Histone deacetylase inhibitors suppress thymidylate synthase gene expression and synergize with the fluoropyrimidines in colon cancer cells

Despite recent therapeutic advances, the response rates to chemotherapy for patients with metastatic colon cancer remain at approximately 50% with the fluoropyrimidine, 5-fluorouracil (5-FU), continuing to serve as the foundation chemotherapeutic agent for the treatment of this disease. Previous studies have demonstrated that overexpression of thymidylate synthase (TS) is a key determinant of resistance to 5-FU-based chemotherapy. Therefore, there is a significant need to develop alternative therapeutic strategies to overcome TS-mediated resistance. In this study, we demonstrate that the histone deacetylase inhibitors (HDACi) vorinostat and LBH589 significantly downregulate TS gene expression in a panel of colon cancer cell lines. Downregulation of TS was independent of p53, p21 and HDAC2 expression and was achievable in vivo as demonstrated by mouse xenograft models. We provide evidence that HDACi treatment leads to a potent transcriptional repression of the TS gene. Combination of the fluoropyrimidines 5-FU or FUdR with both vorinostat and LBH589 enhanced cell cycle arrest and growth inhibition. Importantly, the downstream effects of TS inhibition were significantly enhanced by this combination including the inhibition of acute TS induction and the enhanced accumulation of the cytotoxic nucleotide intermediate dUTP. These data demonstrate that HDACi repress TS expression at the level of transcription and provides the first evidence suggesting a direct mechanistic link between TS downregulation and the synergistic interaction observed between HDACi and 5-FU. This study provides rationale for the continued clinical evaluation of HDACi in combination with 5-FU-based therapies as a strategy to overcome TS-mediated resistance.

Interleukin-8 is associated with proliferation, migration, angiogenesis and chemosensitivity in vitro and in vivo in colon cancer cell line models

Interleukin-8 (IL-8), a chemokine with a defining CXC amino acid motif, is known to possess tumorigenic and proangiogenic properties. Overexpression of IL-8 has been detected in many human tumors, including colorectal cancer (CRC), and is associated with poor prognosis. The goal of our study was to determine the role of IL-8 overexpression in CRC cells in vitro and in vivo. We stably transfected the IL-8 cDNA into two human colon cancer cell lines, HCT116 and Caco2, and selected IL-8-secreting transfectants. Real-time RT-PCR confirmed that IL-8 mRNA was overexpressed in IL-8 transfectants with 45- to 85-fold higher than parental cells. The IL-8-transfected clones secreted 19- to 28-fold more IL-8 protein than control and parental cells as detected by ELISA. The IL-8 transfectants demonstrated increased cellular proliferation, cell migration and invasion based on functional assays. Growth inhibition studies showed that IL-8 overexpression lead to a significant resistance to oxaliplatin (p < 0.0001). Inhibition of IL-8 overexpression with small interfering RNA reversed the observed increases in tumorigenic functions and oxaliplatin resistance, suggesting that IL-8 not only provides a proliferative advantage but also promotes the metastatic potential of colon cancer cells. Using a tumor xenograft model, IL-8-expressing cells formed significantly larger tumors than the control cells with increased microvessel density. Together, these findings indicate that overexpression of IL-8 promotes tumor growth, metastasis, chemoresistance and angiogenesis, implying IL-8 to be an important therapeutic target in CRC.

Étude de l’enzyme UGT2B28 et son rôle dans le cancer de la prostate

Contexte: L’inactivation des androgènes est majoritairement régulée par des enzymes du métabolisme de la famille des UDP-glucuronosyltransferase (UGT). Ce procédé métabolique permet de contrôler la biodisponibilité des hormones stéroïdiennes systémiques et locales. Objectif : L’objectif était d’étudier la relation entre l’expression de l’enzyme UDP-glucuronosyltransferase 2B polypeptide 28 (UGT2B28), impliquée dans la biotransformation des hormones, avec les niveaux hormonaux circulants, et les caractéristiques clinico-pathologiques dans le cancer de la prostate (CaP). Conception et participants : Nous avons utilisé dans cette étude la technique d’immunohostochimie à grande échelle (tissue microarray) sur les tissus de 239 patients ayant un CaP localisé. L’étude des 51 patients additionnels ne possédant pas l’enzyme UGT2B28 dans leur génome, a été effectuée pour confirmer l’importance de cette enzyme sur les niveaux hormonaux circulants. Résultats : La surexpression de l’enzyme UGT2B28 a été associée à des niveaux d’antigène prostatique spécifique (APS) au diagnostic plus faibles, à un score de Gleason plus élevé, à des marges et statuts nodaux positifs, et fut associée de façon indépendante au risque de progression. La surexpression de l’enzyme fut également associée à des niveaux circulants de testostérone (T) et dihydrotestostérone (DHT) plus élevés. Les patients n’exprimant pas le gène UGT2B28 avaient des niveaux plus bas de T (19%), de DHT (17%), de métabolites glucuronidés (18-38%), et des niveaux plus élevés du précurseur surrénalien androsténédione (36%). Conclusion : L’enzyme UGT2B28 modifie les niveaux circulants de T et DHT, et sa surexpression est associée avec un CaP à plus haut grade. Notre étude a permis de découvrir un nouveau rôle d’UGT2B28, celui de régulateur de la stéroïdogenèse, et a souligné l’interconnexion entre les capacités de biotransformation hormonale des cellules cancéreuses, des niveaux hormonaux, des caractéristiques clinicopathologiques et du risque de progression.

Fragment N2, a caspase-3-generated RasGAP fragment, inhibits breast cancer metastatic progression

The p120 RasGAP protein negatively regulates Ras via its GAP domain. RasGAP carries several other domains that modulate several signaling molecules such as Rho. RasGAP is also a caspase-3 substrate. One of the caspase-3-generated RasGAP fragments, corresponding to amino acids 158-455 and called fragment N2, was previously reported to specifically sensitize cancer cells to death induced by various anticancer agents. Here, we show that fragment N2 inhibits migration in vitro and that it impairs metastatic progression of breast cancer to the lung. Hence, stress-activated caspase-3 might contribute to the suppression of metastasis through the generation of fragment N2. These results indicate that the activity borne by fragment N2 has a potential therapeutic relevance to counteract the metastatic process.

L'ultrasonographie endorectale dans les cancers du rectum [Endorectal ultrasound of rectal cancers].

Endorectal ultrasonography has become the preferred exam to assess the local extent of rectal cancers. From 1990 to 1992, we have examined 28 patients with a rectal cancer. The tumours were classified according to the TNM. The objective of this exam is to identify patients whose tumours have invaded the perirectal fat. These patients are first treated in our clinic by an accelerated hyperfractionated radiotherapy and then operated. The preoperative staging made with the endorectal ultrasound was then compared with the anatomopathologic staging. The depth of the invasion was assessed precisely in 78.5% of cases. The exam's sensitivity to detect the invasion of the perirectal fat was 96% and its specificity 75%. Lymph node involvement was accurately identified in 67.8% of cases with a sensitivity of 81% and a specificity of 50%. This short retrospective study confirms that endorectal ultrasonography is a highly accurate tool for the staging of rectal carcinoma prior to operation and hence to select the patients that can benefit from preoperative irradiation.

Dictionnaire de statistique religieuse et de l'art de vérifier les dates : contenant des tables pour calculer les années du pontificat des papes... / ... par M. X*** [Louis de Mas Latrie],... ; publié par M. l'abbé Migne...

Collection : Nouvelle encyclopédie théologique ; T. IX

Dictionnaire de statistique religieuse et de l'art de vérifier les dates : contenant des tables pour calculer les années du pontificat des papes... / ... par M. X*** [Louis de Mas Latrie],... ; publié par M. l'abbé Migne...

Collection : Nouvelle encyclopédie théologique ; T. IX

L'Image du monde, en vers, rédaction non interpolée, attribuée à GAUTIER DE METZ ; dit de l'Unicorne.

Contient : « Cel livre de clergie en romans, qui est appellez l'image du monde, contient LV chappittres et XXVIII figures... » ; « Prologue. Qui bien veult entendre ce livre Et savoir comment il doit vivre... » ; « ... Qui par cestui poez aprendre Qui du ciecle volez entendre, Quel chose et comment ce est, Et comment va et comment nest. » — Au bas de la première colonne du même feuillet, on lit : « En l'an de l'incarnacion Aus roys de la paricion MCC XLV anz, Fu premier parfait cilz rommanz. » La même date est rapportée aux feuillets 54 v°, col. 2-55 r°, col. 1 ; « Cy commence ly rommans qui est appelez l'Unicorne, qui parle de la mort et de la vie par semblence de l'arbre. » Cette copie est incomplète des 12 premiers vers ; le début est ici : « [J]e vous vuil commencer un conte De convoitise qui surmonte... » ; « ... Amen. Que Dieux nous doint pardon. Ce fenist le Unicorne »

GILLES DE ROME, traité du gouvernement des princes ; Lucidaire, en prose, et Moralités des philosophes.

Contient : « Le livre du gouvernement des rois et des princes que frere GILLE DE ROME, de l'Ordre Saint Augustin a fet ; lequel livre mestre Hanri de Gauchi, par le commandement de noble roi de France a translaté de latin en françois » ; Lucidaire, en prose, attribué à S. Anselme de Cantorbéri. « Ci commence li prologues Anseaume l'arceve[sque] sor Lucidaire. Souventes fois m'avoient requis notre disciple... » (quatre livres) ; « Les Moralités des philosophes. Talent m'estoit pris que je racontasse... — ... paine à faire ce que il commandent. Ci fenissent Moralitez »

« Romanz maistre Gossouin, qui est apeléz Ymage du monde, » par Gautier de Metz.

Début : « Cest livre de clergie que l'en apele l'ymage du monde, qui est translatez de latin en roumanz, contient LV chapistres... »Miniatures. — A la fin (fol. 131), la signature de « G. de La Baume. »

« Recueil de vieus mots du roman du comte d'Anjo ».

Commençant par : « Aytant, alors, ou soudain, est ce pour atant. 39 col. A, 14 col. C, 14 col. B... » et finissant par : «... Us et maniere (selon son) 174. col. B » .

경종 의릉 산릉도감의궤景宗 懿陵 山陵都監儀軌San lūñ do kam ūi kue Construction du mausolée Ui Nung du roi Kyong Jong

Premier volume du cérémonial prévu par les conseillers pour la construction du mausolée Ui Nung du roi Kyong Jong.