Suivi postnatal à domicile après un congé précoce : Critères de sélection et Appréciation du délai

Aujourd’hui, la satisfaction des utilisateurs des services de santé est reconnue comme une mesure de la qualité des soins. Au Québec, le congé précoce en obstétrique constitue la norme pour les mères ayant donné naissance à un bébé en santé. Selon la littérature, cette pratique n’entraîne pas de répercussions négatives pour la santé des mères et de leur nouveau-né à condition qu’un suivi adéquat soit assuré. D’autre part, bien qu’il semble que la diminution de la durée du séjour hospitalier soit appréciée par les mères, peu de données sont disponibles relativement aux caractéristiques menant à l’appréciation du suivi postnatal. Objectifs : Cette étude s’intéresse principalement à la première visite à domicile effectuée par une infirmière suite au congé précoce en obstétrique. Dans un premier temps, elle vise à tracer un portrait des mères en fonction du délai de la première visite à domicile et, dans un second temps, à connaître les facteurs associés à l’appréciation, par les mères, du délai de cette visite. Méthode : Les données de cette étude ont été recueillies au Québec, entre janvier 2002 et janvier 2003, lors d’une enquête téléphonique effectuée auprès de mères de bébés nés en santé, un mois suivant leur accouchement vaginal sans complication (n=1548). Pour nos analyses, nous avons retranché les mères ayant eu une durée de séjour de plus de 60 heures, une grossesse de moins de 37semaines et un bébé pesant moins de 2500 g à la naissance. Notre échantillon se compose donc de 1351 mères. Résultats : 86,2 % des mères ont reçu une offre de visite à domicile. La majorité (80.2 %) des mères ont reçu la visite dans les trois premiers jours suivant leur retour à la maison, dont près du tiers (28,1 %), dans les 24 premières heures. Comparativement aux mères visitées au deuxième ou troisième jour suivant le congé, celles visitées dans les 24 premières heures ont jugé la durée de séjour hospitalier trop courte (p=0,018) et reçu un appel de l’infirmière qui a duré plus longtemps (p=0, 009). De plus, au moment du congé, elles perçoivent leur bébé en moins bonne santé (p=0,029). Elles ont aussi accouché d’un bébé plus petit (p=0,052) qui a tendance à avoir présenté des signes d’ictères pendant le séjour hospitalier (p=0,100). D’autre part, la majorité des mères (86,4 %) disent que le délai de la première visite à domicile est adéquat alors que 11,6 % le jugent trop court et 2,3 % trop long. Pour les mères visitées au premier jour, l’analyse multivariée révèle que certaines caractéristiques et certains besoins sont associés à la perception que le délai de la visite est trop court : une seule visite postnatale, un revenu familial de plus de 40 000 $, la perception que la durée de séjour est trop longue et le fait de ne pas allaiter. Pour les mères qui reçoivent la visite au deuxième et troisième jour, ce sont, seulement, le fait d’avoir été au rendez-vous médical et le fait d’avoir reçu une seule visite qui sont associés à la perception que le délai de la visite est trop court. Pour conclure, au Québec, le programme de suivi postnatal universel semble en mesure d’offrir une visite à domicile dans les délais prescrits à une majorité de mères. Les résultats de cette étude suggèrent que le délai de la première visite à domicile n’est pas optimal pour toutes les mères et permettent d’envisager que certaines mères auraient souhaité recevoir une seconde visite plus tardivement au cours de la période postnatale. D’autres recherches devront être effectuées afin de parfaire nos connaissances relativement au moment idéal pour réaliser les interventions postnatales.Mots clefs : Satisfaction, appréciation des utilisateurs, qualité des soins, programme universel, suivi postnatal, congé précoce en obstétrique, visite à domicile, délai de la visite, provision des services.

Pharmacométrie de la ropivacaïne suivant l’anesthésie locorégionale chez les patients orthopédiques : caractérisation de l’intensité et de la durée du bloc sensitif

Introduction & Objectifs : Pour assurer l’analgésie postopératoire, l’anesthésiste dispose, en plus des différentes classes de médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer l’influx nerveux douloureux en administrant les anesthésiques locaux (AL) de manière centrale ou périphérique. La ropivacaïne (ROP), un AL à longue durée d’action, est un médicament de première intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacité et de son faible risque de toxicité. Contrairement à certains pays, la ROP n'est toujours pas indiquée au Canada pour la rachianesthésie (bloc central) en raison d'un manque de données probantes. Jusqu'à présent, les efforts de recherche ont essentiellement porté sur la sécurité ainsi que sur la durée d’action du médicament lorsqu’administré par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour l’anesthésie régionale périphérique ne sont pas encore précisément connues. La posologie devrait être adaptée au site d’administration ainsi qu’à l’intensité et la durée du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens d’identifier le régime optimal en fonction des facteurs démographiques qui pourraient affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’AL (objectif global de ces travaux). Validation de la Méthode Analytique Manuscrit 1 : Une méthode analytique spécifique et sensible permettant de déterminer les concentrations plasmatiques de ROP a d’abord été optimisée et validée. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et évalué la fiabilité d’une méthode quantitative basée sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test nécessite l’application d’un courant électrique transcutané qui augmente graduellement et qui, selon la fréquence choisie, est capable de stimuler spécifiquement les fibres nerveuses impliquées dans le cheminement de l’influx nerveux douloureux. Les résultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre l’évolution temporelle du bloc sensitif. Études cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractérisé, pendant plus de 72 h, l’absorption systémique de la ROP lorsqu’administrée pour un bloc du nerf fémoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modèle PK populationnel utilisé pour analyser nos résultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administrée pénètre rapidement (temps d’absorption moyen : 27 min, IC % 19 – 38 min) dans le flux sanguin systémique pendant que l’autre partie, en provenance du site de dépôt, est redistribuée beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 – 4.3 h) vers la circulation systémique. Une relation statistiquement significative entre l’âge de nos patients et la redistribution de l’AL suggère que la perméabilité tissulaire est augmentée avec l’âge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fémoral (CPT) a été effectuée. Le modèle développé a estimé à 20.2 ± 10.1 mg la quantité de ROP nécessaire au site d’action pour produire 90 % de l’effet maximal (AE90). À 2 X la AE90, le modèle prédit un début d’action de 23.4 ± 12.5 min et une durée de 22.9 ± 5.3 h. Il s’agit de la première étude ayant caractérisé le comportement sensitif d’un bloc nerveux périphérique. Manuscrit 5 : La troisième et dernière étude clinique a été conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthésie. Tout comme pour le bloc du nerf fémoral, le modèle PK le plus approprié pour nos données suggère que l’absorption systémique de la ROP à partir du liquide céphalo-rachidien est biphasique; c.à.d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 – 77 min) suivie (délai: 18 ± 2 min) d'une phase légèrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 – 97 min). L’effet maximal a été observé beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 ± 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 ± 55 min suivant l’administration de l’agent. Ces données ont permis d’estimer une AE50 de 7.3 ± 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modèles peuvent être utilisés pour prédire l’évolution temporelle du bloc sensitif de l’anesthésie rachidienne et périphérique (fémorale), et par conséquent, optimiser l’utilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait à l’âge du patient.

Les juifs d'Occident, où Recherches sur l'état civil, le commerce, et la littérature des Juifs en France, en Espagne et en Italie pendant la durée du moyen âge

par Arthur Beugnot

Histoire des révolutions de Perse, pendent la durée du dix-huitième siècle de l'ère chrétienne. Précédée d'un abrégé de tout ce qui s'est passé de remarquable dans cet empire, depuis l'époque de sa première fondation par Cyrus.

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Salaires et durée du travail dans les industries textiles au mois d'octobre 1901.

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L’impact des formations formelles sur le revenu et la durée du chômage des immigrants qualifiés dès l’arrivée au Québec

Cette étude évalue l’impact des formations formelles sur le revenu et la durée du chômage des immigrants de la classe des travailleurs qualifiés résidant dans la province de Québec. En effet, elle cherche à vérifier l’adéquation entre les formations formelles et les caractéristiques observables de ces immigrants d’une part, puis l’adéquation entre ces formations et la situation économique des immigrants d’autre part. Après avoir effectué une analyse descriptive de la base de données, la méthode d’appariement multiple basée sur les scores de propension généralisés est utilisée pour estimer l’effet causal des formations formelles sur le revenu et la durée du chômage des immigrants. De plus, la méthode de régression par quantile est utilisée pour faire ressortir l’effet causal de ces formations par quantile. En moyenne, les résultats de l’étude montrent que les formations formelles diminuent la durée de chômage des participants, avec une baisse de 580 jours pour les participants aux formations linguistiques. Les effets quantiles des formations professionnelles et académiques sont plus élevés sur le 75è quantile des distributions de la durée du chômage, avec des baisses respectives de 491 et 495 jours. Cependant, les formations formelles n’augmentent pas le revenu des participants. C’est pourquoi le gouvernement du Québec doit bien clarifier ses objectifs d’immigration selon l’augmentation de l’employabilité d’une part ou selon l’augmentation du niveau salarial d’autre part. Pour une optimisation des ressources, il est recommandé au gouvernement d’orienter les immigrants vers les formations linguistiques car elles diminuent plus la durée du chômage et de chercher la meilleure politique qui permettrait de rattraper l’écart salarial entre les participants et les non-participants des formations.

Blood glucose level on postoperative day 1 is predictive of adverse outcomes after cardiovascular surgery

AIM: Hyperglycaemia is now a recognized predictive factor of morbidity and mortality after coronary artery bypass grafting (CABG). For this reason, we aimed to evaluate the postoperative management of glucose control in patients undergoing cardiovascular surgery, and to assess the impact of glucose levels on in-hospital mortality and morbidity. METHODS: This was a retrospective study investigating the association between postoperative blood glucose and outcomes, including death, post-surgical complications, and length of stay in the intensive care unit (ICU) and in hospital. RESULTS: A total of 642 consecutive patients were enrolled into the study after cardiovascular surgery (CABG, carotid endarterectomy and bypass in the lower limbs). Patients' mean age was 68+/-10 years, and 74% were male. In-hospital mortality was 5% in diabetic patients vs 2% in non-diabetic patients (OR: 1.66, P=0.076). Having blood glucose levels in the upper quartile range (> or =8.8 mmol/L) on postoperative day 1 was independently associated with death (OR: 10.16, P=0.0002), infectious complications (OR: 1.76, P=0.04) and prolonged ICU stay (OR: 3.10, P<0.0001). Patients presenting with three or more hypoglycaemic episodes (<4.1 mmol/L) had increased rates of mortality (OR: 9.08, P<0.0001) and complications (OR: 8.57, P<0.0001). CONCLUSION: Glucose levels greater than 8.8 mmol/L on postoperative day 1 and having three or more hypoglycaemic episodes in the postoperative period were predictive of mortality and morbidity among patients undergoing cardiovascular surgery. This suggests that a multidisciplinary approach may be able to achieve better postoperative blood glucose control. Conclusion: Objectif: L'hyperglycémie a été reconnue comme facteur prédictif de morbidité et mortalité après un pontage aortocoronaire. Notre étude avait pour objectif d'évaluer la prise en charge postopératoire des glycémies chez les patients qui avaient subi une intervention chirurgicale cardiovasculaire et d'évaluer l'impact de ces glycémies sur la mortalité et la morbidité intrahospitalières. Méthodes: Étude rétrospective recherchant une association entre la glycémie postopératoire et les complications postchirurgicales, la mortalité et la durée du séjour aux soins intensifs et à l'hôpital. Résultats: L'étude a été réalisée sur 642 patients qui avaient subi une intervention chirurgicale cardiovasculaire (ex. pontage aortocoronaire, endartérectomie de la carotide, pontage artériel des membres inférieurs). L'âge moyen est de 68 ± 10 ans et 74 % des patients étaient de sexe masculin. La mortalité intrahospitalière a été de 5 % parmi les patients diabétiques et 2 % chez les non-diabétiques (OR 1,66, p = 0,076). Les taux de glycémies situés dans le quartile supérieur (≥ 8,8 mmol/l) à j1 postopératoire sont associés de manière indépendante avec la mortalité (OR 10,16, 95 % CI 3,20-39,00, p = 0,0002), les complications infectieuses (OR 1,76, 95 % CI 1,02-3,00, p = 0,04) et la durée du séjour aux soins intensifs (OR 3,10, 95 % CI 1,83-5,38, p < 0,0001). Les patients qui avaient présenté trois hypoglycémies ou plus (< 4,1 mmol/l) ont présenté un taux augmenté de mortalité (OR 9,08, p ≤ 0,0001) et de complications (OR 8,57, p < 0,0001). Conclusion : Des glycémies supérieures à 8,8 mmol/l à j1 postopératoire et la présence de trois hypoglycémies ou plus en période postopératoire sont des facteurs prédictifs de mauvais pronostic chez les patients qui avaient subi une intervention chirurgicale cardiovasculaire. Ainsi, une approche multidisciplinaire devrait être proposée afin d'obtenir un meilleur contrôle postopératoire des glycémies.

Negative impact of hypocaloric feeding and energy balance on clinical outcome in ICU patients

Résumé Introduction : Les patients nécessitant une prise en charge prolongée en milieu de soins intensifs et présentant une évolution compliquée, développent une réponse métabolique intense caractérisée généralement par un hypermétabolisme et un catabolisme protéique. La sévérité de leur atteinte pathologique expose ces patients à la malnutrition, due principalement à un apport nutritionnel insuffisant, et entraînant une balance énergétique déficitaire. Dans un nombre important d'unités de soins intensifs la nutrition des patients n'apparaît pas comme un objectif prioritaire de la prise en charge. En menant une étude prospective d'observation afin d'analyser la relation entre la balance énergétique et le pronostic clinique des patients avec séjours prolongés en soins intensifs, nous souhaitions changer cette attitude et démonter l'effet délétère de la malnutrition chez ce type de patient. Méthodes : Sur une période de 2 ans, tous les patients, dont le séjour en soins intensifs fut de 5 jours ou plus, ont été enrôlés. Les besoins en énergie pour chaque patient ont été déterminés soit par calorimétrie indirecte, soit au moyen d'une formule prenant en compte le poids du patient (30 kcal/kg/jour). Les patients ayant bénéficié d'une calorimétrie indirecte ont par ailleurs vérifié la justesse de la formule appliquée. L'âge, le sexe le poids préopératoire, la taille, et le « Body mass index » index de masse corporelle reconnu en milieu clinique ont été relevés. L'énergie délivrée l'était soit sous forme nutritionnelle (administration de nutrition entérale, parentérale ou mixte) soit sous forme non-nutritionnelle (perfusions : soluté glucosé, apport lipidique non nutritionnel). Les données de nutrition (cible théorique, cible prescrite, énergie nutritionnelle, énergie non-nutritionnelle, énergie totale, balance énergétique nutritionnelle, balance énergétique totale), et d'évolution clinique (nombre des jours de ventilation mécanique, nombre d'infections, utilisation des antibiotiques, durée du séjour, complications neurologiques, respiratoires gastro-intestinales, cardiovasculaires, rénales et hépatiques, scores de gravité pour patients en soins intensifs, valeurs hématologiques, sériques, microbiologiques) ont été analysées pour chacun des 669 jours de soins intensifs vécus par un total de 48 patients. Résultats : 48 patients de 57±16 ans dont le séjour a varié entre 5 et 49 jours (motif d'admission : polytraumatisés 10; chirurgie cardiaque 13; insuffisance respiratoire 7; pathologie gastro-intestinale 3; sepsis 3; transplantation 4; autre 8) ont été retenus. Si nous n'avons pu démontrer une relation entre la balance énergétique et plus particulièrement, le déficit énergétique, et la mortalité, il existe une relation hautement significative entre le déficit énergétique et la morbidité, à savoir les complications et les infections, qui prolongent naturellement la durée du séjour. De plus, bien que l'étude ne comporte aucune intervention et que nous ne puissions avancer qu'il existe une relation de cause à effet, l'analyse par régression multiple montre que le facteur pronostic le plus fiable est justement la balance énergétique, au détriment des scores habituellement utilisés en soins intensifs. L'évolution est indépendante tant de l'âge et du sexe, que du status nutritionnel préopératoire. L'étude ne prévoyait pas de récolter des données économiques : nous ne pouvons pas, dès lors, affirmer que l'augmentation des coûts engendrée par un séjour prolongé en unité de soins intensifs est induite par un déficit énergétique, même si le bon sens nous laisse penser qu'un séjour plus court engendre un coût moindre. Cette étude attire aussi l'attention sur l'origine du déficit énergétique : il se creuse au cours de la première semaine en soins intensifs, et pourrait donc être prévenu par une intervention nutritionnelle précoce, alors que les recommandations actuelles préconisent un apport énergétique, sous forme de nutrition artificielle, qu'à partir de 48 heures de séjour aux soins intensifs. Conclusions : L'étude montre que pour les patients de soins intensifs les plus graves, la balance énergétique devrait être considérée comme un objectif important de la prise en charge, nécessitant l'application d'un protocole de nutrition précoce. Enfin comme l'évolution à l'admission des patients est souvent imprévisible, et que le déficit s'installe dès la première semaine, il est légitime de s'interroger sur la nécessité d'appliquer ce protocole à tous les patients de soins intensifs et ceci dès leur admission. Summary Background and aims: Critically ill patients with complicated evolution are frequently hypermetabolic, catabolic, and at risk of underfeeding. The study aimed at assessing the relationship between energy balance and outcome in critically ill patients. Methods: Prospective observational study conducted in consecutive patients staying 5 days in the surgical ICU of a University hospital. Demographic data, time to feeding, route, energy delivery, and outcome were recorded. Energy balance was calculated as energy delivery minus target. Data in means+ SD, linear regressions between energy balance and outcome variables. Results: Forty eight patients aged 57±16 years were investigated; complete data are available in 669 days. Mechanical ventilation lasted 11±8 days, ICU stay 15+9 was days, and 30-days mortality was 38%. Time to feeding was 3.1 ±2.2 days. Enteral nutrition was the most frequent route with 433 days. Mean daily energy delivery was 1090±930 kcal. Combining enteral and parenteral nutrition achieved highest energy delivery. Cumulated energy balance was between -12,600+ 10,520 kcal, and correlated with complications (P<0.001), already after 1 week. Conclusion: Negative energy balances were correlated with increasing number of complications, particularly infections. Energy debt appears as a promising tool for nutritional follow-up, which should be further tested. Delaying initiation of nutritional support exposes the patients to energy deficits that cannot be compensated later on.

Le contrôle glycémique modéré est-il sans danger chez les patients adultes grièvement brûlés? = Is moderate glycemic control safe in major burns? : a 15 year cohort study

Introduction: L'hyperglycémie est un phénomène connu chez les patients gravement agressés, et surtout chez ceux nécessitant un séjour aux soins intensifs, alors que l'hypoglycémie est une complication menaçante. Des valeurs de glycémies anormales sont associées avec une mortalité et morbidité augmentées chez les patients de soins intensifs, y compris les grands brûlés. Des glycémies jusqu'à 15mmol/l ont longtemps été tolérées sans traitement. En 2001, une grande étude randomisée a complètement changé les pratiques du contrôle glycémique aux soins intensifs. Van den Berghe et al. ont montré qu'un contrôle glycémique strict atteint au moyen d'une « intensive insulin therapy » (HT) visant une glycémie 4.1-6.0 mmol/l réduisait la mortalité chez les patients chirurgicaux traités plus que 5. Par la suite plusieurs études contradictoires ont questionné la validité externe de l'étude de Louvain: avec la publication de l'étude « NICE-SUGAR » en 2009 enrôlant plus de 6000 patients cette hypothèse a été réfutée, aboutissant à un contrôle modéré de la glycémie (6-8 mmol/l). Bien que plusieurs études sur le contrôle glycémique aient également inclus quelques patients brûlés, à ce jour il n'y a pas de recommandation ferme concernant la gestion de la glycémie chez les patients brûlés adultes. Le but de l'étude était d'évaluer la sécurité du protocole de contrôle de la glycémie qui avait été introduit aux soins intensifs adultes chez des patients grand brûlés nécessitant un traitement prolongé aux soins intensifs. Méthodes : 11 s'agit d'une étude rétrospective uni-centrique sur des patients brûlés admis aux soins intensifs du CHUV à Lausanne entre de 2000 à juin 2014. Critères d'inclusions : Age >16 ans, brûlures nécessitant un traitement aux soins intensifs >10 jours. Critères d'exclusion : Décès ou transfert hors des soins intensifs <10 jours. Les investigations ont été limitées aux 21 premiers jours de l'hospitalisation aux soins intensifs. Variables : Variables démographiques, surface brûlée (TBSA), scores de sévérité, infections, durée d'intubation, durée du séjour aux soins intensifs, mortalité. Variables métaboliques : Administration totale de glucides, énergie et insuline/2411, valeurs de glycémie artérielle et CRP. Quatre périodes (P) ont été analysées, correspondant à l'évolution du protocole de contrôle de glycémie du service. P1: Avant son introduction (2000-2001) ; P2: Contrôle glycémie serré géré par les médecins (2002-2006) ; P3: Contrôle glycémie serré géré par lés infirmières (2007-2010); P4: Contrôle modéré géré par les infirmières (2011-2014). Les limites glycémiques ont été définis de manière suivante: Hypoglycémie extrême <2.3mmol/l ; hypoglycémie modéré <4.0mmol/l ; hyperglycémie modérée 8.1-10.0mmol/l ; hyperglycémie sévère >10.0mmol/l. Toutes les valeurs de glycémies artérielles ont été extraites depuis le système informatisé des soins intensifs (MetaVision ®). Statistiques: Wilcoxon rank test, Two- way Anova, Tuckey Kramer test, area under the curve (AUC), Spearman's test et odds ratio. STATA 12 1 ' StataCorp, College station, TX, USA and JPM V 10.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Résultats: Sur les 508 patients brûlés admis durant la période étudiée, 229 patients correspondaient aux critères d'inclusion, âgés de 45±20ans (X±SD) et brûlés sur 32±20% de la surface corporelle. Les scores de sévérité sont restés stables. Au total 28'690 glycémies artérielles ont été analysées. La valeur médiane de glycémie est restée stable avec une diminution progressive de la variabilité intra-patient. Après initiation du protocole, les valeurs normoglycémiques ont augmenté de 34.7% à 65.9% avec diminution des événements hypoglycémiques (pas d'hypoglycémie extrême en P4). Le nombre d'hyperglycémies sévères est resté stable durant les périodes 1 à 3, avec une diminution en P4 (9.25%) : les doses d'insuline ont aussi diminué. L'interprétation des résultats de P4 a été compliquée par une diminution concomitante des apports d'énergie et de glucose (p<0.0001). Conclusions: L'application du protocole destiné aux patients de soins intensifs non brûlés a amélioré le contrôle glycémique chez les patients adultes brûlés, aboutissant à une diminution significative de la variabilité des glycémies. Un contrôle modéré de la glycémie peut être appliqué en sécurité, considérant le nombre très faible d'hypoglycémies. La gestion du protocole par les infirmières s'avère plus sûre qu'un contrôle par les médecins, avec diminution des hypoglycémies. Cependant le nombre d'hyperglycémies reste trop élevé. L'hyperglycémie' n'est pas contrôlable uniquement par l'administration d'insuline, mais nécessite également une approche multifactorielle comprenant une optimisation de la nutrition adaptée aux besoins énergétiques élevés des grands brûlés. Plus d'études seront nécessaire pour mieux comprendre la complexité du mécanisme de l'hyperglycémie chez le patient adulte brûlé et pour en améliorer le contrôle glycémique.

« Registre de Mr Pinard, secretaire d'Estat, de la negociation pour traicter le mariage de Monseigneur, filz de France, duc d'Anjou et d'Alençon, frere unique de Henry troisme, avec Elisabeth, reine d'Angleterre ».

Contient : 1 « Pouvoir du roy... HENRY [III]... à messieurs ses commissaires y desnommez, pour aller en Angleterre traicter des moiens du mariaige d'entre la royne dudict pays et monseigneur le duc d'Anjou, frere unicque dudict Sr roy... Donné à St Germain en Laye, le dernier jour de febvrier... mil cinq cens quatre vingtz et ung » ; 2 « Memoire et instruction baillée par le roy ausdits Srs commissaires et ambassadeurs... Faict à St Germain en Laye, le dernier jour de janvier. Signé : Henry, Caterine et Brulart » ; 3 « Lettre du roy à la royne d'Angleterre [Élisabeth]... Escript à St Germain en Laye, le dernier jour de febvrier 1581 » ; 4 Lettre « de la royne, mere du roy, à la dicte dame, royne d'Angleterre... Escript à Blois, le premier jour de mars 1581 » ; 5 Lettre « du roy... HENRY [III]... à la royne d'Angleterre... Escript à Paris, le Ve jour de mars 1581 » ; 6 Lettre « de la royne, mere du roy... CATERINE [DE MEDICIS]... à la royne d'Angleterre... Escript à Blois, le XXVe jour de febvrier 1581 » ; 7 Lettre des ambassadeurs de Henri III « à monsieur de Mauvissiere, ambassadeur pour le roy en Angleterre... De Callais, le XXIe jour de mars 1581 » ; 8 Lettre des ambassadeurs « au roy... Escript à Callais, le XXIIe jour de mars 1581 » ; 9 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Callais, le XXIIe jour de mars 1581 » ; 10 Lettre des ambassadeurs « à monsieur le prince Daulphin [François de Montpensier]... De Callais, le XXIIe jour de mars 1581 » ; 11 « Sauf conduict de la royne d'Angleterre » pour les ambassadeurs envoyés auprès d'elle par le roi de France, en vue du mariage de son frère, le duc d'Anjou, avec Élisabeth. « E pallatio nostro Westmonasteriensi, 12° die martii, anno Domini 1581 ». En latin ; 12 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Callais, le XXVIIe jour de mars 1581 » ; 13 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Callais, le XXVIIe jour de mars 1581 » ; 14 Lettre des ambassadeurs « à monseigneur [François, duc d'Anjou]... De Callais, le XXVIIe jour de mars 1581 » ; 15 Lettre des ambassadeurs « à Mr de Mauvissiere,... De Callais, le XXIXe jour de mars 1581 » ; 16 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Callais, le XXIXe jour de mars 1581 » ; 17 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Callais, le XXIXe jour de mars 1581 » ; 18 Lettre des ambassadeurs « à Monseigneur... De Callais, le XXIXe jour de mars 1581 » ; 19 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Callais, le IIIe jour d'avril 1581 » ; 20 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Callais, le IIIe jour d'avril 1581 » ; 21 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Douvre, le XVIIe jour d'avril 1581 » ; 22 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Douvre, le XVIIe jour d'avril 1581 » ; 23 « Ordonnance publiée de par la royne d'Angleterre » pour défendre sous peine de mort les disputes et querelles à main armée pendant toute la durée du séjour des ambassadeurs de France dans son royaume. « Donné au manoir de St James, le XVIIIe jour d'avril 1581 » ; 24 « Ordonnance de monsieur le prince Daulphin [FRANÇOIS DE MONTPENSIER] et messrs les autres commissaires » faisant connaître à toutes les personnes de l'ambassade, l'ordonnance susdite de la reine d'Angleterre ; 25 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le sabmedi XXIIe jour d'apvril 1581 » ; 26 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Londres, le XXIIe jour d'avril 1581 » ; 27 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le XXVe jour d'avril 1581 » ; 28 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Londres, le XXVe jour d'avril 1581 » ; 29 « Discours envoyé au roy et à monseigneur son frere, avec la de pesche de messrs le prince Dauphin [FRANÇOIS DE MONTPENSIER] et autres commissaires, du XXVe d'avril 1581 », sur la suite des négociations, depuis le 24 avril jusqu'au 1er mai de la même année ; 30 Discours du « president BRISSON » aux seigneurs anglais députés par la reine Élisabeth ; 31 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le sabmedy XXIXe jour d'avril 1581 » ; 32 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Londres, le XXIXe jour d'avril 1581 » ; 33 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le mardi IIe jour de may 1581 » ; 34 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Londres, le mardi IIe jour de may 1581 » ; 35 Lettre des ambassadeurs « à monseigneur... [le duc D'ALENÇON]... De Londres, le mardi IIe jour de may 1581 » ; 36 « Pouvoir de la royne d'Angleterre » ÉLISABETH à Guillaume Cecile, Sr de Burle, grand trésorier d'Angleterre, Édouard, comte de Clinton, grand amiral d'Angleterre, Thomas, comte de Sussex, François, comte de Bedfort, Robert, comte de Leicestre, Christophe Hatton et François de Walsingham, commis et députés par elle pour traiter avec les ambassadeurs du roi de France. « E pallatio nostro Westmonasteriensi, secundo die mensis maii, anno... millesimo quingentesimo octuagesimo primo ». En latin ; 37 « Version en françois du susdict pouvoir » ; 38 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le dimanche VIIe jour de may 1581 » ; 39 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... Dudit jour de dimanche » ; 40 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le venredi XIIe jour de may 1581 » ; 41 Lettre des ambassadeurs « à monseigneur [le duc D'ALENÇON]... De Londres, le vendredi XIIe jour de may 1581 » ; 42 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... Dudit Londres, ledit jour XIIe may 1581 » ; 43 Résolutions des ambassadeurs du roi de France. « Le XIIe may, à Londres ». Accompagnées d'observations des commissaires de la reine d'Angleterre. « Du XIIIe may 1581 » ; 44 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le sabmedy XIIIe jour de may 1581 » ; 45 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le sabmedi XXe jour de may 1581 » ; 46 Lettre des ambassadeurs « à monseigneur [le duc D'ALENÇON]... Dudit jour XXe may 1581 » ; 47 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Londres, le XXe may 1581 » ; 48 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le dimanche XXIe jour de may 1581 » ; 49 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Londres, le XXIe may 1581 » ; 50 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le venredy XXVIe jour de may 1581 » ; suivie d'un « postscript... Dudict Londres, le sabmedy XXVIIe jour de may 1581 » ; 51 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Londres, le venredi XXVIe jour de may 1581 » ; 52 Lettre de PINART « à Mr Brulart [secrétaire d'État]... De Londres, le premier jour de juin 1581 » ; 53 Lettre des ambassadeurs « à Monseigneur, frere du roi [le duc D'ALENÇON]... De Londres, le premier jour de juin 1581 » ; 54 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le mercredi septme jour de juin 1581 » ; 55 Lettre des ambassadeurs « à Monseigneur » ; 56 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Londres, le mercredi VIIe jour de juin 1581 » ; 57 Lettre des ambassadeurs « au roy... De Londres, le XIIIIe jour de juin 1581 » ; 58 Lettre des ambassadeurs « à la royne, mere du roy... De Londres, le XIIIIe juin 1581 » ; 59 Contrat de mariage entre le duc d'Anjou et d'Alençon et la reine d'Angleterre. « Actum Londinii, in pallatio Westmonasteriensi, undecima die mensis junii, anno... milesimo quingentesimo octuagesimo primo ». En latin ; 60 Lettre de commission du roi « HENRY » III à « Loïs de Bourbon, conte de Soisons, Loïs de Bourbon, duc de Montpensier,... François de Bourbon, prince Daulphin,... Artus de Cossé, conte de Segondigni,... Louys de Lusignan de St Gelez, Sr de Lanssac et de Precy,... Tannegui le Veneur, Sr de Carouges,... Bertrand de Sallignac, Sr de La Mote Fenelon,... Michel de Castelnau, Sr de Mauvissiere,... Barnabé Brisson, Sr de Gravelle,... Claude Pinart, Sr de Cramailles,... Pierre Clausse, Sr de Marchaumont et de Couzances,... Jacques de Vray, Sr de Fontorte », pour traiter du mariage du duc d'Anjou. « Donné à St Germain en Laye, le dernier jour de febvrier... 1581 » ; 61 Lettres de commission de « FRANÇOIS,... duc D'ANJOU » et D'« ALLENÇON », pour les députés choisis par le roi. « Données à Bordeaulx, le XXIIIIe jour de janvier... mil V.C.IIII.XX.I » ; 62 Lettres patentes de « FRANÇOIS,... duc D'ANJOU » et D'« ALLENÇON », confirmant les lettres précédentes. « Données à Allençon, le XVIIIe jour de may, l'an mil cinq cens quatre vingtz et ung » ; 63 Double du numéro 36 ; 64 Lettre « du roy » HENRI III à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XIe jour de janvier 1583 » ; 65 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XIe jour de janvier 1583 » ; 66 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXVIIe jour de janvier 1583 » ; 67 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXVIIe jour de janvier 1583 » ; 68 Lettre « du roy à Mr [Bertrand de Salignac] de La Mothe Fenelon [ambassadeur en Angleterre]... Escript à Paris, le XXVIIe jour de janvier 1583 » ; 69 Lettre « de la royne, mere du roy, à Mr de La Mothe Fenelon,... Escript à Paris, le XXVIIe jour de janvier 1583 » ; 70 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXVIIIe jour de janvier 1583 » ; 71 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XXVIIIe jour de janvier 1583 » ; 72 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XIIIIe jour de fevrier 1583 » ; 73 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XIIIIe jour de fevrier 1583 » ; 74 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le VIIIe jour de mars 1583 » ; 75 « Ordonnance du roy à Mrs les grand prieur de Champagne et president Faulcon, pour veoir et entendre le contenu es requestes... presentées doresnavant à Sa Majesté par Mr l'ambassadeur d'Angleterre et les Angloix... Faict à Paris, le IIIe jour de mars 1583 » ; 76 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le VIIIe jour de mars 1583 » ; 77 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le Ve jour de may 1583 » ; 78 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le Ve jour de may 1583 » ; 79 Lettre « du roy » à François de Roncherolles, Sr « de Maineville [ambassadeur en Écosse]... Escript à Paris, le Ve jour de may 1583 » ; 80 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Maineville,... Escript à Paris, le Ve jour de may 1583 ». ù Les feuillets sont intervertis. Lire dans l'ordre suivant : 58, 61, 64, 60, 59, 62, 63, 65 ; 81 « Aulcuns Poinctz qui ont esté traictez à la conference faicte par commandement du roy avec monseigneur l'ambassadeur d'Angleterre, par les Srs grand prieur de Champagne, president Faulcon et secretaire Pinart, le dimanche VIIIe may 1585 » ; 82 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XVIIe jour de may 1583 » ; 83 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le XVIIe jour de may 1583 » ; 84 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laye, le XXIXe jour de may 1583 » ; 85 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laye, le XXIXe jour de may 1583 » ; 86 Lettre « du roy au roy d'Escosse [Jacques VI]... Escript à St Germain en Laie, le XXVIIIe may 1583 » ; 87 Lettre « de la royne, mere du roy, audict Sr roy d'Escosse... Escript à St Germain en Laie, le XXVIIIe jour de may 1583 » ; 88 Lettre « du roy à Mr le conte d'Argyle ; chancelier d'Escosse... Escript à St Germain en Laie, le XXVIIIe jour de may 1583 » ; 89 Lettre « du roy à Mr le conte de Gowrie, grand tresorier d'Escosse... Escript à St Germain en Laye, le XXVIIIe jour de may 1583 » ; 90 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Maisieres, le XXVIIIe jour de juin 1583 » ; 91 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Maisieres, ledict jour et an » ; 92 Lettre « du roy au roy d'Escosse... Escript à Maisieres, le XXVIIIe jour de juin 1583 » ; 93 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Montceaulx, le XXVe jour de juillet 1583 » ; 94 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Monceaulx, le XXVe juillet 1583 » ; 95 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Paris, le IXe jour d'aoust 1583 » ; 96 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à Montargis, le XVIe jour d'aoust 1583 » ; 97 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à La Fere en Picardie, le XIXe jour d'aoust 1583 » ; 98 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laie, le XXe jour d'octobre 1583 » ; 99 Lettre « du roy à la royne d'Angleterre... Escript à St Germain en Laie, le XXVIIe jour d'octobre 1583 » ; 100 Lettre « de la royne [CATERINE DE MEDICIS] à ladicte dame royne d'Angleterre... Escript à St Germain en Laie, le XXVIIe octobre 1583 » ; 101 Lettre « de la royne, mere du roy, à ladicte dame royne d'Angleterre... 1583 » ; 102 « Memoire des pieces et plainctes baillées au roy par Sr HENRY COBHAM, chevalier, ambassadeur de la royne d'Angleterre, ce XXIIIe jour d'octobre 1583 » ; 103 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laie, le VIIe novembre 1583 » ; 104 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laie, le XVIIIe jour de novembre 1583 ». A la suite un « Postscript », du « XXe novembre 1583 » ; 105 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laie, le XXVe jour de novembre 1583 » ; 106 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laie, le XXVe jour de novembre 1583 » ; 107 Lettre « du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laie, le XVIIe jour de decembre 1583 » ; 108 Lettre « de la royne, mere du roy », à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laie, le XVIIe jour de decembre 1583 » ; 109 « Memoire et instruction envoyé audict Sr de Mauvissiere pour se conduire et comporter au voyaige qu'il fera en Escosse... Faict à St Germain en Laie, le XVIIe jour de decembre 1583 » ; 110 Lettre « du roy à la royne d'Angleterre... Escript à St Germain en Laie, le XXe jour de decembre 1583 » ; 111 Lettre « du roy au roy d'Escosse... Escript à St Germain en Laie, le XXe jour de decembre 1583 » ; 112 Lettre « du roy à la royne d'Escosse [Marie Stuart]... Escript à St Germain en laie, le XXe jour de decembre 1583 » ; 113-116 « Quatre Formes de lettres dont en a esté envoié plusieurs audict Sr de Mauvissiere, pour s'en servir... estant en Escosse... Escript à St Germain en Laie, le XXe jour de decembre 1583 » ; 117 « Secrette Lectre du roy » à « monseigneur de Mauvissiere,... Escript à St Germain en Laie, le XVIIIe jour de decembre 1583 » ; 118 Addition à l'instruction de Henri III ci-dessus mentionnée n° 109, pour les « Sr de Mauvissiere et le viconte Pinart, son secretaire » ; 119 Lettre du roi « à la royne d'Angleterre » ; 120 « Aucunes Choses de la depesche que le Sr de La Mothe Fenelon a naguieres rapportée d'Escosse » ; 121 « Arrest donné, les estatz d'Escosse assemblez, pour impugner le couronnement du roy d'Escosse et l'establissement du gouverneur dudict païs... In parlamento serenissimae dominae nostre reginae... in pretorio burgi de Edinburhg, decimo quinto dioe mensis junii 1581 ». ù Les feuillets sont intervertis. Lire dans l'ordre suivant : 80, 82, 81, 84, 83, 85, 86 ; 122 « Declaration du duc de LENOX [EDME STUART I] contre les faulces calomnies à luy imposées par le comte de Mors et lord Revarz, dict le comte de Goury, et leurs confederez... Faict à Domberthrand [Dunbarton], le XXIIe septembre 1582 » ; 123 « Propositions faictes en Escosse par monseigneur de La Mothe Fennellon et les responces à luy faictes » ; 124 « Declaration qui a esté publiée en Escosse... Faict à Halyendehouse, le XIXme jour d'octobre 1582 » ; 125 « Lettre escripte à monsieur [Jérôme] de Gondi par monsieur DE GLASGO, ambassadeur d'Escosse, resident pres du roy » Henri III

Evaluation of oxytocin pharmacokinetic : pharmacodynamic profile and establishment of its cardiomyogenic potential in swine

La thérapie cellulaire est une avenue pleine de promesses pour la régénération myocardique, par le remplacement du tissu nécrosé, ou en prévenant l'apoptose du myocarde survivant, ou encore par l'amélioration de la néovascularisation. Les cellules souches de la moelle osseuse (CSMO) expriment des marqueurs cardiaques in vitro quand elles sont exposées à des inducteurs. Pour cette raison, elles ont été utilisées dans la thérapie cellulaire de l'infarctus au myocarde dans des études pre-cliniques et cliniques. Récemment, il a été soulevé de possibles effets bénéfiques de l'ocytocine (OT) lors d’infarctus. Ainsi, l’OT est un inducteur de différenciation cardiaque des cellules souches embryonnaires, et cette différenciation est véhiculée par la voie de signalisation du monoxyde d’azote (NO)-guanylyl cyclase soluble. Toutefois, des données pharmacocinétiques de l’OT lui attribue un profil non linéaire et celui-ci pourrait expliquer les effets pharmacodynamiques controversés, rapportés dans la lttérature. Les objectifs de ce programme doctoral étaient les suivants : 1) Caractériser le profil pharmacocinétique de différents schémas posologiques d'OT chez le porc, en développant une modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique plus adaptée à intégrer les effets biologiques (rénaux, cardiovasculaires) observés. 2) Isoler, différencier et trouver le temps optimal d’induction de la différenciation pour les CSMO porcines (CSMOp), sur la base de l'expression des facteurs de transcription et des protéines structurales cardiaques retrouvées aux différents passages. 3) Induire et quantifier la différenciation cardiaque par l’OT sur les CSMOp. 4) Vérifier le rôle du NO dans cette différenciation cardiaque sur les CSMOp. Nous avons constaté que le profil pharmacocinétique de l’OT est mieux expliqué par le modèle connu comme target-mediated drug disposition (TMDD), parce que la durée du séjour de l’OT dans l’organisme dépend de sa capacité de liaison à son récepteur, ainsi que de son élimination (métabolisme). D'ailleurs, nous avons constaté que la différenciation cardiomyogénique des CSMOp médiée par l’OT devrait être induite pendant les premiers passages, parce que le nombre de passages modifie le profile phénotypique des CSMOp, ainsi que leur potentiel de différenciation. Nous avons observé que l’OT est un inducteur de la différenciation cardiomyogénique des CSMOp, parce que les cellules induites par l’OT expriment des marqueurs cardiaques, et l'expression de protéines cardiaques spécifiques a été plus abondante dans les cellules traitées à l’OT en comparaison aux cellules traitées avec la 5-azacytidine, qui a été largement utilisée comme inducteur de différenciation cardiaque des cellules souches adultes. Aussi, l’OT a causé la prolifération des CMSOp. Finalement, nous avons observé que l'inhibition de la voie de signalisation du NO affecte de manière significative l'expression des protéines cardiaques spécifiques. En conclusion, ces études précisent un potentiel certain de l’OT dans le cadre de la thérapie cellulaire cardiomyogénique à base de cellules souches adultes, mais soulignent que son utilisation requerra de la prudence et un approfondissement des connaissances.