Contrôle cortical et postural des muscles multifides : Influence de la lombalgie chronique, des exercices et de la neurostimulation périphérique

La lombalgie chronique (LC) représente de nos jours un fardeau individuel et sociétal énorme. Le contrôle du tronc est complexe, il dépend de l’intégration des afférences périphériques et de l’interaction des régions cérébrales impliquées dans la matrice de la douleur. Les individus souffrant de lombalgie présentent des désordres de contrôle moteur de la colonne vertébrale et une modification de la plasticité du cerveau. Ces altérations semblent réversibles et peuvent être améliorées par différents exercices prescrits en physiothérapie. Par contre, même si les exercices diminuent la douleur, l’effet n’en demeure pas moins modeste. L’utilisation de la neurostimulation magnétique périphérique (rPMS) qui génère des informations sensorielles (entre autres proprioceptives cohérentes avec le contrôle des muscles) et qui agit donc sur l’excitabilité cérébrale et les mécanismes de plasticité pourrait potentialiser les gains atteints grâce aux exercices. L’objectif principal de la thèse est de mieux comprendre le contrôle cortical et postural des muscles du tronc, l’influence de la lombalgie chronique, des exercices et de de la neurostimulation périphérique. La série d’études proposée dans la thèse vise à (i) comprendre les changements présents au niveau du contrôle cortico-moteur des muscles multifides et des ajustements posturaux anticipatoires en lombalgie chronique (étude 1) ainsi que l’influence du côté de la douleur lombaire (étude 2); (ii) déterminer quel type d’exercice utilisé en physiothérapie (global ou isométrique) influence la plasticité corticale (étude 3) et; (iii) déterminer si l’ajout de rPMS potentialise ces effets (étude 4). Les données présentées dans la thèse confirment que les individus avec LC présentent des différences dans le fonctionnement du cortex moteur primaire par rapport aux individus en santé. De plus, le côté de la douleur semble influencer différemment l’excitabilité de base du M1. Enfin, nous avons démontré que l’exercice isométrique agissait de façon spécifique sur la plasticité du M1, ainsi que sur les ajustements posturaux anticipatoires, et que l’ajout des rPMS à l’exercice diminue immédiatement la douleur et modifie le contrôle des muscles multifides. D’autres études sont nécessaires pour confirmer le bénéfice des rPMS chez des populations souffrant de douleur chronique et pour un éventuel transfert clinique.

Couplage du récepteur à sept domaines transmembranaires GABA-B1 aux voies intracellulaires de signalisation en absence de GABA-B2

Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC et est impliqué dans le développement du cerveau, la plasticité synaptique et la pathogénèse de maladies telles que l’épilepsie, les troubles de l’anxiété et la douleur chronique. Le modèle actuel de fonctionnement du récepteur GABA-B implique l’hétérodimérisation GABA-B1/B2, laquelle est requise au ciblage à la surface membranaire et au couplage des effecteurs. Il y est cependant des régions du cerveau, des types cellulaires et des périodes du développement cérébral où la sous-unité GABA-B1 est exprimée en plus grande quantité que GABA-B2, ce qui suggère qu’elle puisse être fonctionnelle seule ou en association avec des partenaires inconnus, à la surface cellulaire ou sur la membrane réticulaire. Dans le cadre de cette thèse, nous montrons la capacité des récepteurs GABA-B1 endogènes à activer la voie MAPK-ERK1/2 dans la lignée dérivée de la glie DI-TNC1, qui n’exprime pas GABA-B2. Les mécanismes qui sous-tendent ce couplage demeurent mal définis mais dépendent de Gi/o et PKC. L’immunohistochimie de récepteurs endogènes montre par ailleurs que des anticorps GABA-B1 dirigés contre la partie N-terminale reconnaissent des protéines localisées au RE tandis des anticorps C-terminaux (CT) marquent une protéine intranucléaire. Ces données suggèrent que le domaine CT de GABA-B1 pourrait être relâché par protéolyse. L’intensité des fragments potentiels est affectée par le traitement agoniste tant en immunohistochimie qu’en immunobuvardage de type western. Nous avons ensuite examiné la régulation du clivage par le protéasome en traitant les cellules avec l’inhibiteur epoxomicine pendant 12 h. Cela a résulté en l’augmentation du marquage intranucléaire de GABA-B1-CT et d’un interacteur connu, le facteur de transcription pro-survie ATF-4. Dans des cellules surexprimant GABA-B1-CT, l’induction et la translocation nucléaire d’ATF-4, qui suit le traitement epoxomicine, a complètement été abolie. Cette observation est associée à une forte diminution du décompte cellulaire. Étant donné que les trois derniers résidus de GABA-B1-CT (LYK) codent un ligand pseudo-PDZ et que les protéines à domaines PDZ sont impliquées dans la régulation du ciblage nucléaire et de la stabilité de protéines, en complément de leur rôle d’échaffaud à la surface cellulaire, nous avons muté les trois derniers résidus de GABA-B1-CT en alanines. Cette mutation a complètement annulé les effets de GABA-B1-CT sur l’induction d’ATF-4 et le décompte cellulaire. Cette deuxième série d’expériences suggère l’existence possible de fragments GABA-B1 intranucléaires régulés par le traitement agoniste et le protéasome dans les cellules DI-TNC1. Cette régulation d’ATF-4 dépend des résidus LYK de GABA-B1-CT, qui modulent la stabilité de GABA-B1-CT et favorisent peut-être la formation d’un complexe multiprotéique incluant GABA-B1-CT, ATF-4, de même qu’une protéine d’échaffaudage inconnue. En somme, nous démontrons que les sous-unités GABA-B1 localisées au RE, lorsque non-hétérodimérisées avec GABA-B2, demeurent capables de moduler les voies de signalisation de la prolifération, la différentiation et de la survie cellulaire, via le couplage de protéines G et possiblement la protéolyse régulée. Les mécanismes de signalisation proposés pourraient servir de nouvelle plate-forme dans la compréhension des actions retardées résultant de l’activation des récepteurs 7-TMs.

Comparaison de différents traitements psychologiques dans l'endométriose

Cette thèse avait pour but premier d’évaluer la douleur chronique endométriosique et ses concomitants (dépression, anxiété et stress), les conséquences de la douleur sur le physique, les activités et le travail, sur la relation maritale et les séquelles sur la qualité de vie chez des participantes souffrant de douleurs pelviennes chroniques diagnostiquées endométriose (laparoscopie). En deuxième lieu, il s’agissait d’évaluer et de comparer l’efficacité des techniques psychologiques de contrôle de la douleur (Hypnose, Cognitif-behavioral) en ajout aux traitements médicaux à un groupe contrôle (Attention thérapeute). L’échantillon était composé de 60 femmes réparties aléatoirement soit à l’un des deux groupes de traitement ou au groupe contrôle. Les instruments de mesure étaient tous des questionnaires déjà traduits en français et validés pour la population francophone québécoise. Des tests du khi-carré ont été effectués pour les variables nominales et des analyses de variances (ANOVA) ont été faites pour les variables continues. Dans des modèles ANOVA estimant l’effet du traitement, du temps et de leur interaction, une différence significative (effet de Groupe ou traitement) a été trouvée pour les variables suivantes : Douleur (McGill :composante évaluative p = 0.02), au moment « présent » de l’Échelle visuelle analogique (EVA, p = 0.05) et dans l’Échelle de Qualité de vie (douleur, p = 0,03) ainsi qu’à la dimension Fonctionnement social de cette dernière échelle (SF-36; p = 0,04). En comparant les données en pré et post-traitement, des résultats significatifs au niveau du Temps ont aussi été mis en évidence pour les variables suivantes : Douleur McGill: Score total, (p = 0,03), Affective (p = 0,04), Évaluative (p = 0,01); Douleur (ÉVA) moment Fort (p < 0,0005), Dépression (p = 0,005), Anxiété (situationnelle/état (p = 0,002), Anxiété/trait (p < 0,001), Stress (p = 0, 003) ainsi que pour quatre composantes de la Qualité de vie (Fonctionnement social, (p = 0,05), Vitalité (p = 0,002), Douleur, (p = 0,003) et Changement de la santé (p < 0,001) et ceci pour les trois groupes à l’exception du groupe Hypnose sur cette dernière variable. Des effets d’Interaction (Groupe X Temps) sont ressortis sur les variables « Conséquences physiques » de la douleur mais sur la dimension « Activités » seulement (p = 0,02), sur l’anxiété situationnelle (État : p = 0,007). Un effet d’interaction se rapprochant de la signification (p = 0,08) a aussi été analysé pour la variable Fonctionnement social (SF-36). L’étude montre une légère supériorité quant au traitement Cognitif-behavioral pour l’anxiété situationnelle, pour le Fonctionnement social et pour la douleur mesurée par le SF-36. L’étude présente des forces (groupe homogène, essai clinique prospectif, répartition aléatoire des participantes et groupe contrôle) mais aussi des lacunes (faible échantillon et biais potentiels reliés à l’expérimentateur et à l’effet placebo). Toute future étude devrait tenir compte de biais potentiels quant au nombre d’expérimentateur et inclure un groupe placebo spécifique aux études à caractère psychologique. Une future étude devrait évaluer le schème cognitif « catastrophisation » impliqué dans la douleur, les traits de personnalité des participantes ainsi que le rôle du conjoint. De plus, des techniques psychologiques (entrevues motivationnelles) récentes utilisées dans plusieurs études devraient aussi être prises en considérations. Tout de même des résultats significatifs offrent des pistes intéressantes pour un essai clinique comportant un échantillon plus élevé et pour un suivi à long terme.

Therapeutic potential of endothelin receptor type A and bradykinin receptor B1 dual antagonism in osteoarthritis treatment

Nous avons préalablement démontré que l'endothéline-1 (ET-1), un peptide vasoconstricteur de 21 acides aminés, joue un rôle central dans le métabolisme des tissus articulaires et a des fonctions cataboliques sur le cartilage articulaire dans l'ostéoarthrose, en liant son récepteur de type A (ETA). Suite à la relâche du nonapeptide vasodilatateur bradykinine (BK), et l'augmentation d'expression du récepteur B1 des kinines (BKB1), ces médiateurs engendrent un cycle d'inflammation, une destruction du cartilage, et une douleur articulaire. Lors de cette étude, l'efficacité thérapeutique des antagonistes spécifiques du ETA et/ou BKB1 dans un modèle animal d'ostéoarthrose a été testée. Notre hypothèse est que l'antagonisme va diminuer la progression de la pathologie et de la douleur articulaire. L'ostéoarthrose a été induite chez des rats par rupture chirurgicale du ligament croisé antérieur. Les animaux ont été traités par injections intra articulaire hebdomadaires des antagonistes peptidiques spécifiques du ETA et/ou BKB1. La douleur articulaire a été évaluée par le test d'incapacitance statique durant les deux mois postopératoires ; la morphologie articulaire a été examinée post mortem par radiologie et histologie. On constate que le traitement a diminué la douleur et a préservé la morphologie articulaire ; la double inhibition a été plus efficace que la simple inhibition. En conclusion, l'antagonisme double d'ETA et BKB1 améliore la douleur chronique et prévient la dégradation articulaire dans l'ostéoarthrose, ce qui suggère que ces récepteurs peuvent être des cibles thérapeutiques potentiels pour le traitement de cette pathologie.

La sélectivité fonctionnelle des ligands du récepteur delta opiacé

Les récepteurs couplés aux protéines GRCPG sont une des plus grandes familles de récepteur membranaire codifié par le génome humain et certainement la plus grande famille de récepteurs. Localisés au niveau des membranes plasmiques, ils sont responsables d’une grande variété de réponses cellulaires. L’activation de ces derniers par des ligands était traditionnellement associée à un changement de conformation de la protéine, passant d’un état inactif à un état actif. Toutefois, certaines observations entraient en contradiction avec cette théorie et laissaient supposer la présence de plusieurs conformations actives du récepteur. Ces différentes conformations pouvaient être actives pour certaines voies de signalisation ou de régulation et inactives pour d’autres. Ce phénomène, initialement appelé agoniste dirigé ou « biased agonism », est maintenant décrit comme étant la sélectivité fonctionnelle des ligands des RCPG. Cette sélectivité des voies de signalisation et de régulation permettrait en théorie de développer des ligands capables de cibler seulement les voies de signalisation et de régulation responsable des effets thérapeutiques sans activer les voies responsables des effets secondaires ou indésirables. Le récepteur delta opiacé (DOR) est un RCPG impliqué dans la gestion de la douleur chronique. L’action analgésique de ses ligands est toutefois soumise à un effet de tolérance produite lors de leur utilisation à long terme. Cet effet secondaire limite l’utilisation thérapeutique de ces médicaments. Cette thèse s’est donc intéressée à la sélectivité fonctionnelle des ligands du DOR afin d’évaluer la possibilité de réduire les effets de tolérance produits par ces molécules. En premier lieu, nous avons déterminé que le DOR peut être stabilisé dans plusieurs conformations actives dépendantes du ligand qui le lie et ces conformations possèdent différents profils d’activation des voies de signalisation et de régulation. En deuxième lieu, nous avons déterminé que les différents ligands du DOR stabilisent des conformations du complexe récepteur/protéine G qui ne concordent pas avec la théorie des récepteurs à deux états, suggérant plutôt la présence d’une multitude de conformations actives. Finalement, nous avons démontré que ces différentes conformations interagissaient de façon distincte avec les protéines de régulation des RCPG; le ligand favorisant le retour du récepteur à la membrane produisant moins de désensibilisation et moins de tolérance aiguë à l’analgésie que le ligand favorisant la séquestration du récepteur à l’intérieur de la cellule. Les résultats de cette thèse démontrent que la sélectivité fonctionnelle des ligands opiacés pourrait être utilisée dans le développement de nouveau analgésique produisant moins de tolérance.

Programmes d’exercices à domicile adaptés à des conditions musculosquelettiques variées : transfert de connaissances

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Prédisposition génétique à la chronicité des symptômes post-commotionnels à la suite d'un traumatisme crânio-cérébral léger

La prévalence des troubles du sommeil et de douleur chronique est élevée chez le patient ayant subi un traumatisme crânien cérébral léger (TCCL). L’interaction entre ces plaintes est suggérée chez les patients avec un TCCL mais son étiologie reste encore peu connue. Les résultats de recherche présentés dans le premier article de cette thèse suggèrent que les patients avec un TCCL qui souffrent de douleur ont une modification des ondes cérébrales durant leur sommeil, ce qui pourrait expliquer en partie comment les deux symptômes interagissent. De plus, la douleur, surtout si associée à des troubles de l’humeur, semble jouer un rôle majeur dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Le deuxième article de cette thèse décrit une exacerbation des symptômes post-commotionnels chez le patient ayant eu un TCCL et souffrant de douleur. La persistance ou l’apparition de la douleur chronique à long terme serait prédite par le polymorphisme val66met du gène brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Une étude subséquente, présentée dans le troisième article, nous a permis d’approfondir les bases génétiques et cellulaires du rôle du BDNF dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Des polymorphismes fréquents dans le gène BDNF ont révélé des variantes liées au mauvais pronostic suite à un TCCL. De plus, l’analyse de cellules extraites de patients ayant subi un TCCL démontrent que l’expression de la protéine BDNF peut être modifiée chez le patient de génotype met66 et ayant subi un TCCL, lui conférant ainsi un rôle neuroprotecteur potentiel. En résumé, nous avons tenté de démontrer dans cette thèse que la douleur suite à un TCCL joue un rôle important dans les perturbations du sommeil et dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Une prédisposition génétique pourrait contribuer à expliquer le mauvais pronostic et la chronicité des symptômes post-commotionnels suite à un TCCL.

To Say or not to Say: Dyadic Ambivalence over Emotional Expression and its Associations with Sexual Function, Satisfaction, Depression, Dyadic Adjustment, and Pain in Women with Provoked Vestibulodynia and their Partners

Essai doctoral présenté à la Faculté des Arts et des Sciences en vue de l’obtention du grade de Doctorat en Psychologie Clinique

But the Pain Remains: A Response to Verpaelst

Commentaire / Commentary

Patient «difficile» ou «relation difficile»: Comment agir en physiothérapie?

Travail d’intégration présenté en vue de l’obtention du grade de physiothérapeute en Maîtrise en physiothérapie

Patient «difficile» ou «relation difficile»: Comment agir en physiothérapie?

Travail d’intégration présenté en vue de l’obtention du grade de physiothérapeute en Maîtrise en physiothérapie

Pain, Disability, and Art: A Response to Verpaelst

Réponse à - travail créatif / Response to - Creative work

Impact de la modulation de l’expression de la protéine sécrétogranine III sur les fonctions analgésiques du récepteur NTS2

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) représentent la famille de récepteurs membranaires la plus étendue. Présentement, 30% des médicaments disponibles sur le marché agissent sur plus ou moins 4% des RCPG connus. Cela indique qu’il existe encore une multitude de RCPG à explorer, qui pourraient démontrer un potentiel thérapeutique intéressant pour des pathologies encore sans traitement disponible. La douleur chronique, qui affecte 1 canadien sur 5, fait partie de ces affections pour lesquelles les thérapies sont faiblement efficaces. Dans le but éventuel de pallier à ce problème, le projet de ce mémoire consistait à mieux comprendre les mécanismes régissant l’adressage membranaire du récepteur de la neurotensine de type 2 (NTS2), un RCPG dont l’activation induit des effets analgésiques puissants de type non opioïdergique. Des données du laboratoire ayant révélé une interaction entre la 3e boucle intracellulaire de NTS2 et la sécrétogranine III (SgIII), une protéine résidente de la voie de sécrétion régulée, notre objectif était de caractériser le rôle de SgIII dans la fonctionnalité du récepteur NTS2. Pour ce faire, l’interaction entre les deux protéines a d’abord été vérifiée par co-immunoprécipitation, GST pull down, essais de colocalisation subcellulaire et par FRET. Nous avons également utilisé un outil d’interférence à l’ARN (DsiRNA) pour invalider la protéine SgIII dans un modèle cellulaire neuronal et chez l’animal. Des essais de radioliaison sur le modèle cellulaire ont révélé une diminution de l’adressage de NTS2 à la membrane plasmique lorsque SgIII était supprimée. De la même façon, une invalidation de SgIII chez le rat inhibe les effets analgésiques d’un agoniste NTS2-sélectif (JMV-431), qui sont normalement observés dans le test de retrait de la queue (douleur aiguë). Nous avons cependant identifié que des stimulations au KCl, à la capsaïcine et à la neurotensine induisaient plutôt une insertion du récepteur à la membrane dans les cellules neuronales. Puisque l’interaction entre SgIII et la 3e boucle intracellulaire du récepteur NTS2 est peu probable selon un système de sécrétion classique, un modèle hypothétique de transition dans les corps multi-vésiculaires a été vérifié. Ainsi, la présence de NTS2 et de SgIII a été révélée dans des préparations exosomales de DRG F11, en plus d’une transférabilité du récepteur par le milieu extracellulaire. En somme, ces résultats démontrent la dépendance du récepteur NTS2 envers SgIII et la voie de sécrétion régulée, en plus d’identifier certains facteurs pouvant augmenter son expression à la surface cellulaire. Le projet contribue ainsi à ouvrir la voie vers des approches pour potentialiser les propriétés de NTS2 in vivo¸ en plus d’une piste d’explication concernant le trafic intracellulaire du récepteur.

Le gyrus temporal supérieur est-il véritablement impliqué dans l'exagération des douleurs passées ?

Résumé : INTRODUCTION : Le rappel de douleurs passées est souvent inexact. Ce phénomène, connu sous le nom de biais mnémonique, pourrait être lié au développement de certaines douleurs chroniques. Dans une étude précédente, notre laboratoire a montré, grâce à l’électroencéphalographie, que l’activité du gyrus temporal supérieur (GTS) était positivement corrélée à l’exagération des rappels douloureux. L’objectif de cette étude était de confirmer si l’activité cérébrale du GTS est impliquée causalement dans le phénomène du biais mnémonique. MÉTHODES : Dans cette étude randomisée à double insu, la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) fut utilisée pour perturber temporairement l’activité du GTS (paradigme de lésion virtuelle). Les participants étaient assignés aléatoirement au groupe contrôle (TMS simulée, n = 21) ou au groupe expérimental (TMS réelle, n = 21). L’intensité et l’aspect désagréable de la douleur ont été évalués grâce à des échelles visuelles analogues (ÉVA; 0 à 10) immédiatement après l’événement douloureux (stimulations électriques du nerf sural droit) et au rappel, 2 mois plus tard. L’exactitude du rappel douloureux fut calculée en soustrayant l’ÉVA au rappel de l’ÉVA initiale. RÉSULTATS : Le biais mnémonique de l’intensité de la douleur était similaire dans les deux groupes (contrôle = -0,3, expérimental = 0,0; p = 0,83) alors que le biais mnémonique de l’aspect désagréable de la douleur était significativement inférieur dans le groupe expérimental (contrôle = 1.0, expérimental = -0,4; p < 0,05). CONCLUSION : Nos résultats suggèrent que le GTS affecte spécifiquement nos souvenirs liés à l’aspect motivo-affectif de la douleur. Étant donné le lien entre l’exagération des souvenirs douloureux et la persistance de la douleur, l’inhibition du GTS pourrait être une avenue intéressante pour prévenir le développement de douleur chronique.

Pain, Disability, and Art: A Response to Verpaelst

Réponse à - travail créatif / Response to - Creative work