Ⅰ、KMBZ-009 改善心理应激所致认知障碍和抑郁样行为的研究 Ⅱ、银杏叶提取物及复方制剂改善老年鼠空间学习记忆的突触可塑性机理

1、KMBZ-009 改善高台应激所致认知障碍和应激相关的抑郁样行为及其相关机理 研究。 虽然适当的应激会提高动物的学习记忆功能，但过量的应激特别是无法逃避 的应激，往往导致依赖海马或前额叶的学习记忆功能受损，这与应激改变脑内应 激激素（皮质酮，皮质醇等）和神经递质的释放，影响突触传递和可塑性（包括 长时程增强和长时程抑制，LTP 和LTD）有关。一些疾病的发生、发展和恶化， 比如抑郁症（Depression）、创伤后应激障碍（PTSD），往往也和应激相关联，其 神经化学基础被证实与内分泌系统和单胺类（如五羟色，去甲肾上腺素，多巴胺） 神经递质系统的功能密切相关。遗憾的是，到目前为止还没有发现能治疗应激的 药物。本实验室过去的研究证实：KMBZ-009(申报新药时的名称为芬克罗酮，英 文名Phenchlobenpyrrone)——一种新的取代吡咯烷酮类化合物，通过调节细胞 内钙，改变脑内神经递质的释放，从而影响脑高级功能。KMBZ-009 对神经递质 释放影响是否能减轻应激导致的认知障碍及应激相关疾病的发生还没有进行研 究。本研究采用Morris 水迷宫、行为操作箱、绝望游泳、膜片钳和活体电生理 技术研究了KMBZ-009 对高台应激所致认知障碍和应激相关的抑郁样行为的影响 及其相关机理。 研究结果发现，高台应激或皮质酮注射造成大鼠空间记忆提取障碍，这与其 导致的海马CA1 区突触可塑性改变有关，而KMBZ-009 能成剂量依赖性地逆转应 激对空间记忆提取的损伤作用，这与它阻断应激或皮质酮异化的LTD 和恢复应激 或皮质酮损伤的LTP 密切相关。KMBZ-009 能部分地降低因应激而升高的血清皮 质酮含量，此外，KMBZ-009 对大鼠海马CA1 区锥体神经元的兴奋和抑制电流的 影响可能也参与了其对应激的调节作用。KMBZ-009 能显著增加海马CA1 区锥体 神经元上AMPA 受体介导的兴奋性突触后电流（EPSC）的幅度，但不影响其动力 学特性。NMDA 受体介导的EPSC 不受KMBZ-009 的影响；GABA 受体介导的抑制突 触后电流（IPSC）的幅度几乎不受KMBZ-009 的影响，而其受体动力学特性明显 被KMBZ-009 改变，表现为IPSC 恢复的时间显著延长。KMBZ-009 对CA1 区兴奋 抑制电流的调节作用，使大鼠海马细胞具有更强的维持细胞稳态的能力，从而避免应激导致神经元功能的损害。KMBZ-009 对抗应激对认知得损伤作用提示其可 能会减少动物的抑郁样行为，本实验结果发现，KMBZ-009 确实能明显减少小鼠 在强迫游泳（FST）中的不动时间，增加大鼠在72 秒低频差式强化（DRL-72s） 模型中的强化率，并降低其反应率。其机制是KMBZ-009 增加正常动物中枢神经 系统胞外NE 水平，激活alpha 和beta 肾上腺素受体，从而使得实验动物的抑郁 样行为明显减少。 2、KMBZ-009 减轻氧化应激对细胞活力、线粒体电位及海马LTP 的损伤作用。 前人的研究表明，氧自由基过多是导致老年痴呆患者和老年人神经细胞凋亡 与认知障碍的因素之一。KMBZ-009 和阿尼西坦是吡咯烷酮类化合物，研究显示 均具有促智作用。有报道指出阿尼西坦能减少神经胶质细胞在缺血缺氧时氧自由 基的生成，从而避免细胞受到氧应激损伤。本研究采用神经元原代培养和离体电 生理学方法，观察了KMBZ-009 和阿尼西坦对氧应激神经元的保护作用。结果发 现，KMBZ-009 和阿尼西坦均能保护氧应激神经元的线粒体的功能，对抗氧自由 基对神经元细胞活力的损伤，从而有效逆转了氧化应激对海马脑片CA1 区LTP 的 损伤作用。KMBZ-009 的作用效果比阿尼西坦的效果强10 倍。 3、银杏叶提取物及复方制剂改善老年大鼠空间学习记忆的突触可塑性机理。 有研究表明，银杏叶和三七叶提取物能调节神经系统的功能。本研究采用 Morris 水迷宫和活体电生理技术研究了银杏三七复方制剂及银杏叶提取物（以 标准银杏叶提取物——金纳多作为阳性对照药）改善老年大鼠空间学习记忆障碍 的突触可塑性机理研究。结果发现：老年大鼠空间学习记忆能力较差，高频诱导 不能在其海马CA1 区引发LTP，当长期服用金纳多或复方制剂一个月后，老年动 物的空间学习记忆功能得到明显改善，这可能与药物增强海马LTP 有密切关系。 复方制剂的作用效果与金纳多的效果相当。 4、悬尾应激损伤避暗作业学习行为的多巴胺D1 受体机制。 近年来的研究表明，DA 系统对应激非常敏感，应激改变PFC 内DA 的含量， 从而导致依赖于PFC 的工作记忆受损。但目前尚不知道应激对DA 系统的影响是 否涉及依赖杏仁核和海马的情绪学习记忆功能。因此，我们采用被动回避作业和 行为药理学的方法，初步探讨了此问题。结果发现：和对照组动物相比，随着悬 尾应激持续时间的增加（5min、10min、20min），动物在避暗作业作业重测试中的步入潜伏期明显缩短，当动物被悬尾应激后回到鼠笼中休息20min，其步入潜 伏期无明显变化；腹腔注射DA D1 受体拮抗剂SCH23390 呈剂量依赖性地缩短动 物的步入潜伏期，但SCH23390 腹腔注射和悬尾应激共同处理实验动物时，此种 D1 受体拮抗剂能有效逆转应激对步入潜伏期的影响；进一步的研究发现，应激 或D1 受体拮抗剂对痛觉感受的影响不是其改变动物步入潜伏期的主要因素。本 研究结果表明悬尾应激导致脑内多巴胺释放过度增加，杏仁核（可能还有海马及 相关神经回路）内的D1 受体被过度激活，从而导致小鼠在操作被动回避任务时 的记忆获得障碍。

Principios y derechos laborales de una trabajadora: entre la Constitución y la Corte. Análisis de la sentencia No. 009-13-SEP-CC de la Corte Constitucional del Ecuador (Jurisprudencia)

En el presente documento se presenta un análisis de la sentencia No. 009-13-SEPCC adoptada por la Corte Constitucional del Ecuador. El documento aborda criterios respecto de las formalidades establecidas para el acceso a los recursos, particularmente del recurso de casación, el derecho a la motivación de la sentencia, el tratamiento que se debe dar a un contrato de trabajo en su relación con los derechos laborales y la eficacia de los derechos fundamentales entre particulares, y, finalmente, el esbozo de algunas ideas sobre la cultura de un juez constitucional para la supremacía de los derechos.

Progettazione e realizzazione di un applicativo per la distribuzione di dati finanziari tramite multicast

Analisi, progettazione e realizzazione di un applicativo per la distribuzione di dati finanziari in realtime attraverso l'utilizzo della tecnologia multicast in contesto produttivo reale con studio grafico dei miglioramenti qualitativi ottenuti.

Correzioni asintotiche per il teorema del limite centrale generalizzato.

Vengono presentate correzioni agli sviluppi asintotici di Edgeworth per densità di somme di variabili aleatorie stabili. Queste stime sono successivamente implementate in Matlab, con particolare attenzioni agli approssimanti in forma razionale di Padè. Nell'Appendice viene poi fornita la distribuzione di zeri degli approssimanti di Padè per la funzione esponenziale.

Un sistema di monitoring SLA a livello applicativo

In questo lavoro si vuole studiare il problema del monitoring di quei parametri del SLA che riguardano aspetti definiti a livello applicativo, nei contesti dell’erogazione di servizi business-to-business.

Learning for scheduling a portfolio of constraint solvers

Nel lavoro di tesi qui presentato si indaga l'applicazione di tecniche di apprendimento mirate ad una più efficiente esecuzione di un portfolio di risolutore di vincoli (constraint solver). Un constraint solver è un programma che dato in input un problema di vincoli, elabora una soluzione mediante l'utilizzo di svariate tecniche. I problemi di vincoli sono altamente presenti nella vita reale. Esempi come l'organizzazione dei viaggi dei treni oppure la programmazione degli equipaggi di una compagnia aerea, sono tutti problemi di vincoli. Un problema di vincoli è formalizzato da un problema di soddisfacimento di vincoli(CSP). Un CSP è descritto da un insieme di variabili che possono assumere valori appartenenti ad uno specico dominio ed un insieme di vincoli che mettono in relazione variabili e valori assumibili da esse. Una tecnica per ottimizzare la risoluzione di tali problemi è quella suggerita da un approccio a portfolio. Tale tecnica, usata anche in am- biti come quelli economici, prevede la combinazione di più solver i quali assieme possono generare risultati migliori di un approccio a singolo solver. In questo lavoro ci preoccupiamo di creare una nuova tecnica che combina un portfolio di constraint solver con tecniche di machine learning. Il machine learning è un campo di intelligenza articiale che si pone l'obiettivo di immettere nelle macchine una sorta di `intelligenza'. Un esempio applicativo potrebbe essere quello di valutare i casi passati di un problema ed usarli in futuro per fare scelte. Tale processo è riscontrato anche a livello cognitivo umano. Nello specico, vogliamo ragionare in termini di classicazione. Una classicazione corrisponde ad assegnare ad un insieme di caratteristiche in input, un valore discreto in output, come vero o falso se una mail è classicata come spam o meno. La fase di apprendimento sarà svolta utilizzando una parte di CPHydra, un portfolio di constraint solver sviluppato presso la University College of Cork (UCC). Di tale algoritmo a portfolio verranno utilizzate solamente le caratteristiche usate per descrivere determinati aspetti di un CSP rispetto ad un altro; queste caratteristiche vengono altresì dette features. Creeremo quindi una serie di classicatori basati sullo specifico comportamento dei solver. La combinazione di tali classicatori con l'approccio a portfolio sara nalizzata allo scopo di valutare che le feature di CPHydra siano buone e che i classicatori basati su tali feature siano affidabili. Per giusticare il primo risultato, eettueremo un confronto con uno dei migliori portfolio allo stato dell'arte, SATzilla. Una volta stabilita la bontà delle features utilizzate per le classicazioni, andremo a risolvere i problemi simulando uno scheduler. Tali simulazioni testeranno diverse regole costruite con classicatori precedentemente introdotti. Prima agiremo su uno scenario ad un processore e successivamente ci espanderemo ad uno scenario multi processore. In questi esperimenti andremo a vericare che, le prestazioni ottenute tramite l'applicazione delle regole create appositamente sui classicatori, abbiano risultati migliori rispetto ad un'esecuzione limitata all'utilizzo del migliore solver del portfolio. I lavoro di tesi è stato svolto in collaborazione con il centro di ricerca 4C presso University College Cork. Su questo lavoro è stato elaborato e sottomesso un articolo scientico alla International Joint Conference of Articial Intelligence (IJCAI) 2011. Al momento della consegna della tesi non siamo ancora stati informati dell'accettazione di tale articolo. Comunque, le risposte dei revisori hanno indicato che tale metodo presentato risulta interessante.

The Libor Market Model: from theory to calibration

This thesis is focused on the financial model for interest rates called the LIBOR Market Model. In the appendixes, we provide the necessary mathematical theory. In the inner chapters, firstly, we define the main interest rates and financial instruments concerning with the interest rate models, then, we set the LIBOR market model, demonstrate its existence, derive the dynamics of forward LIBOR rates and justify the pricing of caps according to the Black’s formula. Then, we also present the Swap Market Model, which models the forward swap rates instead of the LIBOR ones. Even this model is justified by a theoretical demonstration and the resulting formula to price the swaptions coincides with the Black’s one. However, the two models are not compatible from a theoretical point. Therefore, we derive various analytical approximating formulae to price the swaptions in the LIBOR market model and we explain how to perform a Monte Carlo simulation. Finally, we present the calibration of the LIBOR market model to the markets of both caps and swaptions, together with various examples of application to the historical correlation matrix and the cascade calibration of the forward volatilities to the matrix of implied swaption volatilities provided by the market.

Jarrow-Yildirim model for inflation: theory and applications

This thesis deals with inflation theory, focussing on the model of Jarrow & Yildirim, which is nowadays used when pricing inflation derivatives. After recalling main results about short and forward interest rate models, the dynamics of the main components of the market are derived. Then the most important inflation-indexed derivatives are explained (zero coupon swap, year-on-year, cap and floor), and their pricing proceeding is shown step by step. Calibration is explained and performed with a common method and an heuristic and non standard one. The model is enriched with credit risk, too, which allows to take into account the possibility of bankrupt of the counterparty of a contract. In this context, the general method of pricing is derived, with the introduction of defaultable zero-coupon bonds, and the Monte Carlo method is treated in detailed and used to price a concrete example of contract. Appendixes: A: martingale measures, Girsanov's theorem and the change of numeraire. B: some aspects of the theory of Stochastic Differential Equations; in particular, the solution for linear EDSs, and the Feynman-Kac Theorem, which shows the connection between EDSs and Partial Differential Equations. C: some useful results about normal distribution.

Applicazione della metodologia Life Cycle Assessment al Passito di Pantelleria

Il presente studio riguarda l’applicazione della metodologia Life Cycle Assessment (LCA) ad una bottiglia di Passito di Pantelleria, prodotta dall’Azienda vitivinicola “Donnafugata” localizzata nel comune di Marsala in Sicilia. L’obiettivo di tale studio consiste nel quantificare e valutare le prestazioni energetico-ambientali derivanti dall’intero ciclo di vita del processo produttivo, nonché le fasi di produzione che presentano il maggiore impatto. Lo studio è stato ulteriormente approfondito effettuando una comparazione tra la produzione della singola bottiglia di Passito nei diversi anni 2007, 2008 e 2009 con lo scopo di determinare quali tra questi risulta avere il maggiore impatto ambientale. Gli impatti ambientali di un’Azienda vitivinicola risultano avere la loro particolare importanza in quanto la produzione di vino è un processo di natura complessa. Di conseguenza tali impatti possono compromettere le componenti fondamentali del processo produttivo, a partire dalle uve coltivate in vigna fino ad arrivare in cantina, dove avviene la trasformazione dell’uva in mosto e la successiva fase di vinificazione che determina il prodotto finale messo in commercio. Proprio attraverso il fluire delle seguenti fasi di trasformazione, in che misura queste consumano energia e producono emissioni? È importante sottolineare che lo studio del ciclo di vita di un prodotto può essere considerato come un supporto fondamentale allo sviluppo di schemi di etichettatura ambientale attraverso i quali è possibile indirizzare il consumatore finale verso beni più rispettosi dell’ambiente e fornire informazioni chiare e trasparenti sulle prestazioni ambientali del prodotto stesso. Allo stesso tempo tale strumento può essere adoperato dall’azienda per fornire garanzia delle credenziali ambientali del prodotto acquisendo così un vantaggio competitivo rispetto alle aziende concorrenti. Infatti, nell’ambito delle politiche comunitarie di prodotto, una delle applicazioni più significative della valutazione del ciclo di vita si ha nella dichiarazione ambientale di prodotto o EPD (Environmental Product Declaration). L’EPD è uno schema di certificazione volontaria che rappresenta un marchio di qualità ecologica per i prodotti, permettendo di comunicare informazioni oggettive, confrontabili e credibili relative alla prestazione ambientale degli stessi. Per essere convalidabili, le prestazioni ambientali presenti nelle EPD devono rispettare i requisiti stabiliti dal PCR- Product Category Rules, un documento nel quale sono presenti le regole per lo studio di una certa categoria di prodotto. Il presente lavoro può essere suddiviso in cinque step successivi. Il primo prevede la descrizione della metodologia LCA, adottata per la quantificazione dell’impatto ambientale, analizzandone singolarmente le quattro fasi principali che la caratterizzano; il secondo presenta la descrizione dell’Azienda vitivinicola e del Passito di Pantelleria, oggetto della valutazione, mettendo in evidenza anche le particolarità ambientali del territorio Pantesco in cui il prodotto prende vita; il terzo fornisce una descrizione delle caratteristiche principali dello strumento applicativo utilizzato per l’analisi, SimaPro nella versione 7.3; il quarto descrive le diverse attività di lavorazione svolte nel complesso processo di produzione della bottiglia di Passito, focalizzando l’attenzione sui componenti primari dell’oggetto di valutazione ed il quinto riguarda la descrizione dell’analisi LCA applicata alla singola bottiglia di Passito.