133 resultados para skepticism


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A lack of conceptual clarity and multivariate studies has impeded research on paranormal, superstitious, and magical beliefs. In this series of studies a new conceptual framework of these beliefs was presented. A general belief in the paranormal was shown to lead to specific paranormal, superstitious, and magical beliefs. The beliefs were defined equally as category mistakes where the core attributes of psychological, physical, and biological phenomena are confused with each other. This definition was supported by an empirical examination: Paranormal believers confused more core knowledge than skeptics. A multivariate study revealed that the best predictors of paranormal beliefs were intuitive thinking and a humanistic world view, while low analytical thinking was a less important predictor. Another study showed that women s greater belief in the paranormal compared to men was partially explained by women s higher intuitive and lower analytical thinking. Additionally, it was shown that university students were originally more skeptical than vocational school students, but university studies did not increase skepticism. The finding that paranormal beliefs mainly arise from an intuitive system, instead of a malfunctioning analytical system, explains why the beliefs do not vanish with the increase of education, scientific knowledge, and rational thinking. Religious and paranormal beliefs share important qualities and generally, they were positively related. The most religious people, however, abandoned paranormal beliefs. Religious people and paranormal believers differed from the skeptics similarly by being more intuitive, having experienced more mystical phenomena, and having peers and parents with more positive attitudes toward the supernatural. Religious people had, however, higher conservation and benevolence values than paranormal believers. The new conceptual framework presented in this series of studies integrates research on paranormal, superstitious, magical, and religious beliefs. Hopefully it will enable researchers to develop more elaborated hypotheses and theoretical statements about paranormal beliefs in the future.

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The images in this exhibition were based on questioning relationships between the histories of painting and photography, which helped to establish the indexical references that became both photography’s most powerful attribute and most subtle illusion. Debates over the objectivity or subjectivity of the photograph and the uneasy relationship between painting and photography, as played out in the history of art, have been brought into sharp relief with the contemporary proliferation of digital images. The digital realm of photography gives rise to a general and relative skepticism of verity, but it can be argued that to artist/photographers, this representational malleability is precisely what their purpose becomes. In researching current issues of the indexical in photographic practice, landscape provides a potent vehicle for exploring issues of representation and illusion, the nexus of painting and photography, and the digital realm. One of contemporary photography’s most resonant themes is a return to pictorial subjects and methods, including a renewed interest in floribunda, still life and landscape. The resulting deconstruction and reconstruction of landscape ‘painting’ in this body of work- the monochrome, linear abstraction, painterly representationalsism and pictorialist detail is presented as a perceptual, aesthetic and digital act. The exhibition incorporates landscape painting’s simplicity and complexity, photography’s significance of representation and minimalist aesthetics in an over-mediated world.

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Abstract: From a general standpoint, current thought is dominated by an ideological relativism which considers that truth depends on whom asserts a certain statement. This stance, related to Protagoras’ perspective, rejects the Enlightenment’s view, especially Kant’s way of thinking, viz. It rejects of all forms of authority, transcendent authority in particular. It also favors the conception of the subject developed by Sartre’s existentialism. However, relativism is the ultimate expression of skepticism which always reflects a painful rational relinquishment of the natural desire for truth. Relativism weakens reason and makes the arrival of ideological and political totalitarianism possible, which the 20th century suffered in its most tragic versions. In order to prevent its consequences and to restore reason’s legitimate confidence in wisdom, modern man ought to find the universal within him and his natural thirst for truth, and his transcendent origin. This demands recognizing and accepting humbly man’s condition as a creature, and his dependence on the Verb, who is Truth and Life.

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Abstract: Nancy Cartwright understands scientific explanation in terms of stable causes which she calls “capacities” or “natures”. She has been criticized for her interpretation of Mill’s tendencies, for her stress on individual causes, for the contrast between her empiricism and her metaphysical approach, and for her “local realism”. This paper will analyze those criticisms and will argue that a greater reliance on Aristotle might help to answer them and consolidate her proposals. Note that Cartwright is more skeptical about the possibilities of causal explanation in the social realm than about its possibilities in natural science. The paper thus also examines Aristotelian social capacities and provides some Aristotelian arguments for Cartwright’s skepticism about our knowledge of them and our using them to arrive at social scientific explanations.

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Há um consenso nos meios crítico e acadêmico de que Joaquim Maria Machado de Assis é o maior ficcionista brasileiro. Além da qualidade inegável, sua ficção é notável por sua dimensão, atingindo uma dezena de romances e mais de duzentos contos. Com esta união singular entre extensão e qualidade, a obra machadiana acumulou a maior fortuna crítica no Brasil e uma das maiores da literatura universal. Ainda assim, sua fortuna é a que mais cresce no Brasil. Diante de tamanha dedicação dos estudiosos, em que seria relevante a apresentação de mais uma dissertação sobre o Bruxo do Cosme Velho? Acreditando que, apesar do tamanho da investigação que já se fez sobre Machado, alguns dos aspectos cruciais da vida e da obra do escritor ainda não foram devidamente elucidados, este trabalho nasce com a intenção de contribuir para a diminuição dessa lacuna. Um desses aspectos é o conteúdo filosófico da ficção machadiana. Durante muitas décadas, a ideia de que Machado de Assis se alinhara filosoficamente ao pessimismo foi hegemônica. Entretanto, muitas características da ficção machadiana, tais como o humour e a ironia, podem ser sinais de outra orientação filosófica: o ceticismo. A identificação entre Machado e ceticismo não é, entretanto, algo novo, mas durante a maior parte do tempo, a crítica identificou o ceticismo de Machado com a acepção popular do termo: descrença no campo metafísico e desengano no campo político-social. Este modo de ver o ceticismo acaba por aproximar o termo, e reaproximar Machado de Assis, ao pessimismo. Por outro lado, há algumas décadas, alguns estudiosos brasileiros começaram a verificar que a filosofia da ficção machadiana estaria de fato associada ao ceticismo, mas a outro tipo de ceticismo, o ceticismo pirrônico ou filosófico, iniciado com Pirro de Elis, filósofo grego que viveu entre 360 e 270 a.C., e estabelecido pelos escritos de Sexto Empírico, filósofo e médico do século 2. Fazendo jus à origem grega do termo skepticós, aquele que investiga, o ceticismo pirrônico prima não pela descrença, mas pela busca contínua da verdade. Esta busca se mantém indeterminada em virtude da limitação dos sentidos e do pensamento humanos. Não podemos alcançar a verdade das coisas, mas apenas descrever como elas aparentam. Esta impossibilidade não conduz o pirrônico ao pessimismo, o conduz, ao contrário, à tranquilidade, pois ele aceita a sua limitação, não fica se debatendo contra ela. Na ficção machadiana, o conselheiro Aires é o personagem cético por excelência, a começar pelo tão famoso tédio à controvérsia. Entretanto, apesar da semelhança entre a ficção de Machado de Assis e a filosofia cética, há um problema a ser enfrentado: como o escritor poderia ter criado um personagem tão próximo do pirronismo se Machado nunca chegou a ler uma página de Sexto Empírico?

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O trabalho analisa, na obra Grande Sertão: Veredas de João Guimarães Rosa (1956), elementos discursivos indicadores de um modo de narrar que ficcionaliza, tanto na forma quanto no teor de sua mensagem, manifestações do sagrado originárias da Antiguidade grega e da tradição judaico-cristã. A partir da analogia entre a obra de Guimarães Rosa e a Odisseia de Homero, tornam-se evidentes vestígios do épico e de modelos clássicos de narrativa que, revestidos do peculiar trabalho da linguagem rosiana, adensam a complexidade do romance. O paralelismo com as Sagradas Escrituras, mais difuso, projeta as ações num patamar dramático, em que se decidem o destino das personagens e a solenidade do discurso memorável. A fundamentação teórica articula o pensamento de Erich Auerbach, André Jolles, Rudolf Otto e também de estudiosos que se dedicaram à obra do autor mineiro, como Kathrin Rosenfield. Esse recorte mostrou a presença do sagrado em microcélulas entretecidas ao emaranhado de histórias e causos que costuram a obra prima de Rosa. A cicatriz da Tatarana alude à cicatriz de Ulisses, sinal revelador da identidade do herói grego e que, no caso do jagunço Riobaldo, desoculta um amor negado por meio da purgação do passado, elaborada numa conversa "unilateral com um suposto interlocutor. Em linguagem mítica e mágica, a figura nebulosa de Diadorim funciona como índice de ambiguidade e, ao mesmo tempo, da revelação alcançada através da morte. A pesquisa, por seu turno, segue as veredas abertas pelo estudo de Tereza Virgínia Ribeiro Barbosa a respeito das mulheres vestidas de sol, metáfora relacionada a Medeia, mas que se projeta na Virgem Maria e numa linhagem de figuras femininas da América Latina ligadas ao sagrado. Verificamos, na perspectiva das transferências culturais do tipo passado místico-mistérico/posteridade fabular, que o discurso de Riobaldo é atravessado por micronarrativas de longa tradição que sincretizam diferentes símbolos exotéricos. O trabalho encerra sua investigação desvendando a dualidade do sertão rosiano, onde impera o embate entre fé e ceticismo, a dúvida e a razão, o amor e o ódio, o masculino e o feminino, que resulta no inacabado, na travessia, a vida como metáfora, no campo das infinitas possibilidades do homem humano

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A dissertação é o resultado do entrecruzamento de três categorias artísticas: dança, artes plásticas e literatura. Ela tem início através do embate com a performance Outdoor Piece, do artista plástico Tehching Hsieh, feita idealizável quando comparada à questão do movimento bem como a outros artistas e obras literárias. Sempre a partir da proposta feita ao movimento impulso a pesquisa propõe a aceitação do ceticismo em relação à abrangência da linguagem artística, declinando o declínio do conceito Dança. O impulso é pensado como palavra de movimento, transitória e trivial, que recepciona as imagens do mundo. Enquanto ação andarilha, propõe o estado de trânsito como argumento para a arte e sua história. Através da vivência de seu experimento a arte encontra a condição anacrônica, revelando a tolerância da artisticidade para com as imagens do mundo e com a própria história da arte; o impulso apresenta o ordinário como condição artística.

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A presente tese investiga a forma pela qual a ideia de reconhecimento poderia nortear a leitura das interpretações fáusticas da primeira metade do século XX, a saber: Tragédia Subjectiva de Fernando Pessoa, Dr. Fausto de Thomas Mann e Meu Fausto de Paul Valéry. Ou seja, as apropriações do mito por Thomas Mann, Pessoa e Paul Valéry seriam apreensões distintas da tragédia do conhecimento cujo desenvolvimento residiria na ideia de uma falha de reconhecimento: falência ou impossibilidade de reconhecer. O conceito de reconhecimento será estudado a partir dos ensaios e livros do filósofo americano Stanley Cavell, entendendo-se reconhecimento enquanto denominador comum entre a ideia de tragédia e do ceticismo: ambos resultam de falhas no reconhecimento. Assim, o presente estudo busca compreender como as três interpretações fáusticas vivem a falência do reconhecimento reiterando, dessa maneira, o afastamento da tradição goetheana

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Esta pesquisa tem como objeto de estudo a violência nas relações de namoro de adolescentes em situação de acolhimento. Objetivos: identificar as características das relações de namoro das adolescentes em situação de acolhimento; analisar as vivências da violência nas relações de namoro das adolescentes em situação de acolhimento; descrever as repercussões da violência na vivência das adolescentes. Estudo qualitativo, descritivo e exploratório, tendo como cenário de pesquisa uma unidade pública municipal de acolhimento para adolescentes, localizado na Zona Norte do município do Rio de Janeiro. Os dados foram coletados no período de março a maio de 2014, após a aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa. O estudo foi realizado com sete adolescentes que residem na unidade de acolhimento, com idades de 12 a 18 anos e que responderam a entrevista semiestruturada. Os dados foram analisados através da técnica de análise de conteúdo tendo emergido três categorias: Características das relações de namoro na perspectiva das adolescentes; A violência nas relações afetivas de adolescentes em situação de acolhimento; repercussões da violência nas relações de namoro das adolescentes. Ao analisarmos as características das relações de namoro na perspectiva das adolescentes, as jovens apontaram suas percepções sobre as características referentes ao comportamento masculino e do parceiro. Algumas percepções são associadas ao comportamento do parceiro com carinho, cumplicidade, apoio e amor. E outras aos comportamentos de mentira, excesso de ciúme e agressividade, a não escolha do parceiro certo, entre outras. Em relação à percepção sobre suas relações afetivas, as adolescentes apontaram ser necessário conhecer primeiro o parceiro, ter uma relação sem briga e sem discussão; expressaram atitudes de submissão, omissão, desilusão amorosa, desvalorização do parceiro, desgaste por desvalorização e não gostar de conversar com o parceiro sobre o relacionamento. Os tipos de violência mais comumente vivenciados e indicados pelas adolescentes em suas relações de namoro foram: violência física e sexual; violência patrimonial; e violência psicológica, verbal e moral. As adolescentes apontaram que tais violências nas relações de namoro trazem repercussões à sua saúde, tais como: repercussão à saúde mental, sentimentos como a autopercepção desvalorizada, um ceticismo, impotência, insegurança e medo. Contudo, cabe destacar que algumas adolescentes em situação de acolhimento, em função das adversidades e história de vida, também apontaram certo grau de resiliência diante das violências vivenciadas. Considerando essa primeira aproximação da realidade das relações de namoro das adolescentes em situação de acolhimento verifica-se a necessidade de ações de cuidado no atendimento à essa clientela. As unidades de acolhimento são cenários facilitadores para ações educativas e de cuidado junto à população de adolescentes, o que facilita a construção de medidas de promoção à saúde sexual e reprodutiva de adolescentes. A enfermagem ao reconhecer que o cuidar constitui um processo dialético entre o indivíduo e o cuidador, mas que também é influenciado histórico e socialmente, tem papel fundamental na proposição de ações de enfretamento à violência nas relações de namoro das adolescentes em serviços de acolhimento.

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Hunter-gatherers are often ascribed a “monistic” worldview at odds with the nature-society dichotomy. The centerpiece of this claim is that they view hunting as similar to sharing within the band and prey animals as part of a common sphere of sociality. This article challenges this thesis. An examination of the work of its main proponents shows that it conflates two different senses of “animal”—the flesh-and-blood animals of the hunt and the animal Spirit that is said to control the animals. The sharing motif in hunting makes sense with respect to the anthropomorphic Spirit but not to the animals hunted. The conditions of the hunt as a spatiotemporal event provide further grounds for skepticism toward the idea of hunting-as-sharing. Drawing on biologist Robert Hinde’s model of relationships, I argue that hunting represents an anonymous one-off interaction that cannot develop into a personal relationship, in stark contrast to the durable forms of personalized sociality associated with the hunter-gatherer band. This is not to deny the possibility of human-animal cosociality in the form of personal relationships but rather to redirect the search away from the hunt to the interface with domesticated animals.

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PURPOSE: To utilize focus groups (FGs) to identify barriers to cataract surgery specific to older persons in rural Guangdong, China. METHODS: Three focus groups in separate locations were carried out for persons aged 60 years and above with best-corrected vision <= 6/18 due to cataract, either accepting or refusing surgery. Participants also ranked responses to questions about acceptance of surgery among the elderly. FG transcripts were coded independently by two investigators using qualitative data management software. RESULTS: Twenty participants had a mean age of 72.7 ± 6.1 years, 14 (70.0%) were women and 17 (85.0%) were blind (best-corrected vision <= 6/60) in at least one eye. Cost was ranked by two of three groups as the main barrier to surgery, and all groups listed reducing cost as the best strategy to increase surgical uptake. Many respondents planned to use China's New Cooperative Medical Scheme (NCMS) health insurance to pay for surgery. Participants showed poor understanding of cataract, but ranked educational interventions low as methods of increasing uptake. Though opinions of local service quality were poor, respondents did not see quality as an important barrier to accepting service. Participants frequently depended on family members to pay for surgery. CONCLUSIONS: Contrary to some previous reports, cost may be an important barrier to cataract surgery in rural China, which NCMS may help to alleviate. Educational interventions to increase knowledge about cataract are needed, but may face skepticism among patients. Strategies to promote cataract surgery should target the entire family.

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O aquecimento do sistema climático é inequívoco e a influência humana é clara. A continuação da emissão de gases com efeito de estufa irá potenciar os impactes das alterações climáticas, representando um compromisso futuro que se perpetuará por vários séculos. As alterações climáticas não proporcionam uma experiência sensorial direta, embora as variações de temperatura e de precipitação e os extremos climáticos de vários tipos poderem ser experienciados. O cidadão comum não se apercebe do que está a acontecer, a menos que ocorram mudanças significativas, no estado normal do tempo para uma determinada época, na região do mundo onde ele vive. Mesmo para os especialistas, o problema só é cognoscível através de uma vasta rede científica, técnica e institucional. O conhecimento, é portanto, transmitido ao público em geral maioritariamente através de representações dos media sobre o discurso produzido pela comunidade científica. O principal objetivo deste trabalho é averiguar a interligação entre o discurso científico, o discurso mediático e as perceções da população portuguesa na temática das alterações climáticas. A metodologia utilizada, para a prossecução do objetivo, num trabalho que cruza o domínio científico da engenharia do ambiente com o das ciências sociais, encontra-se dividida em 3 fases principais: (1) Uma primeira fase onde se realiza uma análise ao discurso científico de produção nacional, com uma análise de conteúdo aos resumos dos artigos científicos, utilizando 884 resumos da base de dados Scopus de 1975 a 2013 com a palavra-chave ‘Climate Change’; (2) Uma segunda fase onde se analisa o conteúdo de notícias de meios de comunicação social portugueses, aplicando uma análise de conteúdo a 4340 notícias veiculadas por 4 órgãos de comunicação social (Correio da Manhã, Público, RTP e TSF) entre 2004 e 2013, utilizando os respetivos motores de busca online com a palavra-chave ‘Alterações Climáticas’; e, (3) uma terceira fase onde se compila a informação dos estudos existentes sobre a população portuguesa, utilizando os dados dos Eurobarómetros que incluem o tema das alterações climáticas de 1982 a 2014. Seguindo uma linha condutora que inclui o discurso científico, o discurso mediático e as perceções sociais, almejou-se uma abrangência do tema das alterações climáticas, investigando a existência do fenómeno e as respetivas causas, as consequências com a análise dos impactes e dos riscos associados a esses impactes e as soluções através de medidas de mitigação e de adaptação. Nos principais resultados emerge a evidência de que a intensidade de crescimento da produção científica nacional não se traduz num crescimento consistente dos índices de noticiabilidade dos órgãos de comunicação social e desde 2010 que o número de dias por ano, sem notícias sobre alterações climáticas, ultrapassa dos 50%. Em consequência, os níveis de informação da população portuguesa sobre as alterações climáticas são sistematicamente inferiores à média europeia. Em Portugal as taxas de pouco ou nulo conhecimento rondam os dois terços de inquiridos. Não obstante o seu caráter contínuo, para que as alterações climáticas se tornem alvo de interesse dos media é necessário que ocorram reuniões políticas, encontros científicos ou outros acontecimentos. A visibilidade alcançada pelos acontecimentos nacionais é muito fraca e os acontecimentos meteorológicos extremos, não são frequentemente relacionados com o fenómeno das alterações climáticas. No seio da comunidade científica portuguesa existe um claro consenso sobre a existência das alterações climáticas e das suas causas antropogénicas. No discurso mediático português não se verifica enviesamento da informação não sendo surpreendente os baixos níveis de ceticismo dos portugueses. A abordagem aos impactes das alterações climáticas, tanto no discurso científico como no discurso mediático, é robusta e em 2014, cerca de sete em dez portugueses afirma que as alterações climáticas são um problema muito sério. Contudo, Portugal apresenta a proporção mais baixa da Europa de respondentes que percepcionam as alterações climáticas como o problema mais grave que o mundo enfrenta. Para estes resultados poderá contribuir a baixa inclusão de termos relacionados com o risco, tanto no discurso científico como no mediático, não ultrapassando os 20%. Tanto o discurso científico como o discurso mediático não estão direcionados para as soluções (mencionando especificamente medidas de mitigação ou medidas de adaptação). A menção às medidas de mitigação e às medidas de adaptação não ultrapassam os 16% no discurso científico e apresentam valores ainda mais baixos no discurso mediático (13%). Em ambos os discursos existe uma clara preferência pela menção às medidas de adaptação em detrimento das medidas de mitigação. Com valores tão baixos na abordagem às soluções das alterações climáticas não surpreendem os também diminutos níveis de responsabilidade que a população portuguesa atribui a si própria no combate às alterações climáticas.

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Thesis (Ph.D.)--University of Washington, 2015-12

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Durante séculos o papel do Estado na vida económica e social das nações foi crescendo, atingindo um desenvolvimento assinalável a partir da segunga guerra mundial, em execução do novo paradigma que dela resultou. Desenvolvimento que conheceu fortes críticas com paragem e posterior inversão de sentido durante a década de 80 em que se gerou alguma diluição da intervenção do Estado, criando-se um movimento de relativo cepticismo relativamente à bondade, à eficiência e aos custos daquela intervenção. Foi nesse contexto e paralelamente com o aumento da vontade de intervir do sector privado que surgiram as chamadas três «vagas» de intervenção privada, sucessivamente dirigidas às actividades públicas (i) em sectores industriais, comerciais ou de serviços não estratégicos, (ii) no domínio das infra-estruturas e, finalmente, (iii) na área social, recorrendo com diferentes níveis de sucesso, a diversos processos, da privatização às parcerias público-privadas (PPP), passando pela empresarialização. O movimento de reforma nascido de reservas quanto à eficiência do sector público não passou ao lado da saúde, particularmente do hospital público, em que assumiu objectivos e modos específicos, das «reformas de gestão» às «reformas de financiamento» e às «reformas organizacionais », para, na sequência do movimento anteriormente ocorrido noutros domínios, também recorrer às parcerias público-privadas. Depois de situar estas iniciativas no contexto do movimento que rodeou o aumento da intervenção privada na produção e na prestação pública, o artigo procura identificar os requisitos de compatibilidade das parcerias público-privadas com sistemas de saúde organizados e que perseguem a universalidade da cobertura, a acessibilidade e compreensividade dos cuidados e a equidade do acesso, com especial atenção ao facto de (designadamente em Portugal) a partilha de riscos e tarefas poder atribuir ao sector privado a gestão das dimensões clínicas da prestação.

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RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.