Identification et caractérisation des cibles transcriptionnelles de ETV6, un facteur de transcription impliqué dans la leucémie de l’enfant.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est responsable d’environ 25% de l’ensemble des cancers pédiatriques. Chez 85% des enfants diagnostiqués, la LLA entraîne une prolifération massive et incontrôlée de lymphocytes immatures de type précurseurs B dans la moelle osseuse (LLA pré-B). Des avancées intéressantes ont été faites au cours des trente dernières années et ont mené à une augmentation de l’efficacité des traitements thérapeutiques. Plus de 80% des enfants atteints de LLA seront guéris de cette maladie. Malheureusement, ces traitements manquent de spécificité à cause du manque de connaissances sur les mécanismes moléculaires impliqués durant l’initiation et le développement de la LLA pré-B pédiatrique. En d’autres termes, nous connaissons peu de chose sur l’étiologie de cette maladie. Plus de 25% des enfants atteints de la LLA pré-B présentent la translocation chromosomique t(12;21)(p13;q22) qui implique les gènes ETV6 et AML1. Celle-ci est formée in utero et mène à l’expression de la protéine chimère transcriptionnelle ETV6-AML1, dont la présence seule ne suffit pas au développement de la LLA pré-B. Ainsi, d’autres événements génétiques sont nécessaires au développement de cette leucémie. La délétion de l’allèle résiduel de ETV6 est un événement génétique fréquemment rencontré au moment du diagnostic de la LLA pré-B t(12;21)+. Cette délétion entraîne l’inactivation complète de ETV6 dans les lymphocytes pré-B leucémiques. ETV6 est un répresseur transcriptionnel de la famille Ets. Mon hypothèse de recherche est que ETV6 agit comme gène suppresseur de tumeur dans la LLA pré-B pédiatrique. L’inactivation de ETV6 causerait une dérégulation de l’expression de ses cibles transcriptionnelles et, par le fait même, favoriserait l’initiation et le déroulement de la leucémogenèse pédiatrique. Dans le cadre de mon projet, comme peu de cibles transcriptionnelles de ETV6 sont connues, j’ai effectué des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine et des essais luciférases qui ont permis d’identifier six nouvelles cibles transcriptionnelles: TP53 (p53 et Δ133p53), SPHK1, IL-18, PTGER4 et LUM. J’ai démontré que la régulation transcriptionnelle médiée par ETV6 requiert la présence de ses deux domaines fonctionnels: PNT (interactions protéiques) et ETS (liaison à l’ADN). Ces domaines favorisent la reconnaissance d’un site EBS consensus dans une région située près du promoteur de base. Ce mécanisme peut dépendre du promoteur régulé par ETV6, mais également du contexte cellulaire. Des études fonctionnelles réalisées sur des lymphocytes pré-B leucémiques ont permis de mesurer l’impact de la dérégulation de l’expression des cibles transcriptionnelles de ETV6 sur trois voies biologiques: la prolifération cellulaire, l’apoptose induite par un stress génotoxique et la migration cellulaire dirigée par la voie de signalisation CXCL12/CXCR4. Ceci a permis de démontrer l’implication des gènes SPHK1, IL-18 et PTGER4 durant la leucémogenèse pédiatrique. Cette étude est une des premières à suggérer le rôle de ETV6 comme gène suppresseur de tumeur dans la LLA pré-B pédiatrique. Suite à l’inactivation du répresseur transcriptionnel ETV6, l’augmentation de l’expression de ses cibles transcriptionnelles favoriserait la prolifération et la survie des lymphocytes pré-B leucémiques dans la moelle osseuse. L’identification de nouveaux gènes impliqués dans le développement de la LLA pré-B pédiatrique ouvre la porte au développement de nouveaux traitements thérapeutiques qui pourront présenter une meilleure spécificité envers l’étiologie de la maladie.

Sobrevida y factores relacionados con reintervención en pacientes tratados con valvuloplastia aórtica con balón en la Fundación Cardioinfantil

Introducción: La valvuloplastía aórtica con balón (VAB) es el procedimiento de elección para el manejo de La estenosis valvular aórtica en pediatría. La mortalidad y la supervivencia libre de reintervenciones no han sido evaluadas en Colombia. Objetivo: Determinar la sobrevida global y los factores asociados de reintervención valvular aórtica (RVA) en los pacientes tratados con VAB en la Fundación Cardio infantil – Instituto de Cardiología entre febrero del 2005 y marzo del 2013. Métodos: estudio estudio analítico de cohorte Resultados: Se evaluaron 69 VAB. La edad promedio de realización fue de 74,89 meses. La relación hombre: mujer de 4:1. Un 30,5% de los pacientes tenían malformaciones cardiacas asociadas. Se presentaron complicaciones en 13% de las VAB. La presión sistólica del ventrículo izquierdo presento una reducción promedio de un 63,6%. Se siguieron el 81,2% de las VAB, encontrando a los 9 años de seguimiento, supervivencia de 89,2% y necesidad de RVA en 14,2% de las VAB, siendo más frecuentes en VAB con gradiente post-VAB mayor de 35 mmhg (p= 0.005), con un RR de 6.6. Los otros factores no mostraron relaciones estadísticamente significativas (edad, morfología valvular, malformaciones asociadas, insuficiencia aórtica post-VAB). Conclusiones: La VAB es eficaz en el manejo de la EVA congénita, con una mortalidad y supervivencia libre de RVA similares a las encontradas en estudios previamente publicados. El gradiente post VAB mayor de 35 mm hg fue el único factor de riesgo que se correlacionó con la supervivencia libre de RVA.

Living autobiographically : how we create identity in narrative / Paul John Eakin

Preview of the article : Ever since the publication of Fictions in Autobiography in 1985, Paul John Eakin has been a major presence in the field of autobiography studies. As with his other monographs, Eakin’s latest work, Living Autobiographically: How We Create Identity in Narrative, brings together elegance and range, as well as clarity and conceptual complexity. Like his other works, too, Living Autobiographically covers a wide range of theoretical and autobiographical texts. While not indifferent to literary theory per se, Eakin (as has been apparent for some time) is profoundly stimulated by theory that goes beyond not only the literary but also the humanities. Most notable in this monograph is Eakin’s use of recent research in neurobiology. With regard to his choice of autobiographical texts for discussion, most are American, though Eakin does discuss the Australian writer David Malouf (a long-time favorite of Eakin’s), as well as the Norwegian autobiographical narratives analyzed in Marianne Gullestad’s Everyday Life Philosophers: Modernity, Morality, and Autobiography in Norway (1996). Eakin’s interest in Gullestad’s work, which is based on a project that elicited autobiographical narratives from “ordinary” individuals, shows that he is not solely concerned with so-called “literary” texts, something also seen in his discussion of the “Portraits of Grief ” series that appeared in the New York Times in the wake of 9/11.

Bringing together such disparate texts, auto/biographical procedures, and theoretical concerns is an ambitious enterprise. Most ambitious of all is that Living Autobiographically brings “culturalist” and biological frameworks together as a way of answering the question

Tārīkh ḥawādith al-Shām wa-Lubnān min sanat 1197 ilá sanat 1257 Hijrīyah (1782-1841 Masīḥīyah) ; ʻUniyah bi-nashrihi wa-taʻlīq ḥawāshīh wa-waḍʻ fahārisih Luwīs Maʻlūf.

Cover title: La Syrie et le Liban de 1782 à 1841, d'après un témoin oculaire Michel de Damas. Ms. du Musée Britannique, édité avec notes et tables par Louis Malouf.

Determining virological, serological and immunological parameters of EBV infection in the development of PTLD

Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) in Epstein-Barr virus (EBV) seronegative solid organ transplant recipients remains a significant problem, particularly in the first year post-transplant. Immune monitoring of a cohort of high-risk patients indicated that four EBV seronegative transplant recipients developed early-onset PTLD prior to evidence of an EBV humoral response. EBV status has been classically defined serologically, however these patients demonstrated multiple parameters of EBV infection, including the generation of EBV-specific CTL, outgrowth of spontaneous lymphoblastoid cell lines, and elevated EBV DNA levels, despite the absence of a classic EBV antibody response. As EBV serology is influenced by both immunosuppression and cytomegalovirus immunoglobulin treatment, both the EBV-specific CTL response and elevated EBV levels are more reliable indicators of EBV infection post-transplant.

Long-term oral sensitivity and feeding skills of low-risk pre-term infants

This study examined the oral sensitivity and feeding skills of low-risk pre-term infants at 11-17 months corrected age. Twenty pre-term infants (PT) born between 32 and 37 weeks at birth without any medical comorbidities were assessed. All of this PT group received supplemental nasogastric (NG) tube feeds during their birth-stay in hospital. A matched control group of 10 healthy full-term infants (FT) was also assessed. Oral sensitivity and feeding skills were assessed during a typical mealtime using the Royal Children's Hospital Oral Sensitivity Checklist (OSC) and the Pre-Speech Assessment Scale (PSAS). Results demonstrated that, at 11-17 months corrected age, the PT group displayed significantly more behaviours suggestive of altered oral sensitivity and facial defensiveness, and a trend of more delayed feeding development than the FT group. Further, results demonstrated that, relative to the FT group, pre-term infants who received greater than 3 weeks of NG feeding (PT>3NG) displayed significantly more facial defensive behaviour, and displayed significant delays across more aspects of their feeding development than pre-term infants who received less than 2 weeks of NG feeding (PT

Características preferidas por hombres y mujeres que buscan pareja estable de su mismo sexo

Las preferencias en elección de pareja de hombres y mujeres interesados en establecer relaciones a largo plazo con personas de su mismo sexo biológico ha sido un tema de interés para el análisis evolucionista, ya que existe debate frente a los resultados de las investigaciones y los planteamientos de las teorías de inversión parental y estrategias sexuales. Con el objetivo de identificar qué características son preferidas por hombres y mujeres interesados en establecer una relación a largo plazo con personas de su mismo sexo biológico y contribuir a esta discusión, se llevó a cabo un estudio descriptivo en el que analizamos el contenido de 732 perfiles de hombres y mujeres (H=491; M=241) que buscaban una relación estable con parejas de su mismo sexo biológico. Las categorías analizadas fueron: edad, atractivo físico (apariencia, contextura, estatura y peso), estatus socioeconómico (situación laboral, nivel educativo y zona de residencia buscada), estado civil, número de hijos y hábitos saludables (fumar y beber). Los resultados encontrados muestran que los hombres presentan rangos amplios en las características deseadas en una pareja (edad=16.87; estatura=11.37; peso=15.23) y además buscan personas menores a la edad ofrecida (M=-4.17 años). En las mujeres se encontró que los rangos son más restringidos (edad=13.85; estatura=9.83; peso=12.77) y además prefieren parejas mayores (M=2.89 años). A nivel general, se evidencia que los resultados encontrados en la mayoría de las variables podrían indicar congruencia con los planteamientos de la teoría de inversión parental y estrategias sexuales; sin embargo, en otras variables los resultados no son claros.