avec une tension artérielle élevée (HBP), basse (LBP) et normale (NBP). La performance aux épreuves d’exploration, d’habiletés motrices et d’apprentissage spatial, a été mesurée sur deux cohortes âgées respectivement de 12 mois et de trois mois. Indépendamment de l’âge, les HBPs sont hyperactives dans l’open-field (OF), mais pas dans le test d’exploration de trous. Inversement, les LBP explorent moins d’espaces que les NBP et, à trois mois seulement, sont hypoactives dans l’OF. Par ailleurs, les HBPs et les LBP présentent des déficits précoces de coordination motrice et des fonctions visuo-motrices. Le second article concerne l’évaluation longitudinale de la coordination motrice, de l’anxiété et de l’apprentissage spatial des souches HBP, LBP et NBP, à l’âge de deux mois et de 12 mois. Le vieillissement accentue l’hyperactivité des HBPs dans l’OF. Par contre, l’hypoactivité des souris LBP est détectable seulement à l’âge de deux mois. Indépendamment de l’âge, les souris HBP et LBP montrent une perception réduite du danger dans l’épreuve d’anxiété et des dysfonctions visuo-motrices au labyrinthe aquatique. Enfin, des déficits précoces de coordination motrice se manifestent seulement chez les HBPs. Il reste à déterminer si les déficits observés sont liés à des déterminants génétiques indépendants ou secondaires aux altérations de la tension artérielle. Le troisième article présente la comparaison entre les souches consanguines A/J et C57Bl/6J (B6) aux épreuves de l’OF, de la planche à trous, du labyrinthe aquatique et du cintre (coordination motrice). Les B6 explore d’avantage l’OF et la planche à trous. Les B6 sont moins rapides sur le cintre, mais supérieurs aux A/J dans le labyrinthe aquatique, avec une plate-forme invisible ou visible. Ces résultats démontrent l’implication de déterminants génétiques. Cette thèse se termine par un quatrième article sur la localisation des déterminants génétiques de la susceptibilité au stress dans les RCS, dérivées de A/J et B6, et présentant un agencement spécifique de 12.5% du génome. La réactivité émotionnelle est évaluée dans l’OF et le plus-maze; la réponse de stress est mesurée par radio télémétrie de la température interne pendant le stress d’immobilisation (SI) sous diète régulière et riche en sel; l’excrétion des électrolytes urinaires est dosée après 24 heures de diète salée. Les loci les plus significatifs sont situés dans les régions suivantes: de l’émotionalité dans l’OF (Emo1) sur le chr. 1 (LOD=4.6) correspondant à la région homologue impliquée dans la cohorte d’hypertension familiale du Saguenay; de la dopa décarboxylase (ddc) sur le chr. 11 pour l’émergence du plus-maze (LOD=4.7); de la protéine liant l’endotoxine (lbp) sur le chr. 2 pour l’hypothermie initiale en réponse au SI (LOD=4); et de HSP90 sur le chr. 12 pour l’excrétion de Ca++ (LOD=4.6). Des banques de données sont ensuite interrogées pour recenser les polymorphismes des régions régulatrices ou codantes des gènes candidats chez les souches ancestrales A/J et B6, dont les séquences sont disponibles pour le génome entier. Des utilitaires web permettent de dévoiler les changements dans la structure secondaire de l’ARNm, l’interférence avec des microARN ou avec d’autres motifs de liaison. Plusieurs SNPs fonctionnels ont été identifiés pour le QTL du chr. 1, particulièrement dans les éléments de régulation; ceux-ci impliquant des gènes reliés avec les réponses inflammatoire/immunitaire ou avec le système cardiovasculaire. La quantification par la PCR confirme une régulation à la baisse d’atp1a2 dans le cœur et le cerveau des souches susceptibles à l’anxiété. Ces résultats confirment l’intrication des altérations de la susceptibilité au stress et de la régulation de la TA.

Segmentation d’images intravasculaires ultrasonores

L'imagerie intravasculaire ultrasonore (IVUS) est une technologie médicale par cathéter qui produit des images de coupe des vaisseaux sanguins. Elle permet de quantifier et d'étudier la morphologie de plaques d'athérosclérose en plus de visualiser la structure des vaisseaux sanguins (lumière, intima, plaque, média et adventice) en trois dimensions. Depuis quelques années, cette méthode d'imagerie est devenue un outil de choix en recherche aussi bien qu'en clinique pour l'étude de la maladie athérosclérotique. L'imagerie IVUS est par contre affectée par des artéfacts associés aux caractéristiques des capteurs ultrasonores, par la présence de cônes d'ombre causés par les calcifications ou des artères collatérales, par des plaques dont le rendu est hétérogène ou par le chatoiement ultrasonore (speckle) sanguin. L'analyse automatisée de séquences IVUS de grande taille représente donc un défi important. Une méthode de segmentation en trois dimensions (3D) basée sur l'algorithme du fast-marching à interfaces multiples est présentée. La segmentation utilise des attributs des régions et contours des images IVUS. En effet, une nouvelle fonction de vitesse de propagation des interfaces combinant les fonctions de densité de probabilité des tons de gris des composants de la paroi vasculaire et le gradient des intensités est proposée. La segmentation est grandement automatisée puisque la lumière du vaisseau est détectée de façon entièrement automatique. Dans une procédure d'initialisation originale, un minimum d'interactions est nécessaire lorsque les contours initiaux de la paroi externe du vaisseau calculés automatiquement sont proposés à l'utilisateur pour acceptation ou correction sur un nombre limité d'images de coupe longitudinale. La segmentation a été validée à l'aide de séquences IVUS in vivo provenant d'artères fémorales provenant de différents sous-groupes d'acquisitions, c'est-à-dire pré-angioplastie par ballon, post-intervention et à un examen de contrôle 1 an suivant l'intervention. Les résultats ont été comparés avec des contours étalons tracés manuellement par différents experts en analyse d'images IVUS. Les contours de la lumière et de la paroi externe du vaisseau détectés selon la méthode du fast-marching sont en accord avec les tracés manuels des experts puisque les mesures d'aire sont similaires et les différences point-à-point entre les contours sont faibles. De plus, la segmentation par fast-marching 3D s'est effectuée en un temps grandement réduit comparativement à l'analyse manuelle. Il s'agit de la première étude rapportée dans la littérature qui évalue la performance de la segmentation sur différents types d'acquisition IVUS. En conclusion, la segmentation par fast-marching combinant les informations des distributions de tons de gris et du gradient des intensités des images est précise et efficace pour l'analyse de séquences IVUS de grandes tailles. Un outil de segmentation robuste pourrait devenir largement répandu pour la tâche ardue et fastidieuse qu'est l'analyse de ce type d'images.

Plasticité présynaptique et gliale à long-terme en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique,à la jonction neuromusculaire d’amphibien

La plasticité synaptique est une importante propriété du système nerveux, impliquée dans l’intégration de l’information. Cette plasticité a généralement été décrite par des changements aux niveaux pré et postsynaptiques. Notamment, l’efficacité présynaptique, soit la probabilité de libération de neurotransmetteurs associée au contenu quantique d’une synapse, peut être augmentée ou diminuée selon l’activité antérieure de la synapse. Malgré cette caractérisation, les mécanismes à l’origine de la détermination de l’efficacité présynaptique demeurent obscurs. Également, la plasticité synaptique reste encore mal définie au niveau glial, limitant, de ce fait, notre compréhension de l’intégration de l’information. Pourtant, la dernière décennie a mené à une redéfinition du rôle des cellules gliales. Autrefois reléguées à un rôle de support passif aux neurones, elles sont désormais reconnues comme étant impliquées dans la régulation de la neurotransmission. Notamment, à la jonction neuromusculaire (JNM), les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs) sont reconnues pour moduler l’efficacité présynaptique et les phénomènes de plasticité. Un tel rôle actif dans la modulation de la neurotransmission implique cependant que les CSPs soient en mesure de s’adapter aux besoins changeants des JNMs auxquelles elles sont associées. La plasticité synaptique devrait donc sous-tendre une forme de plasticité gliale. Nous savons, en effet, que la JNM est capable de modifications tant morphologiques que physiologiques en réponse à des altérations de l'activité synaptique. Par exemple, la stimulation chronique des terminaisons nerveuses entraîne une diminution persistante de l’efficacité présynaptique et une augmentation de la résistance à la dépression. À l’opposé, le blocage chronique des récepteurs nicotiniques entraîne une augmentation prolongée de l’efficacité présynaptique. Aussi, compte tenu que les CSPs détectent et répondent à la neurotransmission et qu’elles réagissent à certains stimuli environnementaux par des changements morphologiques, physiologiques et d’expression génique, nous proposons que le changement d'efficacité présynaptique imposé à la synapse, soit par une stimulation nerveuse chronique ou par blocage chronique des récepteurs nicotiniques, résulte en une adaptation des propriétés des CSPs. Cette thèse propose donc d’étudier, en parallèle, la plasticité présynaptique et gliale à long-terme, en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique, à la JNM d’amphibien. Nos résultats démontrent les adaptations présynaptiques de l’efficacité présynaptique, des phénomènes de plasticité à court-terme, du contenu mitochondrial et de la signalisation calcique. De même, ils révèlent différentes adaptations gliales, notamment au niveau de la sensibilité des CSPs aux neurotransmetteurs et des propriétés de leur réponse calcique. Les adaptations présynaptiques et gliales sont discutées, en parallèle, en termes de mécanismes et de fonctions possibles dans la régulation de la neurotransmission. Nos travaux confirment donc la coïncidence de la plasticité présynaptique et gliale et, en ce sens, soulèvent l’importance des adaptations gliales pour le maintien de la fonction synaptique.