998 resultados para Célula TCD4
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Tese de Doutoramento em Cincias da Sade
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OBJETIVO: Avaliar alteraes quantitativas e estruturais do fator von Willebrand (fvW) circulante em 40 pacientes com hipertenso pulmonar pr-capilar e verificar possveis implicaes prognsticas dos resultados iniciais, em um ano de seguimento. MTODOS: A atividade antignica plasmtica do fator von Willebrand (vWF:Ag) foi analisada por imunoeletroforese. A concentrao de multmeros de baixo peso molecular em relao ao total de multmeros do fvW (MBPM%) e o grau de fragmentao de sua subunidade principal foram analisados por Western immunoblotting. RESULTADOS: Em 40 pacientes, observamos aumento significativo de vWF:Ag em relao aos controles (p<0,001). Tambm foi observado aumento de MBPM% (p<0,001), alm de degradao patolgica da subunidade do fvW (p<0,05). Em 11 pacientes que evoluram para bito no 1 ano, os valores iniciais de vWF:Ag foram 95% superiores em relao aos sobreviventes (p<0,001). Os no sobreviventes tiveram ainda 31% de aumento em MBPM% (p<0,005). A varivel MBPM% foi selecionada por regresso logstica (p<0,05), como preditor de bito no primeiro ano de evoluo. CONCLUSO: As alteraes do fvW circulante, consideradas como ndices de leso endotelial, tm valor prognstico em hipertenso arterial pulmonar, com potencial impacto em decises teraputicas, como a indicao de transplante cardiopulmonar.
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Dissertao de mestrado em Molecular Genetics
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Dissertao de mestrado em Bioengenharia
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Apresentado o primeiro caso de transplante de célula de medula ssea para o miocrdio de um portador de insuficincia cardaca de etiologia chagsica. Homem, 52 anos, portador de insuficincia cardaca crnica, em classe funcional III da NYHA, apesar de teraputica clnica otimizada. Como procedimento, foi aspirado 50 ml de medula ssea atravs de puno da crista ilaca, seguidos de filtragem, separao das células mononucleares, ressuspenso e injeo intracoronariana. A frao de ejeo do ventrculo esquerdo em repouso, medida pela ventriculografia radioisotpica com hemcias marcadas, antes do transplante, era de 24% e, aps 30 dias, aumentou para 32% sem alterar o esquema medicamentoso. Foram avaliados, antes e 30 dias aps o procedimento, respectivamente, o dimetro diastlico final do ventrculo esquerdo (82 mm; 76 mm); escore de qualidade de vida de Minnesota (55; 06); distncia caminhada no teste de 6min (513 m; 683 m). Achados demonstraram ser possvel realizar a injeo intracoronariana de célula de medula ssea, sugerindo que este procedimento potencialmente seguro e efetivo em pacientes com insuficincia cardaca chagsica.
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El proyecto cierra una investigacin tendiente a sustentar una intervencin de Diseo Territorial que rescatase en su proceso al patrimonio cultural y paisajstico natural, configurndolo como un instrumento para su desarrollo humano sustentable, ordenamiento y resignificacin de rea de planificacin, acentuando la identidad local y promoviendo un turismo de valores culturales y sociales. La primera etapa de la investigacin (2002-2003), desarroll estos contenidos como una Planificacin Estratgica General de la Regin Norte de Crdoba con una escala de aproximacin de gran extensin. La segunda etapa (2004-2006) se centr en la planificacin de un rea testigo de escala media de aproximacin donde se validasen las hiptesis propuestas para la proteccin ambiental, conservacin del patrimonio natural y cultural, uso sustentable turstico del territorio y configuracin de oportunidades de desarrollo humano con alta calidad de vida. La tercer etapa, la actual (2007 2008) en una escala de aproximacin muy cercana y particularizada, consiste en la fundamentacin de una legislacin necesaria para todos los asentamientos urbanos del rea, presentando al Poblado de Ischiln como modelo de una pieza componente sntesis que permita configurar un patrn metodolgico replicante de autoorganizacin urbana, que sistematice al territorio del parque Regional Norte de Crdoba propuesto en el Programa de esta Investigacin. Se presenta aqu al poblado de Ischiln como modelo de esta célula generadora, por las particulares condiciones de su contexto de insercin, las que posibilitan esta construccin y rol organizador territorial, inserto en la unidad regional a la que pertenece desde el punto de vista natural y cultural.
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Los microtbulos son elementos del citoesqueleto celular y estn constituidos por tubulina, la protena cuantitativamente ms importante y protenas asociadas a microtbulos (MAPs) conocidas como HMW y tau. En la célula los microtbulos participan en numerosas funciones. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, la red de microtbulos se encuentra disminuida y se observa un acmulo de manojos de filamentos de tau hiperfosforilada. En este proyecto se estudiar de qu manera el grado de fosforilacin de tau influye sobre la formacin de microtbulos y sobre la interaccin con tubulina, tau normal, MAP 1 Y MAP 2. Se espera tener un mayor conocimiento acerca de las causas por las cuales, en la enfermedad de Alzheimer, hay una alteracin en la formacin de microtbulos y un acmulo de filamentos helicoidales de tau hiperfosforilada. Otros aspectos de nuestros estudios estn dirigidos a conocer la funcin post-traduccin de detirosinacin-tirosinacin de la tubulina. En esta reaccin participan dos enzimas: una carboxipeptidasa que remueve la tirosina del terminal COOH de la tubulina alfa y una ligasa que es capaz de reincorporar la tirosina removida. En este proyecto est programado obtener el cDNA de la ligasa de rata y analizar la secuencia y la expresin de la enzima, "in vivo", en diferentes tejidos. El rol funcional de la ligasa ser analizado en lneas celulares y en cultivos primarios de células neuronales y no neuronales. Por ltimo, otro aspecto en estudio est relacionado al reciente hallazgo en nuestro laboratorio, de que la tubulina hidrofbica de membrana no es, como se vena sosteniendo desde haca varios aos, una protena integral de membrana sino una protena perifrica. De acuerdo a nuestros resultados esta protena contiene una alta proporcin de la isoespecie acetilada. Aparentemente nuestros resultados indican que la protena hidrofbica proviene de microtbulos que interaccionan con membranas. Nuestro objetivo es establecer si el carcter hidrofbico constituye una propiedad intrnseca de la tubulina (que parece poco probable) o a la interaccin con un componente de membrana. Los objetivos generales correspondientes al presente proyecto comprenden: a) Estudios acerca del rol que cumplen las MAPs en el mecanismo de la degeneracin neurofibrilar en la Enfermedad de Alzheimer. b) Estudios moleculares acerca de la reaccin de tirosinacin/detirosinacin de la tubulina: Rol funcional de la tubulina tirosina ligasa. c) Estudios acerca de las propiedades de la tubulina de membrana.
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Los glicoesfingolpidos (GSL) son molculas anfipticas, componentes de la membrana plasmtica. La porcin hidrofbica, formada por un aminoalcohol de cadena larga N-acilado (ceramida), se inserta en la bicapa lipdica; mientras que la porcin hidroflica, muy variable y expuesta al medio extracelular, est compuesta por uno o varios azcares. Como grupo son molculas ubicuas, aunque existe especificidad en el contenido de GSL de ciertos tipos celulares y de tejidos. Estas caractersticas hicieron que estos compuestos fueran considerados como molculas potencialmente claves en el reconocimiento celular. GSL han sido implicados en procesos de interaccin célula-célula y de reconocimiento celular por toxinas y anticuerpos. GSL portando determinadas estructuras en el oligosacrido han sido identificados como antgenos de grupo sanguneo y antgenos especficos de tumores. Ms recientemente, GSL han sido propuestos como antgenos en neuropatas autoinmunes asociadas y no asociadas a gamopatas. Anticuerpos anti-GSL dirigidos contra heteroantgenos, tales como el antgeno de Forsmann y GSL de insectos o contra autoantgenos, como ganglisidos, son parte del repertorio normal de anticuerpos en el ser humano. Objetivos Generales: Nuestro laboratorio tiene como lnea de investigacin el estudio de anticuerpos anti-GSL en procesos patolgicos. Estamos interesados tanto en aspectos bsicos, como caracterizacin, origen y rol patolgico en la enfermedad, como en aplicados: diagnstico y monitoreo de terapias.
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La diferenciacin celular es la resultante del control de la expresin de un conjunto de genes especficos que determinan las caractersticas funcionales y morfolgicas de una célula. Diversas causas inductoras de tumores alteran el control gentico en células completamente diferenciadas, promoviendo entre los numerosos disturbios moleculares, la activa expresin de genes que deberan estar reprimidos. En las etapas prematuras de su desarrollo la placenta humana posee propiedades biolgicas que se asemejan a las de un tumor, como por ejemplo el activo crecimiento tisular, la invasividad y la expresin de protenas que no se encuentran habitualmente en tejidos normales sino solamente en condiciones de transformacin tumoral. En condiciones normales sintetiza y secreta una variedad de esteroides (progesterona y estradiol), enzimas involucradas en su sntesis (3beta-SDH, aromatasa), hormonas peptdicas (HCG, HPL) y protenas especficas del embarazo, entre ellas las denominadas PSG. Objetivos Generales: Comprende el estudio de la expresin, regulacin y probable funcionalidad de genes placentales tanto en condiciones fisiolgicas como patolgicas. Se caracterizarn secuencias de DNA y protenas que intervienen en el control de esos genes. Se analizarn algunos genes que determinan la patognesis bacteriana. Objetivos Especficos. Comprende las siguientes actividades: Tema 1: Expresin y funcionalidad de genes PSG y de 3beta-SDH. Tema 2: Expresin diferencial de genes en tumores trofoblsticos (Mola Hidatiforme). Tema 3: Caracterizacin topogrfica-funcional de 3beta-SDH. Relacin con otras enzimas esteroidognicas. Tema 4: Estudios de genes y productos de organismos procariotas. Tema 5: Aplicaciones de la Biologa Molecular en: a) Diagnstico de enfermedades Hematolgicas y Endocrinolgicas. b) Tipificacin de bacterias patgenas
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La Esclerosis Mltiple es una de las enfermedades autoinmunes del Sistema Nervioso Central ms frecuentes en adultos jvenes. Un modelo experimental de la misma es la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE). Numerosos trabajos demuestran que en EAE, los clones patognicos capaces de transferir la enfermedad son células T cooperadoras tipo 1 (Th1), mientras que las células T cooperadoras tipo 2 (Th2) actuaran como clones protectivos. Debido a las funciones opuestas de estas dos poblaciones existe la posibilidad de que la desregulacin inmune asociada a Esclerosis Mltiple y su modelo experimental EAE se relacione a un desbalance Th1-Th2. La célula presentadora de antgeno (CPA), la dosis de antgeno, su ruta de entrada, el tipo de interleuquina presente en el medio, las molculas co-estimulatorias de la CPA, etc., son fundamentales para la induccin de poblaciones Th1 Th2. Las estrategias teraputicas actuales intentan suprimir la enfermedad administrando el autoantgeno por distintas vas, como por ejemplo la va oral, intragstrica, endovenosa, etc. La induccin de tolerancia utilizando la va intraperitoneal (ip) no ha sido muy explorada. Recientemente hemos iniciado una nueva lnea de trabajo en la cual se suprimi la EAE inyectando i.p. antgenos de mielina en das previos a la inmunizacin. El objetivo de este proyecto ser estudiar la va i.p. y las CPA peritoneales en la induccin de supresin de la EAE. Se analizar: 1) El mecanismo inmunolgico por el cual se induce supresin al inyectar antgenos de mielina por la va i.p., estudiando si en los animales suprimidos se genera un estado de anergia al autoantgeno y/o células capaces de regular negativamente la respuesta autoinmune. 2) Si las CPA peritoneales pulsadas in vivo con antgenos de mielina al ser transferidas a animales receptores singnicos en das previos a la inmunizacin con mielina bovina son capaces de inducir supresin de la respuesta autoinmune en los animales receptores. 3) El fenotipo de las CPA peritoneales ya que se sabe que CPA que expresen determinadas molculas de superficie tales como antgenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad, molculas de adhesin, molculas coestimulatorias, etc., participan activamente en el destino final de la respuesta inducida.
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La invasin del <i>Trypanosoma cruzi</i> a la célula husped es un proceso de endocitosis tipo ligando-receptor que produce aumento de Ca2+ citoslico y reorganizacin de actina cortical. En trabajos anteriores se haba observado que la fosfatasa alcalina placentaria (FAP) estaba modificada en las placentas de embarazadas chagsicas con respecto a las placentas control. El <i>T.cruzi</i> secreta fosfolipasa C, y sta podra tener alguna funcin importante en la interiorizacin del parsito a la célula husped. La FAP es una enzima unida a membrana por glicosilfosfatidilinositol, y esta molcula es susceptible a la accin de la fosfolipasa C, por lo que se propone que la FAP podra estar involucrada en el proceso de interiorizacin del parsito a la célula placentaria, actuando como gatilladora de seales. Objetivo General: Determinar si la FAP y componentes del citoesqueleto del sinciciotrofoblasto de placentas humanas estn involucrados en la interiorizacin del <i>T. cruzi</i> en infecciones realizadas <i>in vitro</i>. Objetivos especficos: - Analizar la interaccin de la FAP de sinciciotrofoblasto de placentas humanas con el <i>T. cruzi</i> en el proceso de interiorizacin a células placentarias en un modelo de infeccin <i>in vitro</i> y estudiar la capacidad de invasividad del parsito a la célula placentaria bajo ciertas condiciones experimentales que alteran el funcionamiento normal de la FAP. - Determinar la existencia de reorganizacin del citoesqueleto de las células placentarias en la infeccin <i>in vitro</i> con <i>T. cruzi</i>. - Comparar los resultados obtenidos con la placenta con experiencias similares realizadas en células HEP/2. Metodologa: Mediante la utilizacin de un sistema <i>in vitro</i> que simule infeccin placentaria por el <i>T. cruzi</i>, se determin la participacin de la FAP en este proceso. Los estudios se realizaron entre vellosidades placentarias humanas y tripomastigotes del <i>T. cruzi</i> y entre células HEp2 y tripomastigotes del <i>T. cruzi</i>.
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El objetivo general del proyecto es estudiar el efecto de la progesterona y de algunas protenas del plasma seminal sobre la actividad del Ca2+ en diferentes procesos fisiolgicos que ocurren en el espermatozoide, los cuales estn estrechamente relacionados con la capacidad fertilizante de esta célula. La progesterona, principal esteroide secretado por las células del cumulus oophorus, ejerce su efecto a travs de un receptor no-genmico provocando aumento en el calcio intracelular de los espermatozoides y, consecuentemente, promoviendo la capacitacin, la respuesta quimiotctica y la exocitosis acrosomal. Pese a estas observaciones, los mecanismos a travs de los cuales la progesterona estimula fenmenos tan diversos en el espermatozoide son an desconocidos. Tampoco se conoce con exactitud el papel funcional y los mecanismos de accin de algunas protenas del plasma seminal que interaccionan y se unen a los espermatozoides, con alta especificidad, durante la eyaculacin. Por lo tanto, resulta altamente interesante profundizar los estudios sobre las propiedades funcionales de las protenas caltrin (calcium transport inhibitor) y -microseminoprotein (MSP) del plasma seminal de mamferos, las cuales responden a las caractersticas mencionadas. Los estudios hasta ahora realizados han dado cuenta de que caltrin inhibe la incorporacin de Ca2+ extracelular, previene la exocitosis acrosomal espontnea y promueve la unin espermatozoide-zona pelcida. Tambin hay datos preliminares que sugieren un efecto inhibitorio sobre la movilidad hiperactivada de los espermatozoides. Respecto a MSP, slo se sabe que inhibe la exocitosis acrosomal espontnea y que su contenido, en el plasma seminal, guarda una relacin inversa con la fertilidad. Por todo lo expuesto, se propone estudiar los mecanismos de accin de la progesterona y las protenas caltrin y MSP sobre los procesos fisiolgicos antes indicados. Para ello, se estudiarn las variaciones de Ca2+ intracelular en espermatozoides individuales sometidos a diferentes tratamientos (gradientes de progesterona, capacitacin en presencia y ausencia de caltrin y/o MSP, etc.), usando video microscopa de fluorescencia y anlisis computarizado de imgenes. Tambin se examinar la influencia de estas molculas sobre la interaccin de gametas y la fertilizacin.
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La respuesta antitumoral en individuos con cncer depende, en gran medida, de células del sistema inmune capaces de reconocer y eliminar las células tumorales. Sin embargo, los tumores tienen la capacidad de evadir la respuesta inmune a travs de diversos mecanismos como por ejemplo inducir la muerte de células claves del sistema inmune [1-3]. Previamente nosotros demostramos mediante un modelo in vitro que dependiendo de las condiciones de interaccin entre tumor y linfocitos (tiempo y relacin numrica), los tumores pueden inducir apoptosis o senescencia de linfocitos T provenientes de donantes sanos. Nuestros resultados son los primeros en demostrar que células tumorales de diversos orgenes pueden inducir senescencia de células T a travs de factor/s solubles. Tambin demostramos que a diferencia con los que ocurre in vivo, tanto las células CD4 como las CD8 son susceptibles a adquirir fenotipo de senescencia. Estudiando las implicancias que puede tener la senescencia sobre la funcionalidad de la célula T, observamos que las células T CD4+ y CD8+ senescentes pueden suprimir una respuesta linfoproliferativa. Si bien las células CD8+CD28- han sido identificadas in vivo, nosotros demostramos que células CD4+ CD28- tiene capacidad supresora [4]. En base a estos resultados, nuestra hiptesis es que las células T senescentes inducida por tumores pueden regular nuestro sistema de defensa actuando sobre la respuesta inmune adaptativa y posiblemente sobre la innata y, por consiguiente, postulamos que la senescencia de células T puede ser considerada como otro de los mecanismos de evasin de la respuesta inmunePlanteamos as los siguientes objetivos especficos: -Evaluar como las células T senescentes inducidas por tumores pueden regular la respuesta inmune.-Evaluar la participacin de mediadores solubles capaces de regular la senescencia de células T inducida por tumores. En la actualidad existen estrategias inmuno-teraputicas que avizoran resultados promisorios. Sin embargo, el control de células T inmunosupresoras permanece como unos de los grandes desafos. Nuestro proyecto proveer conocimientos sobre un fenmeno muy poco estudiado y por consiguiente muy poco valorado a la hora de disear estrategias teraputicas para la cura del cncer.
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TEMA I. MECANISMOS NO CLSICOS EN EL CONTROL DE LA BIOSNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS. El objetivo general de este aspecto del proyecto es el estudio de los mecanismos bioqumicos y moleculares que regulan la hormonognesis tiroidea en diferentes condiciones funcionales. En proyectos anteriores hemos demostrado que la endotoxina bacteriana lipopolisacrido (LPS) y el oxido ntrico (NO) inducen modificaciones en la biosntesis de hormonas tiroideas. En base a estos resultados se propone investigar el mecanismo responsable de la estimulacin de la captacin de ioduro y la expresin de NIS ejercida por LPS y los factores que regulan la produccin de NO en la célula tiroidea. Por otra parte se investigarn posibles factores hormonales reguladores de la absorcin de ioduro a nivel intestinal y su relacin con el eje hipfiso-tiroideo, as como los mecanismos involucrados en la expresin de NIS en enterocitos. Como extensin con aplicacin clnica y en base a la experiencia del grupo en el estudio de protenas que participan en la biosntesis hormonal tiroidea, se realizar una pesquisa de posibles mutaciones en el transportador de ioduro en pacientes con Hipotiroidismo congnito.TEMA II. ESTUDIO DEL EFECTO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS EN LA INICIACIN DE LA RESPUESTA INMUNE EN RATN. INTERACCIN CON GLUCOCORTICOIDES. En nuestro grupo demostramos recientemente un efecto novel de las hormonas tiroideas sobre la maduracin/funcin de células presentadoras de antgenos especializadas: células dendrticas (DC), derivadas de mdula sea de ratn. En este proyecto se propone: 1) profundizar el mecanismo molecular involucrado en el efecto de triiodotironina (T3) sobre DC: rol del receptor de T3-sealamiento intracelular; capacidad de DC tratadas con T3 de estimular la citotoxicidad antgeno-especfica; estrategia de vacunacin en el tratamiento antitumoral. Por su parte, tambin previamente demostramos la caracterstica de los glucocorticoides (GC) de interaccionar con el mecanismo de accin de las hormonas tiroideas en la expresin final de los efectos T3-especficos. Considerando el uso teraputico de los GC en diversos estados clnico-patolgicos inmunes, se propone: 2) Estudio del efecto de dexametasona (GC de sntesis) sobre el mecanismo de accin de T3 a nivel de DC.
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La motilidad celular orientada (o mecanismo quimiotctico de orientacin), es una respuesta celular a seales moleculares de su micro-ambiente necesaria para modular la distribucin celular en sitios especficos y con elevada precisin. Nuestra hiptesis establece que la migracin orientada de células neurales es regulada por gradientes de concentracin de molculas solubles liberadas por sus regiones "blanco". Este proyecto es continuacin del estudio de la quimiotaxis de células de cresta neural (CCN) y de neuronas ventriculares (NV) inducida respectivamente por factores difusibles de la regin del futuro ganglio ciliar y del bulbo olfatorio.En el sistema de CCN, hemos caracterizado como molculas quimiotcticas a la quimioquina Stromal Cell-Derived Factor-1, y los factores trficos Stem Cell Factor y Neurotrophic Factor-3, habiendo determinado la expresin de sus respectivos receptores CXCR4, TrkC y p75 en la poblacin de CCN mesenceflicas de ambrin de pollo. Actualmente, estamos desarrollando experimentos con el Ciliary Neurotrophic Factor y factores de la familia Bone Morphogenetic Proteins. Adems de la estrategia experimental in vitro, hemos determinado en el embrin entero la expresin de las molculas quimioatractantes mediante hibridacin in situ del ARNm y la presencia de las respectivas protenas mediante inmunocitoqumica. En el sistema de NV, estamos analizando la motilidad celular en relacin con molculas liberadas por el bulbo olfatorio. En los dos sistemas biolgicos, estamos analizando elementos de la transduccin de seales y cambios en el citoesqueleto, en ambos casos asociados con la respuesta temprana en la orientacin quimiotctica de la célula. Asimismo, en ambos sistemas biolgicos, evaluamos los efectos del etanol sobre la migracin y distribucin celular, en condiciones equivalentes a las que inducen el Sindrome Fetal Alcohlico en mamferos.En base a resultados ya obtenidos en experimentos in vitro, en la presente etapa intentaremos su caracterizacin in vivo mediante el bloqueo funcional de las molculas quimiotcticas (y/o sus receptores) sobre embriones enteros, mediante silenciamiento con ARNsi (o morfolinos especficos) mediante electroporacin, y posterior determinacin de la distribucin celular mediante marcadores especficos anti-CCN (o lipoflicos de tipo DiI).Los resultados permitirn mejorar el conocimiento del mecanismo de la migracin celular orientada y aportar al diseo de recursos diagnsticos, teraputicos o de control de anomalas embrionarias o patologas tumorales por mala distribucin celular como las Neurocristopatas, o inducidas por txicos exgenos como el Sindrome Fetal Alcohlico.
