Effects of lamotrigine alone and in combination with MK-801, phenobarbital, or phenytoin on cell death in the neonatal rat brain

The neonatal rat brain is vulnerable to neuronal apoptosis induced by antiepileptic drugs (AEDs), especially when given in combination. This study evaluated lamotrigine alone or in combination with phenobarbital, phenytoin, or the glutamate antagonist (+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine hydrogen maleate (MK-801) for a proapoptotic action in the developing rat brain. Cell death was assessed in brain regions (striatum, thalamus, and cortical areas) of rat pups (postnatal day 8) by terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end labeling (TUNEL) assay, 24 h after acute drug treatment. Lamotrigine alone did not increase neuronal apoptosis when given in doses up to 50 mg/kg; a significant increase in cell death occurred after 100 mg/kg. Combination of 20 mg/kg lamotrigine with 0.5 mg/kg MK-801 or 75 mg/kg phenobarbital resulted in a significant increase in TUNEL-positive cells, compared with MK-801 or phenobarbital treatment alone. A similar enhancement of phenytoin-induced cell death occurred after 30 mg/kg lamotrigine. In contrast, 20 mg/kg lamotrigine significantly attenuated phenytoin-induced cell death. Lamotrigine at 10 mg/kg was without effect on apoptosis induced by phenytoin. Although the functional and clinical implications of AED-induced developmental neuronal apoptosis remain to be elucidated, our finding that lamotrigine alone is devoid of this effect makes this drug attractive as monotherapy for the treatment of women during pregnancy, and for preterm or neonatal infants. However, because AEDs are often introduced as add-on medication, careful selection of drug combinations and doses may be required to avoid developmental neurotoxicity when lamotrigine is used in polytherapy.

Grain size percentiles and Mk values of coastal sediments from Schleswig Holstein, western Baltic Sea

In einer Fülle sedimentpetrographischer Arbeiten wird versucht, aus der Korngrößenverteilung und der Mineralzusammensetzung von Sanden Schlüsse auf ihre Herkunft, ihre Transportrichtung oder ihr Ablagerungsmilieu abzuleiten, die für die Lösung geologischer und ebenso auch wasserbaulicher Probleme nötig sind. Diese Literatur steckt noch voller Widersprüche und Fehlschlüsse. In der vorliegenden Arbeit wird daher versucht, den Mechanismus des Sandtransports vom Grundsätzlichen her besser verständlich zu machen. Das geschieht anhand zweier ausgewählter und eingehend untersuchter Beispiele aus dem Küstenbereich der westlichen Ostsee unter Einbeziehung der Erfahrungen an vielen Vergleichsproben aus verschiedensten Sedimentationsräumen. Unentbehrlich für das Verständnis der transportbedingten Veränderungen an den Sanden ist das sog. 'Äquivalenzprinzip' (Abschnitt 2). Es stellt fest, daß es in einem von einer Strömung transportierten Sediment immer Körner zwar verschiedener Korngröße, aber auch entsprechend verschiedener Dichte und/oder Kornform gibt, die miteinander transportiert und abgelagert werden, weil unter den herrschenden hydraulischen Bedingungen diese Eigenschaften einander voll kompensieren. In Abschnitt 3 wird kurz die von Rittenhouse angegebene Methode geschildert, mit der man an natürlichen Sedimenten unter der sehr allgemein gehaltenen 'Äquivalenzbedingung' gleicher Transportierbarkeit bestimmen kann, welches Korngrößenverhältnis ein bestimmtes Verhältnis der Dichten kompensieren kann. Die von Rittenhouse am Beispiel von Flußsanden gefundene Funktion zwischen der Dichte der Körner und ihrem Äquivalenzverhältnis gegen Quarzkörner wird hier als erste Näherung auch für die Transportverhältnisse von Strandsanden zugrunde gelegt. In Abschnitt 6 wird gezeigt, daß das auch gerechtfertigt ist. In Abschnitt 4 wird eine allgemein brauchbare Methode abgeleitet, mit der man nicht nur unter stark vereinfachenden Annahmen, sondern auch an Sanden mit realen, stets komplexen Korn-größenverteilungen die Folgen des Äquivalenzprinzips für die Verteilung von Mineralen verschiedener Dichte berechnen kann. Für jede Serie von Sanden, deren Korngrößenverteilungen entlang des Transportweges eine bestimmte, von den Transportbedingungen abhängige Entwicklung durchmachen, ergibt sich damit eine Kurvenschar, die beschreibt, wie sich die Mengen von Mineralien mit verschiedenen Dichten in den einzelnen Korngrößenklassen dabei ändern müßten, vorausgesetzt, daß sie im gesamten Korngrößenbereich gleich verfügbar wären. Diese Kurvenschar ist die 'Charakteristik' des betreffenden Transportfalles. Durch den Vergleich zwischen den nach der Charakteristik in den einzelnen Klassen zu erwartenden Mineralmengen mit den in dem betrachteten Transportfall tatsächlich gefundenen läßt sich deren relative, d. h. auf die Menge des Quarzes bezogene 'Verfügbarkeit' berechnen. Sie wird durch die sog. 'hydraulischen Verhältnisse' (Rittenhouse) ausgedrückt, die im Gegensatz zu den 'Klassenverhältnissen' von der Korngrößensonderung beim Transport unabhängig und nur von der Zusammensetzung des Ausgangsmaterials bestimmt sind, solange beim Transport allein das Äquivalenzprinzip wirksam ist. In den untersuchten Fällen von Sandtransport an zwei Strandabschnitten der westlichen Ostsee (Abschnitt 5) zeigte dieser Vergleich (Abschnitt 6), daß die beobachtete Verteilung von Schwermineralen nicht allein durch Transportsonderung unter Gültigkeit des Äquivalenzprinzips erklärt werden kann, sondern daß dabei offenbar auch mechanische Zerkleinerung der Körner während des Transports mitgewirkt haben muß. Nur ein solcher, von der Transportsonderung unabhängiger Effekt kann als Transportrichtungs-Kriterium benutzt werden, wenn die Entwicklung der Korngrößenverteilungen allein keine Entscheidung erlaubt. Wie die Beispiele zeigen, läßt sich Klarheit über die bisher noch sehr umstrittene Frage nach dem Ausmaß der transportbedingten mechanischen Zerkleinerung von Sandkörnern nur gewannen, wenn in Zukunft versucht wird, bei der Bearbeitung natürlicher Beispiele den Einfluß der stets vorhandenen Transportsonderung auf Veränderungen des Mineralbestandes unter Anwendung des Äquivalenzprinzips rechnerisch auszuschalten. Über dieses wesentlichste Ergebnis hinaus erlauben die dargestellten Zusammenhänge auch eine kritische Stellungnahme zu den oben erwähnten allgemeinen Problemen und führen zu methodischen und sachlichen Verbesserungsvorschlägen für weitere Untersuchungen an klastischen Sedimenten.