Sobrevida em pacientes mulheres com câncer de pulmão em clínica especializada no Rio de Janeiro, 2000-2009

O câncer de pulmão é atualmente a neoplasia mais frequentemente diagnosticada, considerando ambos os sexos, e a principal causa de óbito por câncer em todo o mundo. A incidência e a mortalidade do câncer de pulmão vêm sendo influenciadas ao longo do tempo pela história do tabagismo e seus aspectos sócio-demográficos. Este estudo tem como objetivo analisar a sobrevida e fatores prognósticos em mulheres com câncer de pulmão assistidas em uma clínica especializada no Rio de Janeiro no período de 2000 a 2009. Foram analisadas 193 mulheres com diagnóstico de câncer de pulmão confirmado por exame histopatológico. Os dados foram obtidos diretamente do sistema informatizado de registros médicos do referido serviço. A idade do diagnóstico foi categorizada em quatro faixas etárias: até 49 anos, 50 a 59 anos, 60 a 69 anos e maior de 70anos. O tabagismo foi categorizado como não fumante, ex-fumante, fumante e fumante passiva. O estado nutricional foi avaliado pelo Índice de Massa Corpórea (IMC). A classificação histológica seguiu a divisão entre tumores de células não-pequenas (CPCNP) e tumores de pequenas células (CPCP). O estadiamento clínico se baseou na classificação do American Joint Committee on Cancer (AJCC) e Veterans Administration Lung Cancer Study Group (VALCSG) para os tumores de células não-pequenas e tumores de células pequenas, respectivamente. A modalidade de tratamento foi categorizada pela intenção da abordagem terapêutica em quatro grupos: controle, neoadjuvância, adjuvância e paliativa. Foram calculadas funções de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier. Para os fatores prognósticos de risco, foram calculados os hazards ratios brutos e ajustados com intervalos de confiança de 95%, através do modelo de riscos proporcionais de Cox. A idade média das pacientes foi de 63 anos. Destas, 47,7% eram fumantes, 26,9% não fumantes, 19,7% ex-fumantes e 3,6% fumantes passivas. Em relação ao estado nutricional, 2,6% das pacientes apresentavam IMC baixo peso, 52,8% normal, 29,5% sobrepeso e 15% obesidade. A maioria dos casos, 169 (87,6%) pacientes, foi classificado como câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP). Apenas 24 casos (12,4%) foram de câncer de pequenas células (CPCP). Durante o período estudado ocorreram 132 óbitos; 114 por CPCNP e 18 por CPCP. O tempo mediano de sobrevida para toda a coorte foi de 23,2 meses (IC95%: 16,9-33,5). Quando os dados foram estratificados por classificação tumoral, a sobrevida mediana nas pacientes com diagnóstico de CPCNP foi de 18,2 meses (IC95%: 15,6-25,5) e para aquelas com CPCP foi de 10,3 meses (IC95%: 8,4-19,3). A sobrevida encontrada em 24 meses foi de 49% (IC95%: 42,25-56,9), sendo 22,95 (IC95%: 0,6-49,3) para os tumores de pequenas células e 50,29% (IC95%: 43,1-58,7) para os tumores de células não- pequenas. Para o total das pacientes, as curvas de sobrevida estratificadas pelas variáveis selecionadas mostraram diferenças em relação à idade do diagnóstico (p=0,0023) nas faixas etárias intermediárias de 50-59 anos e 60-69 anos, se comparadas com os limites extremos (as mais idosas e as mais jovens). Não houve diferenças para o status de tabagismo (p=0,1484) nem para o IMC (p=0,6230). Na análise multivariada para todos os tumores, nenhum fator prognóstico influenciou no risco de morte. A idade nas categorias intermediárias (50-59 anos e 60-69 anos) e o IMC na categoria sobrepeso mostraram uma tendência à proteção, porém, não houve significância estatística. Para o grupo de mulheres com CPCNP, o modelo de riscos proporcionais apontou diferença em relação ao estadiamento clínico, especificamente o estádio IV (HR=3,36, IC95%: 1,66-6,8; p=0,001). As pacientes com idade entre 50-59 anos e sobrepeso mostraram uma tendência à diminuição do risco, embora sem significância estatística. Esses resultados mostram a necessidade de conhecer melhor o perfil das mulheres que desenvolvem câncer de pulmão e de realizar pesquisas que investiguem de forma mais aprofundada as condições que influenciam a evolução clínica dos casos e assim contribuir para o aprimoramento da abordagem terapêutica.

Proteómica dirigida en la cirugía del cáncer gástrico

240 p. + anexos

HLA-DQB1*0301与胃腺癌及幽门螺杆菌感染的关系

为探讨HLA DQB1等位基因与胃腺癌临床特征及其幽门螺杆菌 (Hp)感染的关联性 ,运用序列特异性引物聚合酶链反应技术 ,检测无亲缘关系湖北汉族健康人 136例、胃癌组 6 3例患者的HLA DQB1基因。内镜活检、Giemsa染色和 (或 )外周血ELISA检查胃粘膜Hp感染情况。SAS软件统计处理。结果表明HLA DQB1 0 30 1与湖北汉族人胃腺癌呈正关联。携带与非携带该等位基因患者 ,其临床特征包括患者平均患病年龄、性别比、肿瘤原发部位、肿瘤TNM分期、肿瘤细胞分化程度 ,以及Hp感染率等情

Optimizing the GaAs capping layer growth of 1.3 mu m InAs/GaAs quantum dots by a combined two-temperature and annealing process at low temperatures

We report on optimizing the GaAs capping layer growth of 1.3 mu m InAs quantum dots (QDs) by a combined two-temperature and annealing process at low temperatures using metalorganic chemical vapor deposition. The initial part (tnm) of the capping layer is deposited at a low temperature of 500 degrees C, which is the same for the growth of both the QDs and a 5-nm-thick In0.15Ga0.85As strain-reducing capping layer on the QDs, while the remaining part is grown at a higher temperature of 560 degrees C after a rapid temperature rise and subsequent annealing period at this temperature. The capping layer is deposited at the low temperatures (<= 560 degrees C) to avoid postgrowth annealing effect that can blueshift the emission wavelength of the QDs. We demonstrate the existence of an optimum t (=5 nm) and a critical annealing time (>= 450s) during the capping, resulting in significantly enhanced photoluminescence from the QDs. This significant enhancement in photoluminescence is attributed to a dramatic reduction of defects due to the optimized capping growth. The technique reported here has important implications for realizing stacked 1.3 mu m InAs/GaAs QD lasers. (C) 2008 Elsevier B.V. All rights reserved.

分子间链缠结与高聚物的转变和松驰

玻璃化转变与结构松驰是高聚物的两个非常重要的现象，对高聚物的许多物理性质、使用温度范围、以及长期使用性能等都起着至关重要的决定作用。影响高聚物的玻璃化转变温度的因素有高聚物结构单元的化学结构，分子量的大小以及分布，分子链间的交联以及结晶等，而高聚物的链缠结对其玻璃化转变湿度也有着重要的影响。高聚物的链缠结概念首先是由高聚物的分子量--粘度之间的关系得出的。1940 年 Flory 首先发现对于柔性链聚合物而言，其液态的零切粘度同其分子量成正比；此后，1948 年 Fox 和 Flory 发现当聚合物链的长度超过某一临界值时，粘度与分子量的 3.4 次方成正比，而在临界值之下时粘度与他子量的 1 次方成正比。Bueche 于 1952 年首次提出了高聚物链缠结的概念，并对粘度与分子量的关系进行了成功的解释。链缠结从此之后就成为线性高聚物的一个重要特征并成为控制熔（溶）体流变和固体形变机制的关键因素。关于链缠结的理论也有许多，其中应用最为广泛的有蛇链模型（Reptation Model）和管子模型（Tube Model）等。1969年 Flory 提出聚合物的性质同其均方无扰尺寸有关，此后Doi 和 Edwards 得出了高聚物的链缠结同其无扰尺寸的关系。在通常情况下高聚物在本体状态下是以无规线团的形式彼此相互缠绕在一起的，根本无法相互区分开。而通过特殊的方法可以将在极稀溶液中保持彼此孤立的聚合物分子从溶液中分离出来，并且保持在溶液中的相互孤立状态，从而得到单链高聚物。在单链状态下高聚物分子之间是相互分离的，不存在分子间的链缠结作用，因此通过测定单链高聚物的性质，并与本体状态进行比较，就可以得出分子间链缠结对高聚物性质的影响。我们在本工作中采用了一种新的方法－－快速蒸发法来制备高聚物的单链状态样品。具体步骤就是将由沸点远低于 100 ℃ 的溶剂所制成的高分子溶液逐滴滴加到在恒温槽中保持沸腾的水中，溶剂就会在瞬间蒸发出去，而高聚物则基本上保持在溶液中的状态析出。对于几种链段僵硬性不同的高聚物在不同浓度下进行快速蒸发而得到的样品，在相同的升温速率下，用 DSC 方法测定其玻璃化转变温度，发现这些高聚物的玻璃化转变温度随制备溶液浓度的变化都有相同的变化趋势，即在其临界浓度之上时，制备样品的玻璃化转变温度基本上不随浓度的变化而改变，并且同本体状态下的样品的 Tg 温度相近。而在临界浓度以下时，样品的玻璃化温度则随制备溶液浓度的降低而明显下降，在些浓度范围内玻璃化温度与溶液浓度的对数大致成一线性关系。在我们所研究的三种高聚物中，样品的玻璃化温度受制备溶液浓度的影响程度是不一样的，对 PS 的玻璃化转变湿度的影响最大，而对于 PES-C 的影响最小。为了定量地描述制备溶液的浓度变化对样品玻璃化转变温度的影响，我们定义了一个参数 s , s 的值越大，则表明浓度的降低对玻璃化温度下降的影响越明显。对于我们所研究的三种聚合物，S_(PS)>S_(PC)>S_(PES-C)。我们在本工作中还对单链状态对高聚物的结构松弛行为的影响进行了初步的研究，发现同本体样品相比，单链样品的热焓松弛峰所处的温度也比较低，这同其玻璃化转变温度较低相对应。并且同本体样品的焓松弛峰相比，单链样品松弛峰的峰高较低，峰的面积（同松弛焓相对应）也比本体样品的要小，但松弛峰的峰宽却变宽。由 KWW 方程及 TNM 现象学模型通过曲线拟合得出了本体样品与单链样品的结构松弛参数，发现对于所研究的三种高聚物，单链样品的松弛焓相对本体而言都有显著的降低，而特征时间并没有明显的变化，这其中的原因可能是单链状态下的高聚物，发现单链状态对其松弛焓的降低的影响程度也有差异，对于 PS 的影响最为显著，而对 PES－C 的影响最小，这同单链状态对玻璃化转变温度的影响相一致。在研究 PES－C 的分子量的变化对其结构松弛行为的影响时，通过 DSC 方法测出了 PES－C 在不同升温速率下的玻璃化温度，得到了玻璃化转变温度对升温速率的变化曲线，由 1/Tg 对 logQ_h这一直线的斜率，得出了 PES－C 样品的结构松弛的活化能 Δh~*，并且发现对于不同分子量的 PES－C 样品，尽管 Δh~* 和 Tg 的值各不相同，但是 Δh~*/Tg~2 的值却近似为一常数。这样，我们只要知道 PES-C 在某一分子量下的 Tg 以及 Δh~* 值，就可以推算出其它分子量的 PES-C 样品的 Δh~* 值。对于 PES-C 在不同退火温度下的焓变 ΔH(t) 对松弛时间 ta 的曲线进行拟合，并用 KWW 方程（Kraulsch — Watts — Williams）以及结构松弛的 NM（Narayanaswamy — Moynihan）现象学模型进行解析，得出了 PES-C 的结构松弛参数，如极限焓松弛 ΔH_∞，非指数性参数 β，特征结构松弛时间 logτ_c，非线性参数 x 等。并且发现对于不同分子量的样品，其结构弛行为对分子量的大小有着很强的依赖性，在退火间隔温度（Tg — Ta）相同时，特征松弛时间 logτ_c 随着分子量的增加而增加，极限焓松弛 ΔH_∞ 则随着 PES-C 分子量的增加而降低。这些都同 PC 和 PS 有着明显的区别。我们用分子链的运动性随分子量的变化对此作了解释，同普通柔性链高聚物相比，PES－C 的分子链的中间部分所受的限制更为强烈，相对只有链端部分可以相对自由运动。链端的数目随着分子量的降低而增加，因此当分子量降低时，样品在松弛过程中更加容易重排，因此相应的极限焓松弛 ΔH_∞ 也更大。

醋酸乙烯酯辐射乳液聚合

用膨胀计连续记录法测定了VAC辐射乳液聚合的转化率～时间曲线，并由此得到各种反应条件下的聚合反应速度。发现聚合反应速度与各因素之间的依赖关系为：Rp∝I~(0.5)[SLS]~(0.12)[V_M/V_(H2O)]~(0.03)。用电子显微镜测定了聚合所得胶乳的粒子大小及数目，发现：N∝[SLS]~(0.48); Rp∝N~(0.24)。其他因素对N无明显影响，实验测定还表明，当转化率超过10%以后，N基本保持恒定。测得的总的反应活化能为5.7千卡/克分子。这些实验结果与化学法VAc乳液聚合得到的结果较相似，这说明两种聚合中存在着一些类似的规律。另外，也注意到两种聚合之间所存在的一些差别，例如，辐射聚合所得乳胶粒较细小，直径分布较窄，同样反应条件下N值较大，以及总反应活化能较低。修改了Friis提出的VAc乳液聚合动力学方程中的常数Kd'的经验表达式。同修改后的Kd'计算出的转化率～时间理论曲线与我们用化学法聚合得到的实验结果很吻合。然后进一步将该模型中的引发速度修改成适合辐射聚合的情况，计算引发速度时同时考虑水、单体和聚合物的辐解，这样得到的转化率～时间理论曲线和我们用辐射法聚合得到的实验结果也较一致。通过我们的和文献上的实验结果，以及通过理论上的分析，论证了我们对Friis模型中的Kd'经验式修改的合理性，同时还论证了我们在理论计算中所采用的各个参数的值或表达式是合理的。考察了各种因素对辐射乳液聚合PVAc的分子量，分子量分布及支化度的影响，发现和化学法聚合的情况类似，主要影响因素是温度，温度越高，分子量越小，支化度越大。和化学法聚合产物不同之处在于，辐射乳液聚合PVAc的分子量比前者高，支化度比前者小，分子量分布比前者窄。另外，前者的分子量分布在整个转化率范围都呈对数正态分布，而后者的分子量分布只是在低转化率下才是如此。Friis为VAc乳液聚合提出的分子量和支化度随转化率变化的理论公式也能适合辐射法聚合的结果，但必须修改K_(tnm)和K_(tnp)的表达式。我们用电子计算机迭出了一组能适合我们各个实验结果的各反应速率常数表达式，并对所得到的这些表达式进行了讨论。这些讨论表明，辐射乳液聚合所得PVAc的分子量较高，支化度较小是由于辐射聚合温度较低，以及K_(tnm)和K_(tnp)比化学法聚合中的相应常数要小些等原因造成的。测定了PVAc和PVA的立规结构，头一头结构，发现辐射乳液聚合的PVAc和PVA均属于典型无规聚合物，头一头结构含量均比化学法聚合产物低。还测定了PVAc和PVA的Tg, Tm, Td，结晶度，溶解度，断裂强度，伸长率，粘接性能，络合交换性能等。发现辐射法聚合产物的结晶度比化学法聚合产物大，而溶解度较小，Tg, Td, Tm较高。所得结果表明，影响溶解度的主要因素是结晶度，影响结晶度的主要因素是头一头结构含量，影响Tg的主要因素是支化度，影响断裂强度的主要因素是结晶度和头一头结构含量，影响剪切力的主要因素是分子量等等。最后，实验结果表明，辐射乳液聚合所得高分子量PVAc具有优良的粘接性能，高分子量PVA具有优良的络合交联性能，这些性能使得高分子量PVAc和PVA在实际应用上将会是很有前途的。

Analysis of structural relaxation in a Li(2)O2SiO(2) glass using rate heating approach

The structural relaxation process of an inorganic glass (Li(2)O2SiO(2)) at different cooling rates has been studied by differential scanning calorimetry. A four-parameter model-Tool-Narayanaswamy-Moynihan (TNM) model was applied to simulate the normalized specific heat curve measured. Four parameters, Delta h*/R, beta, In A, and x were obtained and compared with the values obtained from the isothermal approach. (C) 1999 Kluwer Academic Publishers.

A phenomenological study of the structural relaxation of an inorganic glass (Li(2)O2SiO(2))

The structural relaxation process of an inorganic glass (Li(2)O2SiO(2)) has been studied by differential scanning calorimetry. The sample is subjected to different thermal ageing histories with isothermal stages at an ageing temperature of T-g - 30 degrees C for different ageing times and at an ageing time of 16 h for different ageing temperatures. A four-parameter Tool-Narayanaswamy-Moynihan (TNM) model, is applied to simulate the normalized specific-heat curves measured. The ageing-temperature and ageing-time dependence of the structural relaxation parameters in the TNM model is obtained. (C) 1998 Elsevier Science S.A. All rights reserved.

The effect of structural parameters on the enthalpy relaxation of an inorganic glass (Li2O center dot 2SiO(2))

The structural relaxation process of an inorganic glass (Li2O . 2SiO(2)) at an ageing temperature of 703 K for an ageing time of 1 h has been studied by differential scanning calorimetry. A four-parameter model-the Tool-Narayanaswamy-Moynihan (TNM)-model was applied to simulate the normalized specific heat curve measured. A set of optimized parameters, Delta h*/R,beta,InA, and x was obtained. Then the effects of variation of each adjustable parameter on the calculated specific heat were summarized. (C) 1997 Elsevier Science S.A.

Availability of stage at diagnosis, cancer treatment delay and compliance with cancer guidelines as cancer registry indicators for cancer care in Europe:Results of EUROCHIP-3 survey

EUROCHIP (European Cancer Health Indicators Project) focuses on understanding inequalities in the cancer burden, care and survival by the indicators "stage at diagnosis," "cancer treatment delay" and "compliance with cancer guidelines" as the most important indicators. Our study aims at providing insight in whether cancer registries collect well-defined variables to determine these indicators in a comparative way. Eighty-six general European population-based cancer registries (PBCR) from 32 countries responded to the questionnaire, which was developed by EUROCHIP in collaboration with ENCR (European Network of Cancer Registries) and EUROCOURSE. Only 15% of all the PBCR in EU had all three indicators available. The indicator "stage at diagnosis" was gathered for at least one cancer site by 81% (using TNM in 39%). Variables for the indicator "cancer treatment delay" were collected by 37%. Availability of type of treatment (30%), surgery date (36%), starting date of radiotherapy (26%) and starting date of chemotherapy (23%) resulted in 15% of the PBCRs to be able to gather the indicator "compliance to guidelines". Lack of data source access and qualified staff were the major reasons for not collecting all the variables. In conclusion, based on self-reporting, a few of the participating PBCRs had data available which could be used for clinical audits, evaluation of cancer care projects, survival and for monitoring national cancer control strategies. Extra efforts should be made to improve this very efficient tool to compare cancer burden and the effects of the national cancer plans over Europe and to learn from each other. © 2012 UICC.

Breast cancer survival and stage at diagnosis in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden and the UK, 2000-2007:A population-based study

Background: We investigate whether differences in breast cancer survival in six high-income countries can be explained by differences in stage at diagnosis using routine data from population-based cancer registries. Methods: We analysed the data on 257 362 women diagnosed with breast cancer during 2000-7 and registered in 13 population-based cancer registries in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden and the UK. Flexible parametric hazard models were used to estimate net survival and the excess hazard of dying from breast cancer up to 3 years after diagnosis.Results:Age-standardised 3-year net survival was 87-89% in the UK and Denmark, and 91-94% in the other four countries. Stage at diagnosis was relatively advanced in Denmark: only 30% of women had Tumour, Nodes, Metastasis (TNM) stage I disease, compared with 42-45% elsewhere. Women in the UK had low survival for TNM stage III-IV disease compared with other countries. Conclusion: International differences in breast cancer survival are partly explained by differences in stage at diagnosis, and partly by differences in stage-specific survival. Low overall survival arises if the stage distribution is adverse (e.g. Denmark) but stage-specific survival is normal; or if the stage distribution is typical but stage-specific survival is low (e.g. UK). International differences in staging diagnostics and stage-specific cancer therapies should be investigated. © 2013 Cancer Research UK. All rights reserved.

Lung cancer survival and stage at diagnosis in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden and the UK:A population-based study, 2004-2007

Background: The authors consider whether differences in stage at diagnosis could explain the variation in lung cancer survival between six developed countries in 2004-2007. Methods: Routinely collected population-based data were obtained on all adults (15-99 years) diagnosed with lung cancer in 2004-2007 and registered in regional and national cancer registries in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden and the UK. Stage data for 57 352 patients were consolidated from various classification systems. Flexible parametric hazard models on the log cumulative scale were used to estimate net survival at 1 year and the excess hazard up to 18 months after diagnosis. Results: Age-standardised 1-year net survival from non-small cell lung cancer ranged from 30% (UK) to 46% (Sweden). Patients in the UK and Denmark had lower survival than elsewhere, partly because of a more adverse stage distribution. However, there were also wide international differences in stage-specific survival. Net survival from TNM stage I non-small cell lung cancer was 16% lower in the UK than in Sweden, and for TNM stage IV disease survival was 10% lower. Similar patterns were found for small cell lung cancer. Conclusions: There are comparability issues when using population-based data but, even given these constraints, this study shows that, while differences in stage at diagnosis explain some of the international variation in overall lung cancer survival, wide disparities in stage-specific survival exist, suggesting that other factors are also important such as differences in treatment. Stage should be included in international cancer survival studies and the comparability of population-based data should be improved.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 2: T2 substaging and prostate cancer volume.

The 2009 International Society of Urological Pathology consensus conference in Boston made recommendations regarding the standardization of pathology reporting of radical prostatectomy specimens. Issues relating to the substaging of pT2 prostate cancers according to the TNM 2002/2010 system, reporting of tumor size/volume and zonal location of prostate cancers were coordinated by working group 2. A survey circulated before the consensus conference demonstrated that 74% of the 157 participants considered pT2 substaging of prostate cancer to be of clinical and/or academic relevance. The survey also revealed a considerable variation in the frequency of reporting of pT2b substage prostate cancer, which was likely a consequence of the variable methodologies used to distinguish pT2a from pT2b tumors. Overview of the literature indicates that current pT2 substaging criteria lack clinical relevance and the majority (65.5%) of conference attendees wished to discontinue pT2 substaging. Therefore, the consensus was that reporting of pT2 substages should, at present, be optional. Several studies have shown that prostate cancer volume is significantly correlated with other clinicopathological features, including Gleason score and extraprostatic extension of tumor; however, most studies fail to demonstrate this to have prognostic significance on multivariate analysis. Consensus was reached with regard to the reporting of some quantitative measure of the volume of tumor in a prostatectomy specimen, without prescribing a specific methodology. Incorporation of the zonal and/or anterior location of the dominant/index tumor in the pathology report was accepted by most participants, but a formal definition of the identifying features of the dominant/index tumor remained undecided.

Sentinel nodes and and non sentinel nodes evaluation in T1 melanoma patients

Objective: Because increasing incidence of melanoma and dermatologicsystematic screening, more early superficial melanoma are discovered in Switzerland. Patients with Breslow index more than 1 mm. (T2) represent the classical indication to sentinel node (SN). It has been shown that some ''risky'' T1 patients may have micrometastatic SNs. T1b melanoma are defined by presence of ulceration,Clark IV (ormore) level, signs of melanoma regression (old classification) and high mitotic index (new TNM). The objective of the present study was to review the incidence and risk for metastatic SN in T1 patients and if radical lymph node dissection is justified (evaluation of non sentinel node [NSN]) compared with T2-4 patients.Methods: Retrospective review of a cohort of all patients operated for T1-4 clinically N0 and radiological M0 melanoma patients between 1997 and 2010 in a reference melanoma centre.Results: 599 melanoma patients have been operated with SNdissection. There were 98 T1 patients. Metastatic SN were observed in 2 out of 24 T1a patients and in 5 out of 74 T1b patients. This means overall 7% T1 patients were at least N1a. None of SN+ T1a or T1b patients had metastatic NSN after radical lymph node dissections (RLND). During the follow-up (1998-2010), no patients presented with locoregional disease and only one T1a N1a patient died of metastatic melanoma. These results contrast with the other 591 T2-4 patients: 150 were SN+ (25%) and among them 23 had metastatic NSN after RLND. Overall 23/136 (17%) had metastatic NSN.Conclusion: T1 melanoma patients are at significant risk (7%) for metastatic lymph node in the corresponding drainage basin. T1a and T1b did not differ regarding this risk. However, the benefit for a RLND must be reevaluated regarding surgical morbidity, because none of T1 patients had metastatic NSN.